Глава 3.
Клиническое применение макролидов

§ 3.1. Применение макролидов при инфекциях ротовой полости

Инфекции ротовой полости по происхождению могут быть стоматологическими и нестоматологическими. В повседневной клинической практике наиболее часто встречаются первые. Чаще всего стоматологические инфекции вызваны микроорганизмами, факультативно обитающими в ротовой полости: стрептококками, Bacteroides spp., Veillonella spp., Fusobacterium spp. и другими. При этом обычно воспалительные заболевания ротовой полости вызваны несколькими микроорганизмами одновременно [173, 185].

Основными симптомами инфекций ротовой полости являются: отек, покраснение, боль, лимфаденит региональных лимфоузлов, местное повышение температуры или повышение температуры тела [173, 199]. В качестве базисной терапии инфекций ротовой полости используются b -лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины). Однако за последние годы резко выросла частота случаев резистентности оральной флоры, а также аллергической реакции к этим препаратам, поэтому все чаще в качестве эффективной альтернативы используются макролидные антибиотики [185]. В настоящее время практически отсутствуют какие-либо исследования сравнительной эффективности применения различных антибиотиков, различных курсов и их длительности при инфекционных заболеваниях ротовой полости. Одно из немногих исследований такого рода - работа Martin и соавт. (1997), в которой суммированы результаты 3-летнего клинического исследования, проведенного в Ливерпуле на 759 пациентах [147]. В исследование включались пациенты с температурой не менее 38.5о С, старше 16 лет. Сравнивалась клиническая эффективность терапии амоксициллином (375 мг каждые 8 ч), клиндамицином (150 мг каждые 6 ч) и эритромицином (250 мг каждые 6 ч). Клиническую эффективность устанавливали по исчезновению температуры и редукции отека. В результате исследования была показана примерно одинаковая эффективность всех препаратов. При этом доказано, что курс антибиотикотерапии должен составлять 3-5 дней.

На основании литературных данных нами была проанализирована частота встречаемости случаев резистености микроорганизмов ротовой полости при терапии антибиотиками-макролидами Наиболее часто резистентные штаммы встречаются после терапии азитромицином. Этот феномен был подробно обсужден в § 1.5 и § 2.4. Однако в большинстве работ именно азитромицин использован для терапии заболеваний ротовой полости.

В исследованиях [119, 199] для лечения воспалительных заболеваний ротовой полости давали азитромицин в течение 3 дней, по 500 мг в день per os однократно. Эффективность терапии определяли по исчезновению субъективных (боль) и объективных (покраснение, отек, повышение температуры кожи в области воспаления) симптомов. У всех пациентов была отмечена достоверная редукция симптомов воспаления. При этом только у 8% больных были отмечены побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, нарушение стула). Эти побочные эффекты были слабо выражены и не привели к отмене терапии. Авторы работы считают, что азитромицин эффективен для лечения инфекций ротовой полости. Сравнение эффективности терапии азитромицина и тосуфлоксацина показало, что первый препарат существенно более эффективен при лечении заболеваний ротовой полости, чем второй [199, 147, 199].

В работе Pappalardo и соавт. (1992) больным с заболеваниями ротовой полости назначали рокситромицин по 300 мг в день per os в течение 6 дней. В результате проведенной терапии наблюдали достоверную редукцию симптомов воспаления. Никаких побочных эффектов или случаев появления резистентных штаммов не было обнаружено [173].

Кларитромицин (500 мг в день per os, 3-5 дней) использован в работе Sandor и соавт. (1998). Показана эффективность применения препарата у пациентов, микрофлора которых имела резистеность к b -лактамным антибиотикам. Случаев развития резистентности к кларитромицину не отмечено [185].

В обзоре [119] показана эффективность использования мидекамицина в стоматологической хирургии. Вывода о рекомендуемых схемах применения препарата нет.

Таким образом, макролиды:

§ 3.2. Применение макролидов при лечении воспалительных заболеваний ЛОР - органов

Основными возбудителями острых отитов являются S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis и Str. pyogenes. В последние годы появились сообщения об участии Сhlamydia pneumoniae и ряда вирусов в этиологии отитов, однако являются ли они самостоятельными возбудителями или нет, - достоверно не известно [48]. Около 20 - 30% штаммов H. influenzae и до 75% Moraxella catarrhalis устойчивы к пенициллину. Макролиды активны в отношениии всех этих бактерий [18, 131].

Согласно зарубежным исследованиям, острый средний отит является одной из наиболее часто встречающихся бактериальных инфекций у детей. Данное заболевание переносят 21 - 62% детей первого года жизни [109]. В связи с активным поступлением антибиотиков-макролидов в среднее ухо (см § 2.2), они могут с успехом использоваться для терапии отитов [104]. Все антибиотики-макролиды, кроме эритромицина, примерно одинаково эффективны при отите. Последний обычно рекомендуют назначать одновременно с сульфаниламидами, однако при этом резко возрастает токсичность препаратов (см § 2.6). У детей в возрасте до 2 лет рекомендуется немедленно начинать антибиотикотерапию, у детей старше 2 лет и взрослых при отсутствии выраженного болевого симптома, температуре ниже 38оС антибиотикотерапия может быть отложена. В случае, если в течение суток состояние пациента не улучшилось, необходимо назначение антибактериальных препаратов [48]. Основные дозы антибиотиков при остром отите приведены в табл. 3.1.

В исследовании Hardry и соавт. (1990) была показана эффективность различных макролидных препаратов при лечении среднего отита, вызванного H.influenzae, как одного из наиболее частых эпидимиологических факторов этого заболевания [112]. Как следует из данных табл. 3.2 и 3.3, азитромицин и кларитромицин наиболее эффективны при лечении отита, вызванного H. influenzaе. При этом активность кларитромицина во многом сопряжена с его основным метаболитом, 14-ОН кларитромицином.

Таблица 3.1.

Рекомендуемые дозы антибиотиков-макролидов при отите [48, 104].

Препарат Доза Кратность
дети, мг/кг в сутки взрослые, мг на 1 прием раз в сутки Курс, сутки
Азитромицин 10 500 1 3
Джозамицин 50 1000 3 10
Кларитромицин 15 250 2 10
Мидекамицин 30-50 400 3 10
Рокситромицин 5-8 150 2 10
Спирамицин 1,5 млн МЕ 3 млн. МЕ 2 10

Таблица 3.2.

Эффективность различных препаратов при лечении среднего отита, вызванного H. influenzaе. Препараты назначали per os в течение 5 дней [112].

Препарат Доза, мг/кг Подавление роста микроорганизмов

Азитромицин

8

+

16 ++
32 +++

Кларитромицин

50 (8) ++
50 (16) +++
50 (24) ++++
100 (8) +++
100 (16) ++++
100 (32) ++++

Ампициллин

8

-

16 ++
32 ++++

Примечания.
Препарат - не подавляет и + подавляет рост микроорганизмов. Число знаков + пропорционально эффективности терапии.

Таблица 3.3.

Эффективность подавления роста H. influenzaе различными препаратами
в тесте
in vitro после 6-часовой инкубации [112]

Препарат Концентрация, мг/л

0.125

0.25

0.5

1

2

4

8

16

Азитромицин

-

+

++

++

+++

Джозамицин

-

+

+

++

++

+++

++++

Кларитромицин

-

+

+

+

++

++

+++

14-ОН

-

+

+

++

++

++++

++++

Клар.+14-ОН (0.25)

+

+

++

++

++++

Клар.+14-ОН (0.5)

++

++

+++

++++

Клар.+14-ОН (1)

++

+++

++++

++++

Рокситромицин

-

-

-

+

+

+

+

++

Эритромицин

-

+

+

+

+

+

++

+++

Амоксициллин

-

-

+

++

+++

+++

++++

Примечания.
Препарат - не подавляет и + подавляет рост микроорганизмов. Число знаков + пропорционально эффективности препарата.
Пустые ячейки означают, что активность препарата не определяли.
Клар. - кларитромицин, 14-ОН - 14-ОН кларитромицин (в скобках указана его концентрация в мг/л).

Азитромицин практически идентичен амоксициллину по эффективности среднего уха у детей, но терапия азитромицином достоверно реже сопровождается побочными реакциями. В настоящее время рекомендуется начинать терапию острого отита с назначения азитромицина, джозамицина или кларитромицина [48, 104, 112, 162].

Чаще всего возбудителями острого синусита являются Streptococcus pneumoniaе и Haеmophilus influenzae. При исследовании сравнительной эффективности азитромицина и амоксициллина, не выявлено достоверной разницы в эффективности обоих препаратов - 93,9% и 93,3% соответственно (р > 0,05). Однако продолжительность лечения азитромицином составила 5 дней против 10 - при лечении амоксициллином [126].

Наиболее распространенным этиологическим фактором тонзиллофарингита является Streptococcus pyogenes. При поражениях миндалин использование антибиотиков-макролидов более, чем в 90% случаев позволяет предотвратить развитие гломерулонефрита и ревматизма при непрерывной терапии не менее 7 дней [126]. До недавнего времени почти исключительным средством лечения был пенициллин. Однако в последнее время в литературе все чаще встречаются сообщения о клинической и бактериологической безуспешности при лечении пенициллином, т.к. частота встречаемости пенициллин-резистентных штаммов Streptococcus pyogenes в США превышает 20% [126], а в нашей стране - 16% [48]. Одним из факторов, влияющих на резистентность к пенициллинам может быть наличие в глубинных слоях миндалин так называемых капотенов. Это - микроорганизмы, представители нормальной микрофлоры ротовой глотки, активно продуцирующие b -лактамазу. Этот фермент активно разрушает b -лактамные антибиотики и неактивен по отношению к большинству антибиотиков-макролидов (см § 1.4). По данным многих авторов, азитромицин и эритромицин в 96% и 95,8% случаев лечения тонзиллофарингитов дали отчетливый положительный эффект.

В настоящее время проведено большое количество двойных слепых плацебоконтролируемых исследований по изучению сравнительной эффективности антибиотиков-макролидов и других препаратов при инфекциях верхних дыхательных путей [70, 94, 102, 172, 179, 180]. Эти исследования суммированы в табл. 3.4.

Таким образом, макролиды:

Таблица 3.4.

Сравнительная эффективность использования антибиотиков
при инфекциях дыхательных путей [70, 94, 102, 172, 179, 180].

Препарат, дозировка

Длительность лечения, дни

Клиническая эффективность, %

Микробиологическая эффективность, %

Заключение

Острый синусит

Кла 500*2

7-14

92#

91

Кла>=Амк

Амк 500*4 7-14 89 78

Кла 250*2

£ 14

58

91

Кла=Амк

Амк 500*4 £ 14 49 84
Стрептококковый фарингит

Кла 250*2

³ 7

86

95

Кла=Пен

Пен 250*2 ³ 7 77 91

Кла 250*2

10

89

97

Кла=Пен

Пен 250*4 10 85 97

Кла 250*2

£ 10

80

97

Кла=Эр

Эр 500*2 £ 10 80 94

Кла 250*2

7

97

91

Кла=Амк

Амк 250*3 7 93 94

Мид 600*2

10

100

93

Мид=Дж

Дж 500*1 10 100 94

Примечания:
Кла- кларитромицин,
Эр- эритромицин,
Амк- амоксицилин,
Пен - пенициллин,
Дж- джозамицин,
Мид- мидекамицин.
250*4, 500*1 и т.д.- количество мг препарата
* число приемов в день.
= - одинаковая эффективность препаратов,
>- первый препарат эффективней второго.
# - достоверные отличия (p<0.05) эффективностей применения препаратов.

§ 3.3. Применение макролидов при лечении инфекций нижних дыхательных путей

Антибиотики-макролиды обладают высокой активностью против наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей (см § 1.4): Streptococcus pneumoniaе, Haеmophilus influenzaе, Moraxella catarrhalis и т. д., а также атипичных возбудителей: Chlamydia spp., М. pneumoniae, Legionella pneumophila и др. Это обуславливают эффективность применения данных препаратов при инфекциях дыхательных путей. При этом одни авторы [49] рекомендуют использовать антибиотики-макролиды в качестве базисной терапии инфекций дыхательных путей, а другие авторы [41, 53] - в качестве альтернативной терапии, при невозможности использования b -лактамных антибиотиков.

В таблице 3.5 показаны результаты исследования сравнительной эффективности макролидных антибиотиков при лечении воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей. Большинство из них посвящены кларитромицину. Как следует из таблицы, антибиотики-макролиды не уступают по своей эффективности b -лактамным антибиотикам. При этом эффективность применения различных макролидов примерно одинаковая. Однако препараты второго поколения лучше переносятся больными, поэтому при прочих равных условиях им нужно отдавать предпочтение.

Необходимо заметить, что результаты микробиологического анализа по определению антибактериальной чувствительности при инфекциях дыхательных путей обычно мало информативны для антибиотиков-макролидов [100]. По всей видимости, это связано с поступлением антибиотиков-макролидов в фагоцитирующие клетки, что может потенцировать их эффект - и клиническая активность антибиотиков-макролидов in vivo может проявляться даже в тех случаях, когда in vitro они не активны.

Макролидные антибиотики рассматриваются как препараты выбора при обострении хронического бронхита, если у больного нет осложнений данного заболевания [32]. Высокая активность макролидов при респираторной инфекции обусловлена активной диффузией антибиотика в слизистую бронхов и бронхиальный секрет, причем их концентрация в слизистой бронхов достигает достаточно высоких величин. Препараты должны применяться не менее 6-7 дней, при этом необходимость продолжения лечения оценивается по клинико-лабораторным данным. Все макролиды, кроме азитромицина, продолжают не менее 1-2 дней (в тяжелых случаях 2-3 дней) после клинического исчезновения симптомов заболевания. Азитромицин может не назначаться после клинического выздоровления, т.к. время полувыведения этого препарата составляет до 3 дней (см гл. 2).

Таблица 3.5.

Сравнительная эффективность использования антибиотиков при инфекциях верхних дыхательных путей [70, 94, 102, 172, 179, 180].

Препарат, дозировка

Длительность лечения, дни

Клиническая эффективность, %

Микробиологическая эффективность, %

Заключение

Острый бронхит или обострение хронического бронхита

Кла 250*2

7-14

96

96

Кла=Амп

Амп 250*4 7-14 91 96

Кла 250*2

6-15

79

97

Кла=Амп

Амп 250*4 6-15 68 91

Кла 500*2

£ 14

95

92

Кла=Цефу=Цефу=Цеф

Цеф 500*3 £ 14 83 90
Цефу 500*2 £ 14 87 95
Цефк 400*1 £ 14 90 93

Кла 500*2

£ 14

79

100

Кла=Амп

Амп 500*4 £ 14 75 98

Кла 500*2

14

85

95

Кла=Дж

Дж 500*4 14 76 95

Кла 250*2

7

97

91

Кла=Амк

Амк 250*3 7 93 94

Мид 600*2

11

76

71#

Мид>=Эр

Эр 500*3 12 73 59

Мид 600*2

14

76#

85#

Мид>Эр

Э 500*3 14 72 62
Мид 300*3 14 76 62

Мид=Эр

Э 500*3

14

72

62

Пневмония
Кла 250*2 14 98 100 Кла=Эр
Эр 500*4 14 91 89
Кла 250*2 14 100 87 Кла=Аз
Аз 500*1 10 87 74
Кла 250*2 7-15 84 86# Кла>=Рок
Рок 150*2 7-15 76 60
Кла 500*2 £ 14 91 87 Кла=Дж
Дж 1000*2 £ 14 87 90
Дж 1000*2 7-14 100 97 Дж=Эр
Эр 500*4 7-14 91 88
Аз 500*1

5

85 80# Аз>=Амп
Амп 500*4 10 90 70
Мид 600*2 11 76 71# Мид>=Эр
Эр 500*3 12 73 59

Примечания:
Кла- кларитромицин, Эр- эритромицин, Амк- амоксицилин, Пен - пенициллин, Цефк- цефиксим, Амп - ампициллин, Цеф- цефаклор, Цефу- цефуроксим, Дж- джозамицин, Аз- азитромицин, Рок- рокситромицин, Мид- мидекамицин.
250*4, 500*1 и т.д.- количество мг препарата * число приемов в день.
= - одинаковая эффективность препаратов, >- первый препарат эффективней второго.
# - достоверные отличия (p<0.05) эффективностей применения препаратов.

Антибиотики-макролиды являются препаратами выбора при лечении внегоспитальных неосложненных пневмоний у лиц после 65 лет [32]. Антибиотики назначают перорально в средних терапевтических дозах (в тяжелых случаях препараты назначают внутривенно с последующим переводом на пероральный прием препарата) в режиме “ступенчатой терапии”. Длительность лечения - не менее 10 дней.

Необходимо отметить, что антибиотики-макролиды являются основными препаратами для лечения хламидийных инфекций дыхательных путей при беременности, кормлении и у новорожденных [53].

В открытом рандомизированном исследовании Cock, Poels (1988) сравнивали спирамицин и эритромицин при лечении острой пневмонии и обострения хронического бронхита у 198 больных пожилого возраста. Спирамицин был назначен 97 больным (44 мужчины, 53 женщины) в дозе 1,5 млн МЕ 2 раза в день. Эритромицин назначили 101 пациенту (55 мужчин, 46 женщин), в дозе 500 мг 3 раза в день. Обе группы были сравнимы по диагнозу и клинической характеристике больных. Лечение было преждевременно прекращено у 4 больных, получавших спирамицин (из-за неэффективности) и у 13 больных, получавших эритромицин (у 4 - из-за неэффективности, у 9 - из - за развития побочных явлений). Побочные реакции в основном были легкие в виде диспепсических явлений и встречались чаще в группе эритромицина (46,5%), чем в группе спирамицина (11,3%). Лечение спирамицином оказалось эффективным у 76,3%, эритромицином - у 63,4% больных [79].

В работах Алексанян Л.А. проводилась оценка сравнительной эффективности и переносимости эритромицина, спирамицина и джозамицина при лечении больных острой пневмонией и обострением хронического бронхита [2-6]. В исследование были включены 78 больных, в том числе 55 - острой пневмонией и 23 - с обострением хронического бронхита в возрасте от 18 до 80 лет. 20 больных получали эритромицин, 30 - джозамицин, 28 - спирамицин.

При пневмонии средней степени тяжести эритромицин вводили внутривенно струйно по 0,2 г 3 раза в день в течение 3 - 5 дней с последующим переводом на прием препарата внутрь по 0,5 г 4 раза в день. При легком течении пневмонии и при обострении хронического бронхита эритромицин назначали по 0,5 г 4 раза в день перорально. Джозамицин применяли по 500 мг 3 раза в день per os. В группе больных со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии спирамицин вводили по 3 млн. МЕ внутривенно капельно 3 раза в день в течение 3 - 5 дней с последующим переводом на прием препарата внутрь по 3 млн. МЕ 3 раза в день. При легком течении пневмонии спирамицин назначали по 3 млн. МЕ 3 раза в день перорально.

Бактериологическое исследование мокроты и определение чувствительности возбудителя к антибиотикам проводилось диско- диффузионным методом. Для определения титров антител к Myc. рneumoniae использовался планшетный иммуноферментный метод, исследование иммунного статуса проводилось с учетом как клеточных, так и гуморальных факторов иммунитета.

Под влиянием всех трех препаратов уже через 72 часа у большинства больных была отмечена положительная клиническая динамика, выражающаяся в нормализации или снижении температуры, уменьшении субъективных и объективных признаков воспаления, с полным их исчезновением к концу терапии. У большинства больных пневмонией во всех группах при контрольном рентгенологическом исследовании отмечалось исчезновение или улучшение рентгенологических признаков воспаления, более выраженная в группе спирамицина.

Клиническая эффективность эритромицина у больных пневмонией составила 72.7%, с обострением хронического бронхита - 77.8 %. Эритромицин был неэффективен у 2 больных пневмонией, осложненной осумкованным плевритом и у 2 пациентов с обострением хронического бронхита, в мокроте которых были высеяны резистентные к эритромицину штаммы Ser. odorifera и E. coli. Клиническая эффективность джозамицина составила 78.6% при обострением хронического бронхита и 87.5% при пневмонии. Спиармицин оказался эффективным у 82.1% больных. Наилучшие результаты были получены при лечении пневмоний легкого течения, его эффективность при тяжелых пневмониях составила 66.7%.

Таким образом, оказалось, что при лечении пневмонии эритромицин был эффективен в 72.7% случаев, джозамицин - в 87.5%, спирамицин - 82.1%. При лечении обострения хронического бронхита эффективность эритромицина и джозамицина достоверно не отличались друг от друга и составили соответственно 77.8% и 78.6%. Однако продолжительность лечения была самой большой в группе эритромицина и составила 14.4± 1.3 дней, тогда как при лечении джозамицином - 9.7± 0.6 дней, а спирамицином - 11.9± 0.6 дней. Уменьшение продолжительности лечения имеет важное значение, в том числе и в плане снижения стоимости лечения.

Бактериологическое исследование мокроты показало, что в этиологической структуре внебольничных пневмоний преобладают грамположительные кокки, а среди них - пневмококк. Среди других грамположительных кокков чаще встречались зеленящий стрептококк и золотистый стафилококк. Спектр грамотрицательных микроорганизмов был представлен клебсиелами, бронхомеллой, гемофильной палочкой и другими. В 31.1% случаев были выявлены ассоциации микроорганизмов, в основном пневмококка и зеленящего стрептококка с грамотрицательными микроорганизмами.

Наиболее чувствительными к эритромицину оказались золотистый стафилококк и зеленящий стрептококк. Бронхомеллы, клебсиеллы и серации - умеренно чувствительными, а кишечная палочка и энтерококк -резистентными. Эрадикация микроорганизмов была отмечена у 12 больных, у 3 - персистирование. Бактериологическая эффективность эритромицина составила 80.0%.

Наиболее чувствительными джозамицину оказались Str. viridans, резистентными - энтерококки, кишечная палочка и Ser. odorifera. После лечения у 23 больных была отмечена эрадикация, у 4 - персистенция возбудителя. Бактериологическая эффективность джозамицина составила 85.1%. К спирамицину наиболее чувствительными оказались пневмококки и зеленящий стрептококк. Все штаммы E. coli, Ser. marc. и Ser. odorif. оказались резистентными к спирамицину. После лечения эрадикация возбудителя была отмечена у 20 больных, персистенция - у 3. Бактериологическая эффективность спирамицина составила 86.9 %.

Таким образом, бактериологическая эффективность исследуемых макролидов была достаточно высокой (85.7%, 83.3%, 86.9% соответственно).

У 14 больных (17.89%) больных серологически были выявлены признаки микоплазменной инфекции. Серологически подтвержденная микоплазменная инфекция соседствовала с выделением из мокроты больных пневмонией “банальных” возбудителей.

При исследовании иммунного статуса больных было выявлено, что характер изменений иммунной системы имеет одинаковую направленность у больных острой пневмонией и обострением хронического бронхита, но их степень более выражена при пневмонии тяжелого течения. Иммунный статус больных характеризовался снижением числа лимфоцитов, дисбалансом иммунорегуляторных клеток в сторону усиления супрессии, понижением фагоцитарной активности нейтрофилов. В результате лечения эритромицином достоверных изменений показателей иммунного статуса выявлено не было.

При повторном иммунологическом анализе после лечения джозамицином и спирамицином достоверно повысилось абсолютное и относительное число Т-лимфоцитов, снизилась супрессивная активность. Показатели активности фагоцитарной системы достоверно повысились. Однако эффективное лечение способствовало улучшению показателей иммунной реактивности, но не всегда приводило к их полной нормализации. Достоверных изменений биохимических показателей после лечения всеми тремя препаратами выявлено не было.

Среди побочных действий исследуемых макролидов преобладали диспепсические явления, реже - аллергические кожные реакции. Побочные действия при применении эритромицина были отмечены у 40.0% больных в виде тошноты, невыраженной изжоги, однако они не были выражены и ни в одном случае не потребовали отмены препарата. Побочные действия при применении джозамицина были отмечены у 19.9% больных в виде тошноты, головной боли, которые не были выражены и не потребовали отмены препарата; Только в 1 случае препарат был отменен из - за аллергической реакции в виде крапивницы. Побочные действия при применении спирамицина были отмечены 28,6 % больных, в том числе при в/в введении. Эти явления исчезли при замедлении скорости введения препарата. Только у 1 больной в ответ на инфузию спирамицина появилась выраженная тошнота и рвота, и препарат был отменен.

Таким образом, эритромицин, джозамицин и спирамицин имеют высокую клиническую эффективность при лечении внебольничных пневмоний и обострении хронического бронхита, обладают активностью в отношении грамположительных кокков, атипичных микроорганизмов и некоторых грамотрицательных палочек. По спектру активности эритромицин, джозамицин и спирамицин достоверно не отличаются друг от друга. Используемые макролиды в одинаковой степени эффективны при пневмониях, вызванных ассоциацией микоплазмы и бактериального патогенов.

Достоинством спирамицина и эритромицина является наличие парентеральной формы для внутривенного введения, что позволяет использовать их при тяжелых пневмониях в режиме “ступенчатой” терапии. При выявлении атипичных возбудителей исследуемые макролидные антибиотики являются препаратами выбора.

Результаты лечения джозамицином, полученные в обширных исследованиях, включающих до 1000 больных, имеют высокую степень совпадения. Джозамицин был высокоэффективен при инфекциях дыхательных путей. Уровень успешности лечения в целом составил около 95%. Переносимость была хорошей. Прекращение лечения встречалось крайне редко [37, 62].

Как показывают результаты мультицентрового европейского исследования макролиды справедливо признаны наиболее популярными антибиотиками первой очереди при лечении острой пневмонии (табл. 3.6.) [43].

Таким образом, макролиды:

Таблица 3.6.

Частота назначения антибиотиков различных классов в качестве
препаратов выбора при лечении острых пневмоний в Европе [43].

Частота применения, %

Антибиотик

Франция

Германия

Италия

Испания

Великобритания

Макролиды

21

28

12

43

23

Пенициллин

21

25

11

9

22

Амоксиклав

21

3

3

10

14

Цефалоспорины

33

12

58

18

17

Тетрациклины

2

10

0

0

0

Аминогликозиды

2

0

5

0

0

Прочие

7

11

6

1

16

§ 3.4. Лечение урогенитальных инфекций и венерических заболеваний

В последние годы вызывает беспокойство возрастание числа случаев заболеваний, передающихся половым путем. Ежегодно в мире заболевает свыше 250 млн человек; 30% из них составляют люди моложе 25 лет и, в частности, женщины репродуктивного возраста [18].

В настоящее время практически отсутствуют двойные слепые плацебоконтролируемые исследования, в которых бы сравнивалась эффективность применения различных макролидных антибиотиков между собой или же с различными другими антибактериальными препаратами для лечения урогенитальных и венерических заболеваний. Однако, исходя из своего спектра антибактериального действия, макролиды, по всей видимости, являются практически идеальными препаратами для лечения большинства урогенитальных инфекций и венерических заболеваний. Это связано с высокой активностью препаратов против большинства потенциальных возбудителей данных заболеваний и с практически полным отсутствием побочных эффектов и случаев развития резистентности при применении макролидов [49].

По данным ВОЗ, наиболее частыми возбудителями заболеваний, передающихся половым путем, как правило, являются Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhaeae. Доля хламидийной инфекции составляет 20% от всех заболеваний, передающихся половым путем. Частота встречаемости хламидийных инфекций во многих странах превосходит гонорею [18]. Кроме того, значительное место среди возбудителей урогенитальных инфекций занимает Ureaplasma urealyticum [97].

Неосложненные инфекции, вызванные Ureaplasma urealyticum и Chlamydia trachomatis, проявляются в виде уретритов и цервицитов [36, 49]. Примерно 50% хламидийных инфекций у мужчин и 75% у женщин протекает бессимптомно [37]. При осложнении хламидийной инфекции могут развиваться конъюктивит, эндометрит, сальпингит и др. [18] (табл. 3.7). Частыми осложнениями хламидийной инфекции у женщин могут быть внематочная беременность, бесплодие, невынашивание беременности (преждевременные роды, самопроизвольные выкидиши, неразвивающаяся беременность), инфицирование плода [36, 37, 129]. При инфицировании плода хламидиями перинатальная смертность примерно в 10 раз выше, чем в неинфецированных случаях [37]. При этом входными воротами инфекции могут служить уретра, шейка матки и плацентарный барьер.

Таблица 3.7.

Клинические проявления и осложнения урогенитальных инфекций,
вызванных Сhlamydia trachomatis [36, 37, 129].

Клинические проявления/осложнения

Женщины

Мужчины

Новорожденные

Церцивит

Уретрит

Средний отит

Эндометрит Простатит Фарингит
Сальпингит Эпидидимит Пневмония
Лиспиазия Коньюктивит Гастроэнтерит
Бартолинит Эндокардит Коньюктивит
Внематочная беременность Артрит Эндокардит
Бесплодие   Артрит
Невынашивание беременности    
Коньюктивит    
Эндокардит    
Артрит    

При лечении хламидийных инфекций основное значение приобретает своевременное диагностирование данного заболевания. В первую очередь, необходима диагностика женщин с наличием воспалительных заболеваний, особенно шейки матки, с бесплодием в течение 1-3 лет, беременных с отягощенным анамнезом (неразвивающаяся беременность, самопроизвольные выкидиши, рождение маловесных и недоразвитых детей). В настоящее время на вооружении у врача имеются несколько методов диагностики хламидийной инфекции. Наиболее информативным считается выделение возбудителя из культуры клеток по МсСоу. Однако из-за трудоемкости, длительности и дороговизны метод используется ограниченно. Иммуноферментный метод также достаточно информативен, хотя и может давать ложноположительные результаты. Наиболее чувствительным методом сегодня является полимеразная цепная реакция, которая позволяет обнаружить хламидии по нескольким молекулам ДНК. Чаще всего используется прямой иммунофлюоресцентный метод с моноклональными антителами против основного белка наружной мембраны Chlamydia trachomatis (Microtrak, США; Chlamyset, Финляндия) [39].

После выявления хламидий немедленно начинают антибактериальную терапию, которую проводят не менее 10-14 дней с обязательной повторной проверкой на носительство хламидий [18]. Для лечения хламидиозов могут быть использованы многие антибиотики: тетрациклины, фторхинолоны, макролиды. Однако применение препаратов первых двух групп проблематично при беременности, кормлении грудью и у новорожденных. Кроме того, несмотря на профилактическое лечение тетрациклинами и фторхинолонами до начала беременности, после окончания терапии до 50% детей рождается инфицированными хламидиями [36, 37].

Именно поэтому в последнее время для лечения урогенитальных инфекций все чаще и чаще используются макролидные антибиотики. В качестве одних из первых антибиотиков-макролидов для лечения урогенитальных инфекций были использованы эритромицин [37], рокситромицин [146] и мидекамицин [119]. Дальнейшие клинические исследования показали, что эти препараты не гарантируют 100% элиминации возбудителя [36, 37].

Высокой активностью в отношении C. trachomatis обладает азитромицин, концентрация которого в тканях превышает МИК для C. trachomatis. Особенности фармакокинетики азитромицина (в том, числе, длительный период полувыведения - 68 ч) позволили рекомендовать короткий курс лечения неосложненного негонококкового (в том числе, хламидийного) уретрита и/или цервицита - однократный прием 1 г препарата. В многочисленных сравнительных контролируемых клинических исследованиях в разных странах была подтверждена клиническая и бактериологическая эффективность такого курса лечения, которая составила 90 - 100%. Однако в работах [11, 44] сообщается, что при лечении урогенитальных инфекций использование короткого курса терапии азитромицином приводило к 100% элиминации возбудителей у мужчин и практически был неэффективным у женщин [49].

Эффективность использования кларитромицина в дозировке 1000 мг в день per os в течение 14 дней составляет более 88% [94]. К сожалению, вопросы безопасности и эффективности применения данного препарата во время беременности изучены недостаточно, что ограничивает его применение.

Согласно большинству современных исследований, наиболее эффективным антибиотиком-макролидом для лечения урогенитальных инфекций является джозамицин. Назначение джозамицина по 500 мг 2 раза в день per os в течение 10-14 дней обеспечивает более, чем 93% микробиологическое выздоровление и примерно 100% клиническое выздоровление у мужчин и женщин вне и во время беременности. При этом инфицирования плода не происходит [18, 35, 37, 39]. Кроме того, в специальных дополнительных исследованиях показана абсолютная безопасность препарата для плода и отсутствие влияния на его развитие [36, 37]. Совокупность полученных данных позволяет считать джозамицин базовым препаратом для лечения урогенитальных инфекций.

Мы приводим данные исследования Лорана О.Б. и соавт. (1994) по использованию джозамицина в комплексном лечении хронических неспецифических воспалительных заболеваний мочевого пузыря и уретры у 15 женщин, а также неспецифических уретритов и простатитов у 32 мужчин. Возраст больных был от 21 до 63 лет. Длительность заболевания колебалась от 1,5 до 13 лет. Все больные до поступления в клинику получали длительное антибактериальное и противовоспалительное лечение с применением антибиотиков различных групп. Отсутствие признаков нарушения уродинамики нижних мочевых путей являлось основным показанием к проведению консервативной терапии.

С целью выявления микробного агента и определения его чувствительности к антибиотикам анализу подвергались отделяемое уретры, первую порцию мочи, секрет простаты и эякулят (у мужчин). Использовали микроскопию, бактериологические тесты, для обнаружения хламидий - метод прямой иммунофлюоресценции, ультрасонографию мочевого пузыря и уретры, комбинированное уродинамическое исследование, цистоупетроскопию и гистологическое исследование биопстйного материала, взятого из различных участков стенки мочевлго пузыря.

При бактериологическом исследовании мочи и соскобов с уретры были получены следующие результаты: у женщин - кишечная палочка - 6, грамположительные кокки - 4, хламидии - 3, протеи - 2; у мужчин - хламидии - 14, стафилококк - 9, стрептококк - 4, энтерококк - 5.

Степень бактериурии колебалась от 1 000 000 до 10 000 000 000 микробных тел в 1 мл. Наибольшая чувствительность к препарату была обнаружена у микроорганизмов группы кишечной палочки и грамположительных кокков.

Курс лечения джозамицином продолжался до 10 дней. Суточная доза препарата у женщин достигала 300 мг при банальных и 600 мг при хламидийных инфекциях. У мужчин джозамицин назначали в суточной дозе 1,5 - 2,0 г в 3 - 4 приема. Контрольные исследования проводились на следующий день после окончания приема препарата и спустя 3 - 4 недели.

Все больные хорошо переносили препарат, побочных реакций и осложнений отмечено не было. Лишь в двух случаях к концу терапии больные отмечали умеренную тошноту.

После проведения курса лечения симптомы поллакиурии и дизурии у всех больных исчезли, анализы мочи нормализовались. При контрольных посевах у женщин в 10 случаях роста микрофлоры не обнаружено, а в 3 - бактериурия не превышала 100 000 микробных тел в 1 мл. В 1 случае после лечения в соскобе эпителия уретры обнаружены хламидии, что потребовало проведения дальнейшего лечения препаратами группы фторхинолонов.

У мужчин контрольное обследование показало, что золотистый стафилококк элиминировал у всех больных. Хламидии исчезли у 12 из 14, стрептококк - у 3 из 4 пациентов, энтерококки - у 4 из 5. Таким образом, джозамицин оказался эффективным препаратом как у женщин, так и у мужчин при лечении хронических неспецифических заболеваний мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, обусловленных грамположительной микрофлорой и хламидиями. При этом этиологическое выздоровление наступило при инфицировании золотистым стафилококком практически в 100% случаев, хламидиями - 85.7%. Препарат оказался также достаточно надежен при инфицировании мочеполовых органов стрептококками и энтерококками.

При лечении сифилиса антибиотики-макролиды являются препаратами выбора при невозможности применения пенициллинов или тетрациклинов. Эритромицин малоэффективен для лечения сифилиса; наиболее эффективными препаратами являются: кларитромицин в дозировке 1000 мг, джозамицин - 2000-3000 мг и азитромицин - 500 мг в день per os в течении 10-14 дней [49, 149, 179, 180]. Эти препараты эффективны для лечения как первичного, так и вторичного сифилиса.

В последние годы получены данные об эффективности использования антибиотиков-макролидов для лечения мягкого шанкра. Это заболевание вызвано Haemophilus ducreyi, многие штаммы которого резистентны к пенициллинам, тетрациклинам и сульфаниламидам [49]. В качестве базовых препаратов в этом случае могут быть использованы: джозамицин 1 г 2-3 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, спирамицин 3 млн МЕ 2-3 раза в день в течение 10-14 дней, азитромицин 500 мг в день в течение 5-7 дней [18, 27, 39, 49, 179, 180, 203].

Вопрос о применении антибиотиков-макролидов при гонорее остается открытым. Была показан малая эффективность эритромицина при этом заболевании. Сравнительно высокая эффективность была установлена для кларитромицина при дозировке 500 мг 2 раза в день, джозамицина - 1 г 2-3 раза в день в течение 10-14 дней и азитромицина - 500 мг в день в течение 3-7 дней. Эти препараты были особенно эффективны при смешанных гонококковых-хламидийных инфекциях [11, 39, 44, 49, 149, 179, 180, 203]. При неосложненных гонококковых инфекциях однократный прием азитромицина в дозе 1 г обеспечивает 80-90% клиническую эффективность [49].

Таким образом, макролиды:

§ 3.5. Лечение инфекций желудочно-кишечного тракта

Антибиотики-макролиды используются при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni и Cryptosporidium spp. В первом случае эти препараты чаще используются в составе комплексной терапии, а во втором и третьем - в качестве монотерапии.

Инфекция, вызванная Helicobacter pylori, является одной из наиболее распространных инфекций в мире. Она передается фекально-оральным путем. В развитых странах заражено 50 - 60% населения 60-летнего возраста, а в странах третьего мира - 90%. Персистенция Helicobacter pylori является причиной возникновения хронического антрального гастрита, а в последствии - антропилоробульбита и повреждения гастродуоденальной слизистой оболочки с развитием симптомокомплекса язвенной болезни. 95-100% случаев язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ДПК) и 70-90% случаев язвенной болезни желудка ассоциировано с Helicobacter pylori. При длительной персистенции инфекции резко увеличивается риск развития карциномы желудка. В то же время, уничтожение инфекции в течение 7-14 дневного антибактериального лечения приводит к длительной клинико-морфологической ремиссии заболевания у 90% больных с дуоденальной язвой и у 85% - с язвой желудка (Penston J.G.; Van der Hulst R.W. et al., 1996). В исследовании Riht и соавт. (1994) показано, что риск злокачественного перерождения слизистой желудка при хеликобактерной инфекции повышается на 8%. Bayerdorffer и соавт. (1995) доказали значение Helicobacter pylori и в развитии низкодифференцированной лимфомы желудка, исчезавшей после успешной ликвидации инфекции.

В настоящее время разработаны эффективные методы определения наличия Helicobacter pylori в стенке желудка или кишечника [35].

Маастрихстким соглашением [20] рекомендована тройная терапия H. pylori и четверная терапия в качестве резерва. При этом основу тройной терапии составляет Де-Нол (коллоидный субцитрат висмута), который обладает бактерицидным действием, ослабляет действие ферментов H. pylori, что способствует эффективности воздействия защитных сил организма на бактерии. Существенно, что при этом H. pylori не обладает резистентностью к Де-Нолу. Кроме того, в состав комплексной терапии обязательно входят антибиотики.

In vitro бактерия Helicobacter pylori обладает чувствительностью к многочисленным антибактериальным препаратам, среди которых не много таких, которые эффективны in vivo. Среди макролидов наиболее эффективен кларитромицин, который рекомендован для комплексной терапии хеликобактерной терапии Маастрихтским соглашением [20].

Особенность хеликобактерной инфекции заключается в том, что она практически всегда сопровождается повышенной кислотностью желудка. Поэтому большинство антибиотиков-макролидов подвергаются усиленному гидролизу и не могут использоваться. Исключение составляет кларитромицин, устойчивый к действию соляной кислоты.

Заметим, что, как показали сравнительные исследования, одновременное назначение антацидных препаратов и макролидов, чувствительных к действию соляной кислоты, не обеспечивает столь же эффективной антибактериальной терапии, как при назначении кларитромицина или использовании других схем лечения. Возможно, данный результат связан не только с кислым гидролизом макролидов, но и с различиями в антибактериальной активности препаратов.

В частности, в работе Lerang и соавт. (1997) показано, что лечение хеликобактерной инфекции в течение 10 дней Де-Нолом по 240 мг 2 раза в день, метронидазолом по 400 мг 2 раза в день и кларитромицином по 250 мг 2 раза в день приводило к 95% эрадикации H. pylori. В настоящее время это - одна из наиболее эффективных схем лечения H.pylori. В исследовании Segura и соавт. (1997) показано, что ее эффективность сравнима с 14-дневной терапией Де-Нолом по 240 мг 2 раза в день, фуразолидоном по 100 мг 4 раза в день и Флемоксином солютаб (амокси-циллином) по 500 мг 4 раза в день.

В работе Bardhan и соавт. (1998) сравнивались три схемы лечения. Первая - омепразол 20 мг каждые 12 ч, амоксицилин 1 г каждые 12 ч, кларитромицин 500 мг каждые 12 ч в течение 6 дней. Вторая - та же схема в течение 7 дней. Третья - то же, без кларитромицина. Было показано, что вторая схема является наиболее эффективной [62]. Аналогичный результат был получен в исследовании Moshkowitz и соавт. (1998).

Сравнение эффективности тройной антихеликобактериальной терапии с использованием немакролидных антибиотиков (соли висмута + нитроимидазол + амоксициллин или тетрациклин) и тройной терапии с использованием кларитромицина показало, что последняя более эффективна [176]. Аналогичный результат был получен в исследовании Unge и соавт. (1996), где сравнивалось 17 схем лечения хеликобактериальных язв и гастритов. Использование кларитромицина в сочетании с нитроимидазолом или амоксициллином и омепразолом оказалось наиболее эффективным способом терапии [176, 197].

Несмотря на то, что наиболее оптимальным в качестве антихеликобактерного антибиотика среди макролидов является кларитромицин, имеется ряд работ, подтверждающих эффективность джозамицина. Так, в исследованиях Вовк Е.И. [12, 14] проводилось определение клинической эффективности и взаимодействия ранитидина, трихопола и джозамицина как составляющих эрадикационной схемы для лечения обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также изучение фармакологического взаимодействия составляющих этой схемы на основе терапевтического мониторинга ранитидина.

Под наблюдением находилось 96 больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, в возрасте от 15 до 73 лет, среди них 26 женщин и 70 мужчин.

Экспресс-диагностика H. pylori проводилась при помощи Де-Нол теста во время первичной эндоскопии. Терапевтический мониторинг ранитидина проводился на приборе Remedy HS Drug Profiling System (USA) стандартизованным, специфичным и точным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, позволяющим осуществлять скрининг более 500 лекарственных препаратов и их метаболитов в венозной крови пациентов. Заборы венозной крови производились у больных, получавших монотерапию ранитидином и эрадикационное лечение с джозамицином, в 1, 2, 4 и 6 дни терапии, через 1,5 часа после приема 150 мг ранитидина, с целью регистрации его наиболее близкой к максимальной плазменной концентрации. Цитологическое исследование и данные Де-Нол теста подтвердили, что все пациенты инфицированы Helicobacter pylori.

18 пациентов в качестве монотерапии получали ранитидин по 150 мг дважды в день. 44 больных в качестве терапии получали ранитидин по 150 мг дважды в день, трихопол по 250 мг четыре раза в день, джозамицин в виде суспензии по 300 мг три раза в день. Группа сравнения (34 больных) получала стандартную тройную терапию пилоцидом (коллоидный субнитрат висмута) по 240 мг два раза в день, трихополом по 250 мг четыре раза в день, тетрациклином 500 мг четыре раза в день. Лечение с джозамицином оказалось более эффективным в отношении устранения дневной и ночной боли в животе, чем стандартная тройная терапия (р<0,05). Достоверных различий в эффективности воздействия всех трех режимов лечения на изжогу, отрыжку и диарею выявлено не было. Оба режима эрадикационного лечения более успешно, чем монотерапия ранитидином ликвидировали тошноту и метеоризм (p<0,05). Монотерапия ранитидином и комбинированное лечение с джозамицином были более действенны, чем стандартная тройная терапия, в отношении устранения рвоты и запора (p<0,05).

Лечение с использованием джозамицина продемонстрировало, в целом, наибольшую эффективность в отношении устранения основных симптомов обострения язвенной болезни.

В группе больных, получающих монотерапию ранитидином, в течение двух недель терапии рубцевание язвенного дефекта произошло только у 55,6%, с использованием джозамицина - у 77,3%, в группе сравнения к контрольному сроку рубцевание язвенного дефекта наступило у 76,5% пациентов.

Таким образом, комбинированная тройная терапия с джозамицином в течение двух недель оказалась высокоэффективной в отношении рубцевания язвенного дефекта и ликвидации воспаления у подавляюшего большинства больных, в том числе - у пациентов на поздней стадии гастродуоденального хеликобактериоза со снижением репаративных возможностей слизистой оболочки.

Под влиянием лечения изменение кислото-продуцирующей функции желудка произошло только у пациентов с исходно выраженной гиперацидностью, а достоверная динамика кислотности обнаружена только у больных, получавших лечение с джозамицином. На этом фоне противовоспалительная активность джозамицина, вероятно, создает условия для эффективного антисекреторного действия ранитидина и это приводит к достоверному уменьшению кислотности у больных с исходно выраженной гиперацидностью.

В отношении ликвидации инфекции H. pylori лечение с джозамицином было столь же высокоэффективно, как и стандартная тройная терапия. После двухнедельного лечения эрадикации H. pylori в группе, получающей монотерапию ранитидином наступила у 11,1% больных. У больных с тройной терапией с использованием джозамицина H. pylori была ликвидирована в 84,1% случаях, с использованием тетрациклина эрадикация H. pylori наступила у 85,3% пациентов. Успешность излечения от H. pylori не была связана с полом, возрастом больных, длительностью анамнеза, локализацией язвенного дефекта и выраженностью воспаления в слизистой оболочке. Сроки рубцевания язвы, однако, прямо зависели от эрадикации H. pylori (p<0,001). Была обнаружена обратную зависимость между эрадикацией и наличием у больных сопутствующей органической патологии (p<0,01), что, вероятно, связано с предшествуюшей антибактериальной терапией, приводящей к появлению устойчивых штаммов и форм H. pylori.

Большинство больных хорошо переносило тройную терапию с джозамицином, побочные эффекты лечения были диагностированы у 18,2% пациентов. Основным проявлением побочного действия терапии было развитие нетяжелого (II - III степени) дисбактериоза толстой кишки у 13,6% больных. Патологические лекарственные реакции выражались в появлении острой токсикодермии в 4,5% случаев и темном окрашивании языка- в 6,7% пациентов.

У больных, получавших тройную терапию с тетрациклином, побочные реакции были диагностированы в 29,4% случаях в виде тошноты и неприятного вкуса во рту и белого обкладывания языка, в том числе у 6 больных развился дисбактериоз толстой кишки II-III степени, что потребовало назначения коррегирующего лечения. У больных этой группы дисбактериоз толстой кишки, как осложнение терапии, встречался чаще и протекал тяжелее, чем в группе с джозамицином.

Терапевтический мониторинг ранитидина проводился у всех пациентов, получающих монотерапию ранитидином, а также эрадикационную схему с джозамицином. Разброс индивидуальных значений концентрации ранитидина при использовании джозамицина был значительными, и во многих случаях эти значения находились на уровне максимальной терапевтической концентрации ранитидина в плазме крови или превышали ее. Авторы предполагают, что причиной роста концентрации ранитидина при эрадикационном лечении может быть фармакологическое взаимодействие компонентов схемы. Одним из механизмов является, вероятно, вытеснение ранитидина из соединений с белками плазмы метронидазолом и, особенно, джозамицина, обладающими более высоким сродством к альбуминам сыворотки крови.

К существенному повышению концентрации при комбинированном лечении, по данным Muirhead M. c соавт. (1988), может приводить конкуренция ранитидина с метронидазолом и джозамицином за общий для них путь элиминации через почки. Перенасыщение активных траспортных систем проксимальных канальцев почек, вероятно, приводит к уменьшению экскреции и плазменная концентрация ранитидина растет непропорционально количеству принимаемого препарата и, возможно маркирует собой и увеличение в плазме содержания антибактериальных компонентов схемы.

Таким образом, комбинированное эрадикационное лечение, включающее ранитидин, трихопол и джозамицин, более эффективно, чем стандартная тройная терапия или монотерапия ранитидином приводит к устранению основных клинических симптомов обострения язвенной болезни, значительно чаще приводит к рубцеванию язвенного дефекта и нормализации кислотности у больных с гиперацидностью в течение двух недель лечения.

Эрадикационная терапия с джозамицином и стандартная тройная терапия у подавляющего большинства пациентов приводит к полной ликвидации инфекции Helicobacter pylori в течение двух недель лечения (в 84% и 85% наблюдений соотвественно).

При комбинированном назначении джозамицина, трихопола и ранитидина происходит достоверный рост средних значений плазменной концентрации последнего по мере увеличения длительности терапии. Мониторирование плазменной концентрации ранитидина можно применять в целях оптимизации дозы, режима лечения, прогнозирования эффекта и возможного побочного действия трихопола и джозамицина у пациентов с сопутствующей патологией печени и почек.

В работе Куликовой О.Е. (1998) проводилось определение эффективности и взаимодействия антихеликобактерной и антисекреторной терапии у больных с гастродуоденальными язвами в пожилом возрасте [26]. Общее количество больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, вошедших в исследование составило 88, среди них 63 мужчины и 25 женщин. Проводилось исследование кислотопродуцирующей и слизеобразовательной функции тела и антрального отдела желудка, ЭГДС с биопсией слизистой антрального отдела желудка, луковицы двенадцатиперстной кишки с последующей цитологической оценкой биоптата с определением степени обсеменности слизистой оболочки H. pylori. Диагностика хеликобактерной инфекции осуществлялась цитологическим и уреазным (при помощи Де-Нол теста) методами.

Всем больным проводилась противоязвенная терапия, включающая в себя антисекреторный препарат - ранитидин (гистак), метронидазол (трихопол) и один из 3-х антибактериальных препаратов, направленных на эрадикацию Helicobacter pylori: тетрациклин, олететрин или джозамицин. Взаимодействие антихеликобактерной и противокислотной терапии определяли с помощью концентрации в крови ранитидина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе REMEDI HS Grug Profiling System (USA). Критериями эффективности проводимой терапии служили сроки устранения клинических симптомов и рубцевания язвенного дефекта, процент эрадикации Helicobacter pylori за 2-х недельный курс терапии и частота возникновения побочных эффектов.

Во всех наблюдениях цитологическое исследование биоптатов подтвердило наличие H. pylori. Наличие менее 20 микробных тел H. pylori в поле зрения(слабая степень обсеменения) была у 59.1% пациентов, до 40 микробных тел H. pylori в поле зрения (средняя степень обсеменения) выявлена у 29.5% и более 40 микробных тел H. pylori (высокая степень) - у 11.4% пациентов. В зависимости от получаемой терапии все больные были разделены на 4 сопоставимые клинические группы. В первой группе больные получали ранитидин в виде монотерапии, во второй - ранитидин в сочетании с тетрациклином и метронидазолом, в третьей - с олететрином. Четвертую группу составили больные принимавшие суспензию джозамицина в сочетании с ранитидином и метронидазолом.

Под влиянием монотерапии ранитидином устранение основных клинических симптомов язвенной болезни вне зависимости от возраста больных наступало в сроки от 4 до 8 дней. В то же время рубцевание язвенных дефектов отмечено меньше, чем у половины больных и преимущественно у молодых. Эрадикации Helicobacter pylori не наступало.

Сочетанная терапия тетрациклином, метронидазолом и ранитидином привела к купированию клинических симптомов язвенной болезни в сроки от 3 до 5 дней. Характерно, что у пациентов пожилого возраста обезболивающий эффект наступал раньше, чем у молодых. Рубцевание язвенных дефектов произошло у 75% больных. При этом у пожилых лиц это достигалось только в 60% случаев, а у молодых - в 80% (р<0.01).

У подавляющего большинства (85%) данная схема привела к эрадикации Helicobacter pylori. Побочные эффекты получены у 35% больных, однако они чаще выявлялись у лиц старше 60 лет.

Противоязвенная терапия с использованием олететрина, трихопола и ранитидина привела к купированию клинических симптомов язвенной болезни в сроки от 4 до 7 дней. При этом рубцевание язвенных дефектов отмечено в 73.1% случаев. Несколько реже это констатированио у больных старше 60 лет. Использование данной комбинации противоязвенных препаратов привело к высокому проценту эрадикации Helicobacter pylori (84.6%), сопоставимому в обеих возрастных группах. Побочные эффекты выявлены в 11.5% случаев, причем у пожилых больных встречались реже, чем у более молодых лиц.

Использование джозамицина, трихопола и ранитидина привело к к купированию клинических симптомов язвенной болезни в сроки от 2 до 5 дней, наиболее резистентными к терапии оказались отрыжка у молодых и запоры у пожилых больных. Заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки при контрольном эндоскопическом исследовании обнаружено у 89.3% больных, из них у лиц старше 60 лет этот процент составил 80. У 92.9% пациентов за контрольный срок произошло излечение от хеликобактерной инфекции, в том числе и у пациентов пожилого возраста.

Сочетание ранитидина с трихополом и джозамицином вызвало развитие побочных эффектов у 28% пациентов. Однако наблюдаемые побочные эффекты были незначительными, развивались преимущественно к концу терапии и не требовали прекращения лечения.

Таким образом, сроки устранения основных клинических симптомов сопоставимы при всех схемах терапии и не зависели от возраста больных. При этом рубцевание язвенных дефектов достигнуто при монотерапии рагнитидином только у трети пожилых больных и у половины больных в возрасте до 60 лет, тогда как при применении в эрадикационных схемах тетрациклина, олететрина и джозамицина вне зависимости от возраста больных рубцевание гастродуоденальных язв наступало в 1,5 - 2 раза чаще, чем при монотерапии ранитидином. Однако у пожилых больных большая эффективность достигнута при использовании джозамицина. Это касается как частоты рубцевания язв, так и процента эрадикации H. pylori. Джозамицин при сравнении с олететрином и тетрациклином обладает большей антихеликобактерной активностью.

При использовании схемы с джозамицином развитие побочных эффектов происходило намного реже, чем с использованием тетрациклина.

При исследовании лекарственного взаимодействия ранитидина с антибактериальными препаратами оказалось, использование ранитидина в комбинации с метронидазолом и тетрациклином, олететрином или джозамицином приводит к повышению его биодоступности и к более высокому клиническому эффекту по сравнению с монотерапией.

В эрадикационных схемах концентрация ранитидина повышалась у пациентов старше 60 лет с сопутствующей патологией гепатопанкреатодуоденальной области. Особенно высокие его концентрации наблюдались при применении тетрациклина и сопровождаются большей частотой развития побочных действий. Показатели концентрации ранитидина при терапевтическом маниторинге приближенные к максимальным (0.4 - 0.6 мкг/мл) у пожилых пациентов могут служить ориентиром в плане повышенного риска развития побочных эффектов, что, вероятно, требует в подобных ситуациях уменьшения доз используемых препаратов, либо применения более щадящих режимов терапии.

Другим микроорганизмом, который поражает желудочно-кишечный тракт, и против которого эффективны антибиотики-макролиды, является Сampylobacter jejuni. Кампилобактерная инфекция является наиболее частой причиной диареи. Достаточно часто эта диарея проходит самостоятельно и не требует лечения. У лиц с первичными или вторичными иммунодефицитами, а также при упорной диарее необходима антибактериальная терапия. В этом случае могут быть использованы эритромицин [74, 168] или кларитромицин [99] в средней или максимальной терапевтической дозировке. Длительность терапии - не менее 1 нед. При этом о сравнительной эффективности различных препаратов ничего не известно.

При иммунодефицитах, а также у недоношенных детей, иногда может развиваться поражение кишечника криптоспоридиями. Данное заболевание сопровождается упорной диареей. В этом случае в качестве базисной показана недельная терапия спирамицином в средней терапевтической дозировке. Сравнительные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования показали, что препарат эффективен для лечения криптоспоридийных инфекций даже у новорожденных и недоношенных детей [49].

Таким образом, макролиды:

§ 3.6. Применение макролидов при инфекциях кожи и мягких тканей

Сравнительные исследования по эффективности различных методов терапии инфекций кожи и мягких тканей практически отсутствуют. Поэтому приводимые ниже схемы во многом имеют эмпирический характер.

При возникновении воспалительных заболеваний кожи основную роль играют стафилококки и стрептококки. Стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей проявляются в виде фурункулеза, фолликулита, паронихии и т. д. При этих заболеваниях антибиотики-макролиды могут использоваться, если наблюдается непереносимость b -лактамных антибиотиков или их назначение нежелательно [49].

При лечении инфекций кожи и мягких тканей активность азитромицина [181], рокситромицина [146] и эритромицина [174] сравнима, а активность мидекамицина, джозамицина и кларитромицина [174] превосходит активность b -лактамных антибиотиков. Препараты назначают в средней терапевтической дозировке в течение 1-2 нед (в тяжелых случаях до 1 мес.).

При выборе препарата для антибактериальной терапии необходимо иметь в виду, что до 30% штаммов Staphylococcus aureus невосприимчивы к эритромицину (см § 1.4). Поэтому предпочтительнее проводить антибактериальную терапию стафилококковых инфекций антибиотиками-макролидами второго поколения.

При стрептококковых инфекциях (рожа, стрептодермия) препаратом выбора являются пенициллины. Применение антибиотиков-макролидов возможно только при непереносимости этих препаратов [49]. При этом применяют максимальные терапевтические дозировки.

Для лечения эритразмы наиболее эффективно пероральное назначение эритромицина в средней терапевтической дозировке в течение не менее, чем 5 дней [49].

В Германии проводились исследования с большой выборкой (1000 больных) по лечению акне джозамицином (Вильпрафен) в стандартной дозировке 1 - 2 г, разделенные в 2 - 3 приема. При этом диапазоне дозировки достигался высокий уровень успешности после месячной терапии [159].

Для лечения угревой сыпи, вызванной Propionibacterium acne, наиболее эффективен эритромицин. Препарат назначают перорально в средней терапевтической дозе и принимают 1-2 нед. При негенерализованной форме заболевания может быть использована эритромициновая мазь. Длительность лечения в этом случае несколько возрастает и составляет 2-8 нед. Однако, из-за практически полного отсутствия всасывания препарата с кожи (см § 2.1), следует предпочитать местное лечение, так как оно обладает минимумом побочных эффектов. Кроме того, при местном применении эритромицина не происходит развития резистентности к препарату, не наблюдается лекарственных взаимодействий этого препарата с другими лекарственными средствами. Заметим, что наилучшим лечебным эффектом обладает комплексный препарат Зинерит, в состав которого входит цинк, угнетающий функцию сальных желез, улучшающий адсорбцию эритромицина в подкожную клетчатку и повышающий антибактериальную активность препарата, в том числе против Propionibacterium acne. Комплекс эритромицин+цинк эффективен даже против эритромицин-резистентных штаммов этого микроорганизма. Благодаря своему химическому составу, Зинерит отличается высокой местной противоспалительной активностью, оказывает выраженное антибактериальное действие, не создавая в крови выраженных концентраций эритромицина (системная адсорбция менее 5%) [29, 71, 118, 182, 186, 187, 195].

Необходимо отметить, что особенностью угревой болезни является ее длительное течение несмотря на интенсивное лечение. Только комплексный препарат Зинерит приводит к снижению секреции сальных желез, что обеспечивает ранее появление клинического эффекта (начиная со второй недели). Препарат может применяться при любой степени тяжести угревой сыпи, включая тяжелую, в том числе у беременных, кормящих грудью и новорожденных [71, 182, 186].

Таким образом, макролиды:

§ 3.7.Применение натамицина при лечении грибковых заболеваний

Грибки являются чрезвычайно распространенными микроорганизмами. Развитию грибковых инфекций (микозов) способствуют высокая влажность, тепло, несоблюдение правил личной гигиены, а также пониженная сопротивляемость организма в результате перенесенного заболевания, вследствие интенсивной антибактериальной или стероидной терапии, недостаточного поступления с пищей витаминов и минеральных веществ и т.д. Гормональные нарушения, нарушения обмена веществ (особенно углеводного), первичный или вторичный иммуннодефицит способствуют повышению восприимчивости к инфекции.

Грибки могут вызывать различные заболевания (табл. 3.8). При этом наиболее часто встречается инфицирование грибками, принадлежащими к родам Candida, Torulopsis, Rhodotorula и Trichophyton. Заметим, что грибки Сandida albicans являются повсеместно распространенными, тогда как многие другие грибки имеют четко ограниченные географические ареалы обитания [64, 73, 77, 101, 120, 153].

Таблица 3.8.

Наиболее распространенные грибки у человека [64, 73, 77, 101, 120, 153].

Область

Клиническая картина

Грибки

Гинекология

Вагинит

Сandida albicans

Вульвовагинит Trichomonas vaginalis
Вульвит Candida tropicalis
Баланит Candida krusei
Candida stellatoidea

Torulopsis glabrata

Дерматология

Интертригинозный дерматит

Candida albicans

Хроническая паронихия Candida albicans
Дерматомикоз волосистой части головы Torulopsis glabrata
Дерматомикоз бороды Trichophyton mentagrophytes
Паховый дерматомикоз Trichophyton verrucosum
Microsporuim canis
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton verrucosum
Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Epidermophyton floccosum
Дерматомикоз гладкой кожи Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Trichophyton verrucosum
Microsporuim canis
Microsporium gypseum
Дерматомикоз стоп Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Epidermophyton floccosum
Онихомикоз Trichophyton mentagrophytes
Trichophyton rubrum
Epidermophyton floccosum
Отрубевидный лишай

Malassezia furfur

Отоларингология Наружный отит Candida species

Aspergillus species

Офтальмология Микотическое изъязвление роговицы Aspergillus species
Микотический эндофтальмит Candida species

Fusarlum species

Пульмонология Грибковые инфекции легких

Aspergillus fumigatus

Aspergillus niger
Aspergillus versicolor

Candida albicans

Стоматология Кандидозный паротит

Сandida albicans

Candida tropicalis

Энтерология Энтерит

Candida albicans

Geotrichum candidum

Диагноз микоза ставится на основании визуального осмотра (консультации дерматолога-миколога), а также на основании микробиологического анализа на наличие грибков. Как правило, данный анализ позволяет не только установить возбудителя заболевания, но и определить чувствительность микроорганизма к различным препаратам.

Для лечения микозов хорошо зарекомендовал себя натамицин, относящийся к полиеновым антибиотикам из группы макролидов. Натамицин активен против большинства грибков, особенно вызывающих поражения влагалища, кожных покровов и полости рта (табл. 3.9) [58, 64, 73, 77, 82, 91, 101, 120, 137, 145, 153, 169, 175, 183]. При этом к препарату не отмечено ни одного случая развития резистентности [129].

Таблица 3.9.

Сравнительная клиническая активность натамицина и других противогрибковых
антибиотиков [58, 64, 73, 77, 82, 91, 101, 120, 137, 145, 153, 169, 175, 183].

Локализация

Возбудители инфекции

Натамицин

Нистатин

Амфотерицин В

Гризеофульвин

Клортимазол

Эконазол

Миконазол

Вагина, слизистые оболочки

Rhodutorula

Torulopsis

Candida

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

-

-

-

+

+

±

±

+

±

±

+

Эпидермис и дерма

Candida

Pityrosporurn

Scopulariopsis

Cephalosporium

Malassezia

Micrpsporum

Epidermophyton

Trichophyton

Aspergillus

+

+

+

+

+

+

+

±

+

+

+

+

±

+

±

+

±

±

+

+

+

-

+

+

+

+

±

-

-

-

-

-

+

+

+

-

+

±

-

+

+

+

+

+

±

+

+

-

-

-

+

+

+

+

+

+

±

+

-

+

+

+

±

Подкожная клетчатка, соматические органы

Aspergillus

Penicillum

Fusarium

+

+

+

±

+

±

±

±

±

-

-

-

+

+

+

+

+

+

±

±

-

Примечания:
+ сильный эффект, ± варьирующий эффект, - отсутствие эффекта

Показана эффективность овуль натамицина по 1 свече на ночь в течение 6 дней при вульвовагинальном кандидозе. При персистирующих случаях вульвовагинальных кандидозов эффективно лечение в течение не менее, чем 9 дней, при этом эффективность лечения резко возрастает при одновременном назначении перорального натамицина по 100 мг 4 раза в день. Пероральный прием препарата способствует элиминации возбудителя при его локализации в желудочно-кишечном тракте (именно такая локализация характерна для персистирующих случаев) [58, 73, 101]. Показано, что возможно назначение препарата во время беременности, т.к. он не всасывается, не проникает через плацентарный барьер и не оказывает тератогенного действия [129].

Показано, что при трихомонозе натамицин эффективен примерно в половине клинических случаев. Препаратами выбора являются метронидазол и другие производные имидазола. Однако при назначении метронидазола примерно в 20-25% случаев развивается вагинальный кандидоз. Для его профилактики целесообразно одновременное назначение метронидазола и овуль натамицина [81, 169, 175].

Сравнительные исследования доказали, что при кожных микозах местное назначение натамицина 1-3 раза в день необходимо не менее, чем в течении 4-6 недель при микозе кожи и 2-3 мес при микозе ногтевых пластин. Необходимо продолжать терапию даже, если исчезли симптомы заболевания, иначе возможно рецидивирование процесса. Показано, что при хронических кожных микрозах или при распространенной инфекции эффективно дополнительное назначение перорального натамицина по 100 мг 3-4 раза в день в течении не менее, чем 1 нед. при кандидозе кожи и 2-3 мес. при кандидозе ногтевых пластин [64, 147, 183].

Показана высокая эффективность растворов натамицина при кандидозе полости рта [77, 120, 169], кишечника [58, 91, 169], легких [82, 120, 169, 175, 183], мочеполовых путей [137, 175] и грибковых инфекциях глаз [137]. Следует отметить, что во всех случаях препарат оказывает только местное действие.

Таким образом, натамицин:

§ 3.8. Другие аспекты применения антибиотиков-макролидов

Токсоплазмоз. Важным аспектом является применение макролидов при токсоплазмозе, что отражает таблица 3.10 [164].

Назначение спирамицина в дозе 2-3 г в день в виде двух 3-нед курсов с перерывом в 2 нед существенно снижает риск внутриутробной инфекции. Так же эффективно использования азитромицина, джозамицина, рокситромицина и кларитромицина по аналогичной схеме [49, 179, 180].

Таблица 3.10

Показания и тактика применения макролидов при лечении токсоплазмоза [164].

Монотерапия макролидом

Комбинация с пириметамином и сульфадиазином

Комбинация с пириметамином

Острый приобретенный токсоплазмоз

Подтвержденный фетальный токслплазмо

Противопоказания к приему сульфонамидов

Не беременные, без нарушений системы иммунитета Подтвержденный врожденный токслплазмоз Профилактика при иммунодефиците
Без повреждения жизненно важных органов
Лимфаденопатия и/или высокая постоянная температура
Токсоплазмоз, приобретенный во время беременности
До подтверждения инфицирования плода
Здоровые новорожденные от матери с высоким уровнем антитоксоплазмозного IgG
До установки диагноза

При тяжелых инфекциях, при первичных или вторичных иммунодефицитах, сопровождающихся токсоплазмозом, целесообразно назначение антибиотиков-макролидов совместно с пириметамином и/или сульфадиазином [49].

Легионеллез. Несмотря на то, что in vitro многие антибиотики эффективны в отношении легионелл, клинически эффективны тетрациклины и антибиотики-макролиды. Причем активность макролидов прямо пропорциональна способности препаратов накапливаться в фагоцитирующих клетках [49, 53, 100]. Основными препаратами для лечения легионеллеза являются эритромицин, кларитромицин, азитромицин и рокситромицин. В первые дни препараты назначают в максимальной дозе, при этом желательно их внутривенное введение. Через 3-5 дней возможен переход на пероральное применение препаратов в режиме “ступенчатой” терапии и снижение дозировки [49, 53].

Орамаксилофацилярные и офтальмологические инфекции. При орамаксилофацилярных инфекциях эффективно назначение 200 мг кларитромицина 2 раза в день или джозамицина 500 мг 3 раза в день в течение 9 дней. При офтальмологических инфекциях эффективно применение кларитромицина 100-200 мг 2 раза в день 3-9 дней [179, 180].

При коклюше антибиотики-макролиды не оказывают достоверного влияния на продолжительность заболевания, но уменьшают тяжесть течения, вероятность развития осложнений. Основным препаратом является эритромицин, т.к. он вызывает быструю эрадиацию Bordetella pertussis из носоглотки. Препарат не имеет взаимодействий с противодифтерийной сывороткой. Кроме того, показано, что эритромицин эффективен и для профилактики коклюша [49].

Имеются сообщения об эффективности использования антибиотиков-макролидов при лепре. Препараты можно использовать в качестве монотерапии или в сочетании с миноциклином [206].

Вопрос об использовании макролидов при туберкулезе остается открытым, хотя появились первые обнадеживающие данные об успешном использовании препаратов второго поколения [49].

Остеомиелит. Получены данные об успешном использовании перорального рифампина (40 мг/кг 2 раза в день) и азитромицина (50 мг/кг 1 раз в 2 дня) или кларитромицина (80 мг/кг 2 раза в день) при лечении остеомиелита, вызванного Staphylococcus aureus. Длительность терапии составила 28 дней. Показано, что данная терапия более эффективна, чем традиционные методы [188].

Профилактическое назначение. Чаще всего у взрослых для профилактики профилактики стрептококкового фарингита, среднего отита используется кларитромицин, а у детей - эритромицин. Кларитромицин эффективен в дозировке 7.5 мг/кг 2 раза в день. Кларитромицин и эритромицин эффективны для профилактики коклюша [49, 179, 180]. Профилактическое назначение спирамицина эффективно лицам, имевшим контакт с больными менингококковыми инфекциями [72]. Эритромицин в сочетании с неомицином используется для профилактики эндокардитов перед операциями у больных с пороками сердца, кардиомиопатией, наличием бактериального эндокардита в анамнезе [49].

Макролиды могут быть использованы и в качестве эффективных антибактериальных средств для профилактики послеоперационных легочных осложнений. Так, Брискин Б.С. и соавт. провели изучение возможности применения джозамицина в качестве антибактериальной терапии послеоперационных пневмоний и профилактики посленаркозных гиповентиляционных состояний. В исследовании проводилось сравнение эффективности эритромицина и джозамицина, их активность в отношении патогенной микрофлоры, переносимости препаратов, изменения иммунного статуса после применения этих антибиотиков. В исследовании были включены 32 больных в возрасте от 43 до 79 лет с легочными осложнениями после плановых операций на органах брюшной полости, проводимых под наркозом. Препарат применялся для лечения послеоперационной пневмонии у 6 больных, для профилактики послеоперационных осложнений у 19 больных с гиповентиляцией легких и у 7 - с дисковидными ателектазами. Джозамицин использовали в дозе 500 мг 3 раза в сутки. Общая продолжительность лечения составила 5 - 7 дней. Контрольной группой явились 6 больных с аналогичными осложнениями, получавшие в качестве антибактериального препарата эритромицин.

До и после лечения у всех больных осуществлялся контроль за функцией печени (АСТ,АЛТ, ЩФ), почек (креатинин, мочевина), изучали иммунный статус, проводили бактериологическое исследование смывов с интубационных трубок и, по возможности, посев мокроты. Эффект от лечения авторы рассматривали как положительный, если в ближайшие 3 дня уменьшались клинические признаки заболевания; сомнительный, если благоприятное течение болезни могло зависеть не толко от приема антибиотика, но и от медикаментозной терапии в целом; отрицательный - при отсутствии эффекта от лечения.

В результате положительный эффект был получен у 26 больных, из них у 19 - с гиповентиляцией, у 5 - с дисковидным ателектазом и у 2 - пневмонией. Сомнительный эффект был у 5 больных , из них у 3 - пневмонией, у 2 - с дисковидным ателектазом. Отсутствие эффекта было отмечено только у одного больного сливной пневмонией.

Бактериологическое исследование выявило высокую чувствительность к джозамицина стрептококков. В течение всего периода лечения обследовался иммунный статус больных и выявили повышение абсолютного числа лимфоцитов, относительного количества Т-лимфоцитов, их функциональной активностив реакции бластной трансформации на ФГД на 3 - 4 сутки от начала лечения у больных, получавших джозамицин. Коэфициент завершенности фагоцитоза оставался ниже нормы. В группе, получавших эритромицин статистически достоверных изменений имунного статуса в эти сроки не наблюдали. За время лечения джозамицином каких либо аллергических и токсических изменений в печени и почках у больных основной группы не было, в отличие от контрольной группы, где выявлены незначительное ухудшение показателей ферментов печени у 3 больных и у одного больного аллергическая экзантема, исчезнувшая после отмены эритромицина. Таким образом, джозамицин эффективен для лечении посленаркозных гиповентиляционных состояний, дисковидных ателектазов, мелкоочаговых послеоперационных пневмоний.

Таким образом, макролиды:

§ 3.9. Возможности применения макролидов при СПИДе

Особенность антибактериальной терапии при СПИДе заключается в том, что при данном заболевании по мере его прогрессирования изменяется чувствительность и резистентность микрофлоры к препаратам: активизируется условно-патогенная микрофлора, кроме того, штаммы бактерий, обычно не обладающие резистентностью к антибиотикотерапии, становятся невосприимчивы к ней [54]. Одной из наиболее распространенных поздних оппортунистических инфекций у пациентов, зараженных вирусом СПИДа, является инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium [54, 121]. Массированное обсеменение Mycobacte-rium avium, в первую очередь дыхательных путей, является самой часто встречаемой причиной смерти от инфекционных осложнений при СПИДе.

Многочисленные исследования показали, что Mycobacterium avium при СПИДе становится нечувствительна к большинству антибиотиков, а также к противотуберкулезным препаратам. Однако была показана высокая противомикробная активность против Mycobacterium avium антибиотиков-макролидов: кларитромицина и азитромицина. Эта активность была вначале установлена в тестах in vitro [95, 122, 126], потом на экспериментальных животных [76, 85, 207]. В настоящее время эффективность использования антибиотиков-макролидов для лечения Mycobacte-rium avium при СПИДе подтверждена клинически [76, 85].

Однако после первых сообщений об успешном применении кларитромицина для лечения Mycobacterium avium при СПИДе тут же последовали работы, в которых сообщалось о развитии резистентности к препарату. При этом частота встречаемости резистентных штаммов Mycobacterium avium после 10-недельной терапии кларитромицином достигала 46% наблюдаемых случаев. При этом начиная с 16-ой недели терапии кларитромицином макролид-резистентные штаммы Mycobacte-rium avium высевались от всех больных [76].

Попытка проведения профилактики оппортунистических инфекций при СПИДе показала, что она достаточно эффективна при использовании кларитромицина или азитромицина в качестве монотерапии [166]. При этом наиболее эффективно использование кларитромицина для профилактики инфекций, вызванных Mycobacterium avium [95, 166], так как при этом происходит более существенное снижение заболеваемости.

Однако при длительном проведении профилактики оппуртонистических инфекций при СПИДе происходит развитие резистентности микроорганизмов к антибиотикотерапии. Так, после годовой профилактики инфекций, вызванных Mycobacterium avium при СПИДе, частота встречаемости резистентных штаммов Mycobacterium avium составила 58% при профилактике кларитромицином и 11% при профилактике азитромицином [166].

Было установлено, что развитие резистентности Mycobacterium avium к кларитромицину при СПИДе связано с точечной мутацией в 23S гене, кодирующем РНК [154, 163]. Эта точечная мутация обеспечивает кросс-резистентность (перекрестную резистентность) как к кларитромицину, так и к азитромицину [115].

В работе Bermudez и соавт. (1998) было проведено исследование степени обсеменения и частоты встречаемости точечных мутаций Mycobacterium avium, обеспечивающих их резистентность к антибиотикам-макролидам при терапии кларитромицином и азитромицином. Было показано, что кларитромицин и азитромицин одинаково эффективно подавляют размножение Mycobacterium avium. Однако при этом после 12-недельной терапии кларитромицином частота встречаемости мутантных штаммов Mycobacterium avium достигает 100%, тогда как при терапии азитромицином - 7%. При этом частота встречаемости точечных мутаций в контрольной группе (без терапии) составляла 5% [67].

Таким образом, при терапии азитромицином частота возникновения мутантных штаммов Mycobacterium avium, резистентных к антибиотикотерапии, практически не отличается от спонтанной частоты возникновения этих штаммов.

Кроме того, в работе Bermudez и соавт. (1998) было показано, что частота встречаемости мутантных штаммов у одного индивидуума после 12-недельной терапии при назначении азитромицина существенно ниже, чем при введении кларитромицина [67].

На основании приведенных литературных данных можно сделать вывод, что именно азитромицин может быть использован для лечения и профилактики инфекций, вызванных Mycobacterium avium при СПИДе.

Как следует из работ [127, 143] с более репрезентативными исследованиями, случаи развития резистентности к кларитромицину более редки, чем к азитромицину, что связано с особенностями фармакокинетики этих препаратов. Поэтому необходимо дальнейшее изучение вопросов чувствительности и резистентности микроорганизмов к макролидам при СПИДе.

Таким образом, макролиды: