Часть 2

Анализ этиологической структуры инвазивных грибковых осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

Благодаря интенсификации химиотерапевтических режимов, результаты лечения детей с онкогематологическими заболеваниями в России значительно улучшились. Однако, параллельно с увеличением интенсивности лечения, увеличивается доля инфекционных осложнений в структуре летальности у этой категорий больных. В настоящее время именно грибковые поражения становятся ведущей причиной заболеваемости и смертности у больных в период индуцированной миелотоксической нейтропении. Таким образом, анализ этиологической структуры инвазивных грибковых осложнений у онкогематологических пациентов является актуальной задачей.

Клинической базой для проведения данного исследования была Республиканская Детская клиническая больница, где расположены онкогематологические отделения НИИ Детской гематологии МЗ РФ.

Для отбора пациентов с доказанным инвазивным микозом использовались следующие критерии, предложенные Национальным Институтом Рака (США):

    1. Обнаружение тканевых форм гриба при гистологическом исследовании или в культуре пораженной ткани.
    2. Двух- и более кратный высев грибов из крови, цереброспинальной жидкости или мокроты, забранной в условиях брохоскопии
    3. Однократный высев грибов из крови в сочетании с наличием гипоэхогенных очагов в печени или селезенке по данным ультразвукового исследования и/или компьютерной томографии ( УЗИ/КТ).

На основании клинико-лабораторных данных и результатов аутопсий было отобрано 58 больных с инвазивным микозом.

Структура грибковых инфекций, развивающихся у детей на фоне первичного онкогематологического заболевания, представлена в табл.2.1.

Табл.2.1. Этиологическая структура грибковых инфекций при различных онкогематологических заболеваниях у детей

 

Этиологический фактор

Первичное заболевание

Дрожж. Плесневые Дрожж. и Всего

грибы грибы плесн. грибы; (%)

острый лимфобластный лейкоз

9 11 1 21 (36)

острый миелобластный лейкоз

14 4 2 18 (31)

неходжкинские лимфомы

2 2 3 7 (12)

хронический миелобластный лейкоз

1 0 1 2 (4)

апластическая анемия

3 7 0 10 (17)

Всего б-х

29 24 5 58 (100)

В исследуемой группе из 58 пациентов у 21 был диагностирован острый лимфобластный лейкоз, у 18 - острый миелобластный лейкоз, у 10 – апластическая анемия, у 7 - неходжкинские лимфомы, у 2 - хронический миелобластный лейкоз в фазе акселерации.

Этиологическая структура микозов у вошедших в исследование больных представлена на рис.2.1. Возбудителями инвазивного микоза у половины пациентов - 29 (50%) больных - были дрожжеподобные грибы, у 24 - плесневые. Четверо больных имели инфекцию, вызванную дрожжеподобными и плесневыми грибами одновременно. У одного больного при микроскопическом исследовании легочной ткани, полученной на аутопсии, были обнаружены изменения, расцененные как сферулы, характерные для кокцидиомикоза.

При оценке полученных результатов следует отметить, что до последнего времени большинство оппортунистических грибковых инфекций у иммунокомпрометированных больных было вызвано дрожжеподобными грибами рода Candida. В настоящее время появились сообщения об увеличении числа инфекций, вызванных плесневыми грибами, основным представителем которых является Aspergillus. Проведенное исследование показало присутствие этой опасной тенденции в РДКБ. Суммарно, у 28 из 58 (48%) больных, вошедших в исследование, микоз был вызван плесневыми грибами. Данный факт можно связать с достаточно высокой эффективностью режимов антифунгальной профилактики и ранней эмпирической терапии у онкогематологических больных, в частности - на основе флюконазола.

В редких случаях микоз у пациента может быть вызван грибами рода Candida и Aspergillus одновременно. В исследуемой группе у четверых пациентов при гистологическом исследовании аутопсийного материала были обнаружены как дрожжеподобные, так и плесневые грибы. Следует отметить, что у троих из четверых оба вида грибов были обнаружены в одном и том же органе – в одном из сегментов ЖКТ ( два наблюдения ) и легочной паренхиме ( одно наблюдение). Кокцидиомикоз был диагностирован на основании обнаружения в ткани легкого изменений, которые представляли собой сферические скопления округлых слоистых тел, окруженных псевдо- и истинной капсулой.

Очень важно, что даже в одном лечебном учреждении структура инвазивных микозов может меняться в зависимости от различных факторов. На рис.2.2 представлена динамика этиологической структуры грибковых осложнений за шестилетний период. С введением в практику рутинного эмпирического назначения противогрибковой терапии (флюконазол, Амфотерицин В) больным с рефрактерной к антибиотикам лихорадкой в период миелотоксического агранулоцитоза в 1993 г. отмечается достоверное (p=0,009) снижение вдвое количества грибковых инфекций. В то же время увеличение доли микозов, вызванных плесневыми грибами, в 1990-91 и 1995 гг. (p < 0,01) совпадает с периодами наиболее интенсивного строительства на территории больницы.

Микробиологическая идентификация возбудителя была проведена в 16 случаях (табл.2.2). Материалом для идентификации грибов в 12 случаях была кровь, в 2-х - мокрота, в 1-м - ликвор и в 1-м- биоптат ткани легкого. Невысокая результативность связана с низкой высеваемостью грибов на фоне терапии, а также с отсутствием возможности проводить микробиологическое исследование аутопсийного материала. При микозах, вызванных дрожжеподобными грибами, в 8 случаях (50%) была выделена С.albicans, в 2 - Geotrichum candidum., в 1 - ассоциация G. candidum, С. albicans, C. krusei, в 1 - С. albicans и Rhodotorula rubra.. При микозах, вызванных плесневыми грибами, Aspergillus fumigatus был выделен в 3 случаях, Fusarium sрр.- в 1 случае.

Табл.2.2. Структура грибковых инфекций с учетом идентификации возбудителя

 

Вид грибов

 

Проведена идентификация возбудителя

Возбудитель К-во случаев

 

 

 

Дрожжеподобные

 

C. albicans

G. candidum

G. candidum +

C.albicans + C.кrusei

C.spp.+ Rhodotorula rubra

Всего

8

2

 

1

1

12 (75%)

 

Плесневые

A.fumigatus

Fusarium spp.

Всего

3

1

4 (25%)

 

Всего

 

16 (100%)

 

Как и следовало ожидать на основании опубликованных в литературе данных, самыми частыми возбудителями инвазивных микозов в нашем исследовании были C. аlbicans, а среди плесневых грибов - A. fumigatus.

C. albicans была самым частым возбудителем микоза в исследуемой группе больных. Во всем мире этот вид также является причиной большинства микозов в группе иммунокомпрометированных больных. Однако, в последние годы появились сообщения об увеличении в некоторых онкогематологических центрах частоты инфекций, вызванных C.krusei. В детской онкогематологической клинике, где проведено наше исследование, проблема кандидоза, вызванного резистентными видами Candida, пока не является высоко актуальной. Возможно, это связано с тем, что основные режимы деконтаминации, принятые в этом учреждении, не включают флюконазол в качестве обязательного препарата. За период наблюдения лишь в одном случае из крови больной был получен высев C. krusei в ассоциации с C. albicans и Geotrichum candidum .

В последнее время выяснилось, что некоторые грибы, считавшиеся не опасными контаминантами, могут вызывать жизнеугрожающие инфекции у человека. В этом отношении показательны несколько случаев микоза, при которых удалось идентифицировать возбудитель. В 3-х из них был высеян Geotrichum candidum, в одном – совместно с C. albicans и C. krusei. Литературные данные об этом грибе как о возбудителе инвазивного микоза очень скудные. Некоторыми авторами он расценивается как контаминант. Описаны лишь единичные случаи бронхиальной и пульмональной инфекции, вызванной этим грибом. В нашем исследовании встретились два случая геотрихоза с поражением бронхов.

Из крови одного больного, впоследствии погибшего от инвазивного микоза, был высеян другой редкий вид дрожжеподобных грибов - Rhodotorula rubra. О нем имеется упоминание в литературе, что в очень редких случаях этот гриб может вызвать фунгемию у больных с нарушениями иммунитета.

К случаям инфекции, вызванной редким видом плесневых грибов, можно также отнести вошедший в исследование случай фузариоза. В самом большом из встретившихся нам обзоров литературы, касающихся фузариоза, обобщено 68 случаев этого заболевания, причем только 10 из них приходилось на детскую популяцию. Учитывая схожесть клинических проявлений фузариоза с аспергиллезом, и в то же время плохую чувствительность к Амфотерицину В, мы считаем, что встретившийся в клинике случай фунгемии, вызванной Fusarium spp., не должен остаться незамеченным.