В последние 5-8 лет отмечается драматический рост стафилококковых и стрептококковых инфекций, вызванных полирезистентными штаммами, устойчивыми ко всем b-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам, монобактамам и карбапенемам), а также к макролидам, аминогликозидам, тетрациклинам и другим антибактериальным препаратам. Такой полирезистентностью характеризуются так называемые метициллинрезистентные (или оксациллинрезистентные) стафилококки (MRS) S.aureus, в том числе коагулазонегативные (CNS) S.epidermidis, пенициллин-резистентные стрептококки Streptococcus pneumoniae, S.viridans, полирезистентные энтерококки Enterococcus faecalis и E.faecium. В клинической практике это означает, что целый ряд известных заболеваний, вызванных такими возбудителями, не поддаются традиционным схемам лечения. Это привело к резкому росту потребности в антибиотиках, относящихся к группе гликопептидов, высокоактивных в отношении названных проблемных микроорганизмов. Прежде чем говорить о гликопептидах, необходимо более подробно обсудить состояние проблемы грамположительных инфекций на сегодняшний день.

Среди основных причин, приведших к всплеску грамположительных инфекций в 90-х годах, большинство авторов единодушно называют две: агрессивную антибиотикотерапию и расширение контингента больных группы высокого риска, что связано с достижениями медицины в кардиологии, хирургии, трансплантологии, неонатологии и других областях.

Клинически инфекции могут проявляться очень разнообразно, поражая кожу, мягкие ткани, верхние и нижние дыхательные пути, костную и соединительную ткань; особенно характерны так называемые полимерассоциированные инфекции, связанные с катетеризацией магистральных сосудов, протезированием сосудов, клапанов, суставов, приводящие к бактериемии, сепсису, эндокардиту и др. Коварство инфекций, вызванных коагулазонегативными стафилококками и энтерококками, состоит в том, что они могут какое-то время протекать скрыто, нередко в виде бессимптомной бактериемии, не реализуя классических манифестных форм гнойной инфекции, в то же время резко истощая компенсаторные механизмы больного и повышая риск неблагоприятных исходов.

Множественная резистентность к антибиотикам MRS и энтерококков чрезвычайно затрудняет терапию инфекций, вызванных этими микроорганизмами, особенно в условиях отделений реанимации, интенсивной терапии, онкогематологии, кардиохирургии и трансплантологии, у тяжелых пациентов с отягощенным анамнезом и рядом факторов риска. Комбинированная терапия b -лактамными антибиотиками с аминогликозидами, несмотря на потенциальный синергизм, оказалась малоэффективной для лечения стафилококковых инфекций, вызванных метициллинрезистентными штаммами [5]. При недостаточной информированности врачей в сочетании с определенной степенью консерватизма резко возрастает вероятность неудач в терапии вплоть до летальных исходов. Потенциально активными могут быть фузидиевая кислота, рифампицин, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфомицин, реже фторхинолоны, однако вероятность их эффективности непредсказуема, процент чувствительных штаммов к этим препаратам варьирует в различных учреждениях и во времени, поэтому для повышения эффективности и снижения вероятности селекции резистентных штаммов рекомендуется комбинировать их между собой.

Важна и еще одна сторона проблемы — значительное возрастание стоимости лечения больных. Так, например, затраты на лечение пациента с бактериемией, вызванной MRS, в 7,5 раза выше, чем в случае бактериемии, вызванной метициллинчувствительным штаммом, и составляет в среднем 440 и 60 фунтов стерлингов соответственно [2].

Проблемные стафилококки.Стафилококки среди грамположительных бактерий всегда характеризовались высокой приспособляемостью и способностью к формированию резистентности к новым антибактериальным препаратам. Так, в 40-х годах при внедрении в практику пенициллина было отмечено появление штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к пенициллину, а уже к 1948 г. частота выделения пенициллинрезистентных штаммов S.aureus среди госпитальных штаммов достигла 60%. Казалось, в 60-х годах проблема резистентности стафилококков к антибиотикам была решена, так как этот период характеризовался высокой эффективностью полусинтетических пенициллинов (метициллин, оксациллин, диклоксациллин), однако с появлением резистентности к последним (условно названной термином “метициллин-резистентность стафилококков”) начался новый подъем стафилококковых инфекций во всем мире. Селекции и распространению в госпитальных условиях MRS, причем не только S.aureus (MRSA), но и CNS S.epidermidis, S.saprophyticus и др., способствуют многие факторы, в том числе - необоснованное использование антибактериальных препаратов широкого спектра действия (особенно, цефалоспоринов 3-го поколения), так как MRS резистентны к последним и беспрепятственно размножаются в условиях устранения другой конкурентной микрофлоры на коже и слизистых оболочках тяжелых больных.

О высокой частоте выделения MRS и их роли в патологии на современном этапе свидетельствуют многочисленные публикации. Эпидемиологическое обследование 98 стационаров во Франции (суммарно 64 268 коек) выявило высокий уровень MRSA, который достигал в отделениях реанимации и интенсивной терапии 1350 штаммов в год на 1000 коек (3). По данным J.Patzer и соавт. [7], в Польше в детских отделениях интенсивной терапии общая частота выделения MRS составляет 54,8%, причем среди золотистых стафилококков процент MRSA составляет 41%, а среди CNS метициллинрезистентность выше и достигает 65%.

В целом по Европе в настоящее время стафилококки ответственны за треть всех инфекций в отделениях интенсивной терапии, и основная часть из них - это MRSA [11]. В Японии ситуация еще более драматична — там число случаев стафилококковых инфекций почти в 4 раза выше, чем в Европе [12]. Есть основание считать основной причиной “японского кризиса” чрезмерно широкое применение в Японии цефалоспоринов 3-й генерации, включая амбулаторную практику [6]. Не случайно, низкий уровень метициллин-резистентности могут продемонстрировать лишь те учреждения, где строго проводится жесткая ограничительная политика антибиотикотерапии - 2,4% для MRS (S.aureus) и 29,3% для CNS - данные Северного госпиталя в Лондоне [6].

К сожалению, в клинических учреждениях России, где концентрируются наиболее тяжелые больные, антибиотики редко применяются по строгим схемам и протоколам. В таких условиях всегда отмечается расширение показаний к необоснованному назначению препаратов резерва и/или их комбинаций в качестве стартовой терапии. В результате частота выделения MRS порой достигает “рекордных” показателей. В качестве примера, по нашим данным, при обследовании детей в одном из московских отделений интенсивной терапии и реанимации новорожденных из 191 штамма стафилококков 122 были MRS (63,9%).

Суммируя результаты обследования детей высокого риска из отделений интенсивной терапии и реанимации различных московских клиник за 2 года (1995-1996 г. г.), нами выявлена четкая и опасная тенденция нарастания частоты выделения стафилококков во всех образцах клинического материала. Интересно отметить, что лишь в гнойном отделяемом из ран и других локализованных очагов S.aureus и CNS встречались приблизительно с равной частотой, во всех других образцах (ликвор, кровь, моча) явно доминируют CNS (табл.1).

Таблица.1.

Частота выделения коагулазопозитивных S.aureus (SA) и коагулазонегативных стафилококков (CNS) S.epidermidis, S.haemolyticus в 1992-1996 г.г.

Соотношение частоты выделения CNS (S.epidermidis, S.haemolyticus) из крови, ликвора и мочи к частоте выделения коагулазопозитивных (S.aureus) возросло за последние 2 года в 2-3 раза у детей в отделениях интенсивной терапии и реанимации.

По данным венгерских авторов [10], инфекции, вызванные MRS, более чем в 88% случаев являются госпитальными, а по локализации распределяются следующим образом: раневые инфекции 41%, инфекции дыхательных путей 15%, бактериемия 12%, кожные поражения 11%, инфекции мочевыделительной системы 10%. Авторы отмечают трудности терапии таких инфекций в связи с развитием мульти-резистентности MRS к многим современным антибиотикам, однако все выделенные стафилококки сохраняли чувствительность к гликопептиду ванкомицину.

В работе, проведенной в лаборатории университетского госпиталя в Турции , при изучении 244 штаммов стафилококка метициллинрезистентность выявлена у 38,5%. Отмечен высокий уровень резистентности MRS к большинству антибиотиков (гентамицину, макролидам, клиндамицину, триметоприму и фторхинолонам), в то же время не было обнаружено ни одного штамма стафилококка, устойчивого к ванкомицину [1].

Исследования нидерландских ученых позволили получить ответ на вопрос о вероятности формирования резистентности к гликопептидам при их широком использовании. Было проведено сравнительное изучение антибиотикочувствительности у 100 штаммов CNS, выделенных в 1985 г., до использования гликопептидов в данном стационаре, и 106 штаммов, изолированных спустя 9 лет в 1994 г. от пациентов того же госпиталя после года интенсивного применения ванкомицина и тейкопланина. Показано, что в 1985 году чувствительность стафилококков к обоим гликопептидам равнялась 100%. За 9-летний период наблюдения отмечена тенденция к появлению резистентности к тейкопланину (обнаружено 19 штаммов с промежуточной резистентностью и 1 резистентный), а к ванкомицину все штаммы оставались высокочувствительными [9]. По данным Soint-Joseph Hospital в Париже, чаще резистентность к тейкопланину развивается среди штаммов S.epidermidis и S.haemolyticus.

Проблемные энтерококки. Не менее тревожна ситуация с энтерококками. Об актуальности госпитальных энтерококковых инфекций свидетельствуют данные многочисленных публикаций во всем мире. В 1995 г. в 18 стационарах Польши было выделено 311 энтерококков из мочи, ран, крови, ликвора, ректальных мазков и желчи, из них 84% Enterococcus faecalis и 13% E.faecium. Резистентность к антибиотикам отмечалась на достаточно высоком уровне ( к аминогликозидам 26%, ципрофлоксацину 35%, левомицетину 55%, пенициллинам 70%, тетрациклинам 90% штаммов), но все энтерококки в этом исследовании были чувствительны к гликопептидам ванкомицину и тейкопланину [13]. Однако в последние годы участились сообщения о появлении резистентных к ванкомицину энтерококков (преимущественно E.faecium), при бактериемии и сепсисе у иммунокомпромитированных больных. Авторы, имеющие опыт 68 эпизодов энтерококковой бактериемии, среди факторов риска выделяют колонизацию энтерококками, связанную с предшествующей антибиотикопрофилактикой (фторхинолоны, пенициллины) или предшествующей антибиотикотерапией (цефалоспорины, имипенем, ванкомицин), что было особенно характерно для больных с бактериемией, вызванной ванкомицинрезистентными E.faecium [4]. По данным многоцентрового исследования в Европе, общая резистентность энтерококков к тейкопланину и ванкомицину составила 1,7 и 2,2% соответственно, а среди штаммов E.faecium -- 9,3 и 11,5% соответственно. Исследователи проблемы ванкомицинрезистентности энтерококков пришли к выводу о внебольничном происхождении единичных природно-устойчивых штаммов, которые в норме могут быть в составе эндогенной микрофлоры, и о возрастании их этиологической значимости в стационаре в условиях агрессивной антибиотикотерапии .

В детских отделениях интенсивной терапии Москвы за три года (1992-1994 г.г.) отмечено достоверное увеличение частоты выделения энтерококков во всех образцах клинического материала, включая кровь, ликвор, отделяемое гнойно-воспалительных очагов. Частота колонизации слизистых энтерококком у тяжелого контингента детей возросла более чем в 10 раз. На момент проведения исследования резистентность к ванкомицину среди стафилококков и энтерококков не выявлена [15].

Гликопептиды.Гликопептиды — ванкомицин и тейкопланин антибиотики узкого спектра действия, являются общепризнанными препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных проблемными полирезистентными грамположительными кокками: стафилококками, стрептококками и энтерококками. Механизм действия гликопептидов отличен от других антибиотиков и представляет собой блокирование синтеза пептидогликана клеточной стенки грамположительных бактерий путем необратимого связывания с концевым участком аминокислотного мостика, участвующего в образовании поперечных сшивок между полисахаридными цепями D-Ala -D-Ala. Гликопептиды неактивны в отношении практически всех грамотрицательных микроорганизмов, так как крупная молекула гликопептидных антибиотиков не способна проникать через их внешнюю мембрану. Опыта применения тейкопланина в России практически нет, так как препарат находится на стадии регистрации, поэтому в данной статье основное внимание будет уделено ванкомицину [табл.2].

Табл. 2. Спектр антибактериальной активности ванкомицина

*) MS - метициллин (оксациллин) чувствительный

**) MR - метициллин (оксациллин) резистентный

Как следует из табл.2, ванкомицин высоко активен в отношении всех стафилококков, включая проблемные CNS и MRS. Резистентность стафилококков к ванкомицину не развивается. Из всех перечисленных в табл.2 грампоожительных микроорганизмов резистентность к ванкомицину потенциально может быть выявлена у отдельных штаммов энтерококка, однако крайне редко, поэтому гликопептиды являются препаратами выбора для лечения энтерококковых бактериемий, эндокардитов.

Ванкомицин был выделен учеными в начале 50-х годов. Он производится микроорганизмом Amycolatopsis orientalis (прежнее название Nocardia orientalis), который культивируется в контролируемых условиях в крупных ферментационных танках. Фактор В является основным действующим фактором ванкомицина; другие родственные субстанции, такие как фактор А, рассматриваются как побочные, ответственные за нежелательные эффекты. В соответствии с требованиями Европейсткой Фармакопеи (2-е издание, 1995) для клинического применения препарат ванкомицин должен быть очищен от примесей так, чтобы содержание Ванкомицина В в препарате было не ниже 93%. Ранние партии ванкомицина содержали большое количество продуктов ко-ферментации или побочных веществ. Это обусловливало высокую вероятность побочных и токсических реакций: нефро- и ототоксичность, транзиторную нейтропению, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, при быстром введении - покраснение верхнего плечевого пояса (нак называемый red-man синдром), флебиты (табл.3).

Таблица 3.

Побочные эффекты ванкомицина

Уменьшение продуктов коферментации в ванкомицине было целью постоянных усилий фирм-производителей. В настоящее время для очистки препарата ванкомицина используют различные методы, в том числе метод многостадийной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖХ).В ретроспективном анализе J.L.Shenep и соавт. [8], сравнивая частоту побочных реакций в двух группах больных, отметил, что частота red-man - синдрома при лечении ванкомицином, очищенным методом ВЖХ, была 5,7% (3 из 53 пациентов) по сравнению с 22% (11 из 53 пациентов) при терапии ванкомицином, очищенным методом ионообменной хроматографии.

В зарубежных клиниках терапию ванкомицином принято проводить под контролем сывороточных концентраций препарата, так как соблюдение рекомендаций по дозировке в соответствии с возрастом, массой и функциональным состоянием почек практически гарантирует от токсических концентраций в крови, но в ряде случаев не обеспечивает достаточного уровня препарата в крови. Ванкомицин всегда должен вводиться медленно внутривенно на протяжении не менее 1 ч.

В мире накоплен большой клинический опыт применения ванкомицина у больных с самой различной патологией и отягощающим фоном для лечения септических состояний и локализованных инфекционных осложнений: синдром токсического щока, стафилококковый синдром обожженной кожи, тромбофлебит, эндокардит, метастатическая пневмония, остеомиелит и септический артрит, инфекции после протезирования суставов, катетерассоциированная инфекция, в том числе связанная с внутрисосудистыми устройствами и устройствами типа пейсмекера.

Для профилактики инфекционных осложнений оба гликопептида ( ванкомицин и тейкопланин) хорошо зарекомендовали себя в кардиохирургии, в частности, при аорто-коронарном шунтировании, замене сердечных клапанов и др., положительный опыт описан у нескольких тысяч пациентов.

Пациенты группы высокого риска в отделениях интенсивной терапии нередко нуждаются в комбинированной антибиотикотерапии, дополняющей антибактериальный спектр гликопептидов в отношении грамотрицательной микрофлоры. Гликопептиды можно комбинировать с антибиотиками разных групп. С целью снижения частоты внутривенных инфузий предпочтение отдают комбинациям гликопептидов с цефтриаксоном - цефалоспорином 3-го поколения с введением 1 раз в сутки. Особенно удобен этот режим при использовании цефтриаксона с тейкопланином, так как последний также вводится всего 1 раз в сутки. При комбинации гликопептида с одним из аминогликозидов, например - амикацином, с целью снижения потенциальной нефротоксичности последний используется в однократном режиме (вся суточная доза аминогликозида вводится одномоментно). Широким спектром активности и низкой нефротоксичностью характеризуется комбинация ванкомицина с ципрофлоксацином, что позволяет охватить одновременно проблемные грамположительные бактерии (MRS, CNS и энтерококки благодаря гликопептиду ) и госпитальные грамотрицательные микроорганизмы (благодаря ципрофлоксацину).

Наш собственный опыт использования хроматографически очищенного методом ВЖХ ванкомицина — Ванкоцина Х.О (фирма “Lilly”, США) при грамположительных инфекциях в интенсивной терапии у новорожденных самого высокого риска, находящихся на ИВЛ, позволяет сделать вывод о высокой эффективности препарата. Из 63 детей (из них 50 недоношенных), получавших Ванкоцин, как в монотерапии, так и в комбинации с другими антибиотиками, летальность, связанная с инфекцией, не превысила 3,2% (2 случая). Ни у одного из 63 новорожденных препарат не привел к развитию побочных эффектов типа red-man синдрома, что, по-видимому, связано с высокой степенью очистки препарата Ванкоцин Х.О. и тщательным соблюдением технологии медленных внутривенных инфузий.Таким образом, при наличии прямых показаний Ванкоцин Х.О. может быть использован у пациентов любого возраста, в том числе - у новорожденных [14].

Препарат ванкомицин, безусловно, далеко небезразличен в плане потенциальной токсичности. Ванкомицин - антибактериальный препарат для лечения в условиях стационара. Его назначение в каждом конкретном случае должно быть объективно обосновано, с выделением этиологически значимого микроорганизма, идентификацией и определением спектра чувствительности к антибиотикам. В то же время у пациентов группывысокого риска в случае развития стафилококковых или энтерококковых суперинфекций после предшествующей терапии b -лактамными антибиотиками, аминогликозидами и другими антибактериальными препаратами широкого спектра действия ванкомицин нередко является препаратом выбора для лечения, и в подобных ситуациях должен назначаться без промедлений. Кроме того, ванкомицин per os считают препаратом выбора в лечении псевдомембранозного колита , вызванного Clostridium difficile, реже - при стафилококковом энтероколите, вызванном MRS.

Ниже приведены основные показания к ванкомицину, суммирующие вышесказанное.

Таким образом, на современном этапе развития медицины , когда отмечается расширение контингента больных группы высокого риска, неодходимо обратить особое внимание на возрастающую роль полирезистентных проблемных грамположительных микроорганизмов (стафилококков и энтерококков) в генезе инфекционных осложнений и септических состояний. Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) как препараты выбора для лечения вышеперечисленных инфекций должны стать обязательными в арсенале антибактериальных препаратов для отделений реанимации и интенсивной терапии.

Список литературы.