Противогрибковые препараты

Амфотерицин В

Методика быстрого увеличения суточной дозы амфотерицина В

Методика постепенного увеличения суточной дозы амфотерицина В

Липосомальный амфотерицин В (АмбизомТ )

Коллоидная дисперсия амфотерицина В (АмфоцилТ , АмфотекТ )

Липидный комплекс амфотерицина В (АбелсетТ )

Фармакокинетика Амбизома Т , АмфоцилаТ (АмфотекаТ ) и Абелсетаг по сравнению с обычным амфотерицином В

Флюконазол

Флюцитозин (5-флюороцитозин)

Применение флюцитозина у больных с почечной недостаточностью

Итраконазол

Амфотерицин В

Спектр активности

• Aspergillus spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Candida spp.
• Сoccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasiliensis
• Sporotrix schenkii
• Fusarium spp.
• Возбудители зигомикозов (Mucor, Rhizomucor, Rhizopus, Absidia spp.)
• Возбудители феогифомикозов (Bipolaris, Curvularia spp. и др.)

Показания

• Аспергиллез (эффективность у больных с нейтропенией снижена)
• Гистоплазмоз
• Кандидоз (эффективность у больных с нейтропенией снижена)
• Кокцидиоидомикоз
• Криптококкоз
• Мукормикоз
• Паракокцидиоидомикоз
• Феогифомикоз
• Может быть неэффективен при сцедоспориозе (псевдоаллешериозе) и трохоспоронозе

Форма выпуска

• флаконы для в/в введения - 50 мг
• суспензия для перорального применения - 100 мг/мл
• таблетки для перорального применения - 10 мг

Фармакокинетика

• минимальная абсорбция с кожи и слизистых оболочек
• минимальная абсорбция из желудочно-кишечного тракта
• активно связывается с липопротеинами плазмы
• проникает в серозные полости
• проходит через плацентарный барьер
• период полувыведения из плазмы @ 24 часа (окончательное выведение из организма в течение нескольких недель)
• очень низкая скорость экскреции почками
• концентрация в спинно-мозговой жидкости составляет менее 5% концентрации в плазме

Дозировка

• дозировка у детей и взрослых не различается
• 0.5 - 1.0 мг/кг в день в течение 10-14 суток (доза и длительность введения определяется тяжестью микоза)
• 1.0- 1.5 мг/кг в день при диссеминированных микозах

Противопоказания

• гиперчувствительность к амфотерицину В
• выраженная почечная или печеночная недостаточность

Особые указания

• мониторинг показателей функции почек и концентрации калия в сыворотке крови
• повышенная гидратация и введение натрия
• при развитии гипокалиемии - компенсация дефицита
• доза препарата должна быть снижена при нарушении функции почек, особенно при нарастании концентрации креатинина в сыворотке крови более чем на 50%
• еженедельный мониторинг показателей периферической крови

Побочные эффекты

• озноб, повышение температуры тела, рвота
• анафилактические реакции, ощущение жара, боли в мышцах и суставах
• нарушение функции почек
• прогрессирующая нормохромная анемия вследствие нарушения костномозгового кроветворения развивается при продолжительном применении препарата

Лекарственные взаимодействия

• необходимо избегать одновременного применения других нефротоксичных препаратов
• глюкокортикостероиды могут усилить гипокалиемию, обусловленную применением амфотерицина В
• действие флюцитозина усиливается в связи с замедлением клиренса, обусловленным почечной недостаточностью
• возможный антагонизм с азолами

Методика быстрого увеличения суточной дозы амфотерицина В

Раствор №1: амфотерицин В в концентрации 100 мг/л в 5% растворе глюкозы
Раствор №2: 5% раствор глюкозы
Адаптировано из Richardson MD, Warcock DW (1997)

Методика постепенного увеличения суточной дозы амфотерицина В*

Раствор №1: амфотерицин В в концентрации 100 мг/л в 5% растворе глюкозы
Раствор №2: 5% раствор глюкозы
* - данная методика применяется редко, при определенных обстоятельствах
Адаптировано из Richardson MD, Warcock DW (1997)

Липосомальный амфотерицин В (АмбизомТ )

Спектр активности

• Aspergillus spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Candida spp.
• Сoccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasiliensis
• Sporotrix schenkii
• Fusarium spp.
• Возбудители зигомикозов (Mucor, Rhizomucor, Rhizopus, Absidia spp.)
• Возбудители феогифомикозов (Bipolaris, Curvularia spp. и др.)

Показания

• эмпирическое лечение лихорадки неясного генеза в Европе, США и Австралии
• тяжелые грибковые инфекции, резистентные к обычному амфотерицину В
• больные с выраженными побочными эффектами обычного амфотерицина В
• больные, которым обычный амфотерицин В противопоказан в связи с почечной недостаточностью

Форма выпуска

• порошок для иньекций во флаконах по 50 мг
• растворить в 12 мл стерильной воды для инъекций для получения концентрации препарата » 4 мг/мл (может храниться до 24 часов при температуре 2-8⁰С перед растворением в 5% глюкозе)
• растворить в 1-19 частях 5% глюкозы для получения 0.2-2.0% концентрации суспезии
• профильтровать суспензию перед в/в введением

Фармакокинетика

• после введения 3 мг/кг концентрация препарата в сыворотке составляет 10-35 мг/л
• после введения 5 мг/кг концентрация препарата в сыворотке составляет 25-60 мг/л
• через 24 ч после введения 5 мг/кг концентрация препарата в сыворотке составляет 5-10 мг/л
• высокое содержание препарата в печени и селезенке
• низкое содержание препарата в почках

Дозировка

• начальная доза - 1 мг/кг в день с последующим повышением і 3 мг/кг в день (возможно до 20 мг/кг в день)
• длительность введения - 30-60 мин
• обычная кумулятивная доза через 3-4 недели - 1-3 г
• возможно достижение высокой кумулятивной дозы (до 30 г) без существенной токсичности

Противопоказания

• гиперчувствительность к амфотерицину В

Особые указания

• мониторинг показателей функции почек, хотя нефротоксичность препарата минимальна
• мониторинг показателей водно-электролитного баланса

Побочные эффекты

• лихорадка, озноб и анафилактические реакции (редко)
• нефротоксичность развивается при использовании других нефротоксичных препаратов)

Лекарственные взаимодействия

• те же, что у обычного амфотерицина В
• усиление нефротоксического эффекта аминогликозидных антибиотиков, циклоспорина и некоторых цитостатиков
• усиление гипокалиемии, связанное с применением глюкокортикостероидов, в результате которой повышается токсичность сердечных гликозидов

Коллоидная дисперсия амфотерицина В (АмфоцилТ , АмфотекТ )

Спектр активности

• Aspergillus spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Candida spp.
• Сoccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasiliensis
• Sporotrix schenkii
• Fusarium spp.
• Возбудители зигомикозов (Mucor, Rhizomucor, Rhizopus, Absidia spp.)
• Возбудители феогифомикозов (Bipolaris, Curvularia spp. и др.)

Показания

• тяжелые грибковые инфекции, резистентные к обычному амфотерицинуВ
• больные с выраженными побочными эффектами обычного амфотерицина В
• больные, которым обычный амфотерицин В противопоказан в связи с почечной недостаточностью

Форма выпуска

• порошок для иньекций во флаконах по 50, 100 мг
• растворить в 10 или 20 мл стерильной воды для инъекций для получения концентрации препарата 5 мг/мл (может храниться до 24 часов при температуре 2-8⁰С перед растворением в 5% глюкозе)
• растворить в 5% глюкозе для получения 0.625% концентрации суспезии (может храниться до 24 часов при температуре 2-8⁰С до применения)

Фармакокинетика

• после введения 1 мг/кг концентрация препарата в сыворотке крови составляет 2 мг/л
• быстрое проникновение препарата в ткани
• наиболее высокое содержание препарата в печени и селезенке
• содержание препарата в почках низкое по сравнению с обычным амфотерицином В

Дозировка

• начальная доза - 1 мг/кг в день с последующим повышением до 3-4 мг/кг в день (возможно до 6 мг/кг в день)
• скорость введения - 1 мг/кг в час
• скорость введения может быть уменьшена при развитии острых трансфузионных реакций или большом объеме инфузии
• средняя продолжительность применения - 16 дней
• возможно достижение высокой кумулятивной дозы (до 30 г) без существенной токсичности
• суточная доза (мг/кг) одинакова для детей и взрослых

Противопоказания

• гиперчувствительность к амфотерицину В или другим компонентам АмфоцилаТ

Особые указания

• при проведении гемодиализа препарат вводится после завершения каждой процедуры детоксикации
• мониторинг показателей функции почек, особенно при одновременном применении нефротоксичных препаратов
• мониторинг показателей водно-электролитного баланса (калий, магний )

Побочные эффекты

• лихорадка, озноб
• есть сообщения о возможности развития анафилактических реакций, в том числе гипотензии, тахикардии, бронхоспазма, одышки, гипоксии и гипервентиляции
• острые реакции успешно купируются уменьшением скорости введения препарата своевременным применением антигистаминных средств и глюкокортикостероидов
• при развитии выраженных анафилактических реакций необходимо прекратить применение АмфоцилаТ
• гипоксия у большинства пациентов
• нефротоксичность (при использовании других нефротоксичных препаратов)

Лекарственные взаимодействия

• усиление нефротоксического эффекта аминогликозидных антибиотиков, цисплатина и пентамидина
• глюкокортикостероиды
• кортикотропин (АКТГ)
• использование АмфоцилаТ в сочетании с флюцитозином не изучено

Липидный комплекс амфотерицина В (АбелсетТ )

Спектр активности

• Aspergillus spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Candida spp.
• Сoccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasiliensis
• Sporotrix schenkii
• Fusarium spp.
• Возбудители зигомикозов (Mucor, Rhizomucor, Rhizopus, Absidia spp.)
• Возбудители феогифомикозов (Bipolaris, Curvularia spp. и др.)

Показания

• первичная терапия доказанного системного кандидоза
• тяжелые микотические инфекции, резистентные к обычному амфотерицинуВ
• больные с выраженными побочными эффектами обычного амфотерицина В
• больные, которым обычный амфотерицин В противопоказан в связи с почечной недостаточностью

Форма выпуска

• порошок для иньекций во флаконах по 100 мг
• растворить в 5% глюкозе для получения концентрации суспезии » 1 мг/мл
• приготовленная суспензия может храниться до 24 часов при температуре 2-8⁰С перед применением

Фармакокинетика

• концентрация в сыворотке крови ниже, чем обычного амфотерицина В в связи с быстрым проникновением препарата в ткани
• после введения 5 мг/кг максимальная концентрация препарата в сыворотке крови составляет 1-2 мг/л
• распределение препарата в тканях человека детально не изучено

Дозировка

• обычная доза - 5 мг/кг в день
• скорость введения - 2 часа
• продолжительность применения не менее 14 дней
• возможно достижение кумулятивной дозы до 73 г без существенной токсичности

Противопоказания

• гиперчувствительность к амфотерицину В или другим компонентам АбелсетаТ

Особые указания

• известны случаи развития анафилактических реакций
• при возникновении выраженной дыхательной недостаточности введение препарата должно быть немедленно прекращено

Побочные эффекты

• транзиторная лихорадка, озноб через 1-2 часа после начала введения
• гиперкреатининемия, азотемия и гипокалиемия
• в редких случаях возникновение гипертензии, бронхоспазма, аритмии и шока

Лекарственные взаимодействия

• до сих пор не выявлено, но возможно усиление побочных эффектов нефротоксичных препаратов
• усиленная миелотоксичность и нефротоксичность при назначении одновременно с зидовудином

Фармакокинетика Амбизома Т , АмфоцилаТ (АмфотекаТ ) и АбелсетаТ по сравнению с обычным амфотерицином В

Флюконазол

Спектр активности

• Candida spp. (низкая активность против С.glabrata, неактивен против C.krusei)
• Cryptococcus spp.
• Неактивен против Aspergillus spp.
• Coccidioides immitis
• Histoplasma capsulatum
• Paracoccidioides brasilensis
• Sporotrix schenkii
• Дерматофиты

Показания

• кандидоз слизистых оболочек, кожи
• трудно поддающийся лечению орофарингеальный кандидоз у ВИЧ-инфицированных больных
• инвазивный кандидоз у больных с нейтропенией и без нейтропении
• острый криптококковый менингит у больных СПИД
• поддерживающая терапия для профилактики рецидива криптоккоза у больных СПИД
• профилактика кандидоза; неэффектвен для профилактики аспергиллеза

Форма выпуска

• капсулы по 50, 150, 200 мг
• суспензия для перорального применения по 50, 150, 200 мг в упаковке по 5мл и 35 мл
• флаконы для в/в введения - 2 мг/мл в 0.9% растворе хлорида натрия

Фармакокинетика

• быстрая и эффективная абсорбция после перорального приема
• концентрация препарата в сыворотке крови идентична при пероральном и парентеральном применении
• концентрация препарата в сыворотке крови возрастает пропорционально дозе в широком диапазоне применяемых дозировок
• концентрация препарата в сыворотке крови і 1 мг/мл достигается через 2 часа после однократного перорального приема 50 мг
• после повторного приема концентрация препарата в сыворотке крови повышается до 2-3 мг/мл (устойчивый уровень препарата в сыворотке достигается через 14 дней применения)
• прием пищи не влияет на абсорбцию
• проникает в спинномозговую жидкость и мочу
• быстрое и распространенное распределение в тканях как при пероральном, так и при парентеральном применении
• выводится почками
• время полувыведения - 20-30 часов (увеличивается при почечной недостаточности)
• устраняется гемодиализом

Дозировка

• орофарингеальный кандидоз - 50-100 мг в день в течение 1-2 недель
• кандидозный эзофагит - 100-200 мг в день в течение 2-4 недель
• кандидоз кожи и слизистых оболочек - 100-200 мг в день в течение 2-4 недель
• кандидоз нижних отделов мочевыводящих путей – 50-100 мг в день в течение 14-30 дней
• криптококкоз – по 200-400 мг в день в течение 6-8 недель
• системный кандидоз – по 200-400 мг в день в тчение 6-8 недель
• применение у больных с почечной недостаточностью

• клиренс креатинина > 50 мл/мин, назначают 100% рекомендуемой дозы
• клиренс креатинина – 11-50 мл/мин, назначают 50% рекомендуемой дозы
• при проведении гемодиализа препарат применяется после каждой процедуры гемодиализа
• дети:
• поверхностный кандидоз - 3 мг/кг в день
• системный кандидоз, криптококкоз – 6-12 мг/кг в день
• профилактика – 3-12 мг/кг в день
• профилактика рецидива криптококкоза у больных СПИД – по 100-200 мг в день
• профилактика кандидоза – 50-400 мг в день; назначают 400 мг в день для больных с высоким риском системного кандидоза, начиная за несколько дней до ожидаемой нейтропении и заканчивая, через неделю после повышения количества нейтрофилов в периферической крови > 1х10⁹/л

Противопоказания

• повышенная чувствительность к азолам
• назначение одновременно с терфенадином и цизапридом

Особые указания

• мониторирование показателей функции печени при длительном приеме
• женщины детородного возраста должны пользоваться контрацептивами в ходе лечения и в течение нескольких недель после завершения.

Побочные эффекты

• препарат обычно хорошо переносится
• наиболее частым побочным эффектом является тошнота, которая редко требует прекращения применения препарата
• возможны рвота, чувство вздутия живота, абдоминальный дискомфорт
• повышение концентрации печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, ЛГД) в сыворотке крови возникает редко, оно обычно непродолжительно
• препарат должен быть отменен при появлении признаков гепатотоксичности
• отмечены случаи фатального эксфолиативного дерматита (синдром Стивена-Джонсона) у больных раком и СПИД, причинно-следственная связь с применением препарата достоверно не установлена
• препарат должен быть отменен при появлении признаков буллезной или полиморфной эритемы.

Лекарственные взаимодействия

• ингибирует печеночный метаболизм циклоспорина, фенитоина, препаратов сульфонилмочевины, теофиллина и варфарина;
• повышает концентрацию в плазме зидовудина, рифабутина;
• нельзя назначать одновременно с терфенадином, цизапридом (опасность тяжелой аритмии);
• рифампицин ускоряет клиренс флюконазола;
• удлиняет период полувыведения хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида;
• при одновременном назначении флюконазола и антикоагулянтов, необходим контроль за протромбиновым временем.

Флюцитозин (5-флюороцитозин)

Спектр активности

• Candida spp., включая C.glabrata
• Cryptococcus neoformans
• Cladophialophora (Cladosporium) carronii
• Fonsecaea spp.
• Phialophora verrucosa

Показания

• в качестве монотерапии используется редко
• применяется в комбинации с амфотерицином В для лечения криптококкоза и некоторых форм системного кандидоза

Форма выпуска

• таблетки для перорального применения
• солевой раствор для парентерального применения по 250 мл в концентрации 10мг/мл (не используются в США)

Фармакокинетика

• быстрая и почти полная абсорбция препарата после перорального применения
• концентрация препарата в сыворотке крови идентична при пероральном и парентеральном применении
• пиковая концентрация препарата в сыворотке крови взрослых, с нормальной функцией почек, при пероральном приеме по 25 мг/кг каждые 6 часов достигает 30-40 мг/л
• у больных с почечной недостаточностью абсорбция препарата снижена, но пиковая концентрация в сыворотке крови повышена
• концентрация препарата в сыворотке крови постепенно повышается в течение первых 4 дней лечения, а затем устанавливается на постоянном уровне
• препарат слабо связывается с белками (12%)
• широкое распределение в тканях
• выводится почками в неизмененном виде (около 90% введенной дозы)
• период полувыведения составляет 2.5 – 5 часов, у больных с почечной недостаточностью он значительно увеличивается, что требует изменения дозы

Дозировка

• предпочтителен пероральный прием, при его невозможности используется парентеральное введение
• внутривенное или внутриперитонеальное введение производится через катетер за 20-40 минут, показатели периферической крови определяются

2 раза в неделю

• при нормальной функции почек начальная суточная доза составляет 50-150мг/кг, препарат вводится каждые 6 часов
• при нарушении функции почек начальная суточная доза составляет 25 мг/кг, затем дозировку и кратность введения препарата подбирают таким образом, чтобы пиковая концентрация в сыворотке крови достигала 70-80 мг/л (средняя – 30-40 мг/л)
• у новорожденных период полувыведения препарата увеличен, соответственно интервал между введениями составляет 12 или 24 часа

Противопоказания

• гиперчувствительность к флюцитозину
• выраженная почечная или печеночная недостаточнрость
• тромбоцитопения, анемия, нейтропения

Особые указания

• уровень креатинина в сыворотке крови следует определять 2 раза в неделю, при ее повышении необходима корректировка дозы препарата
• необходимо многократно измерять сывороточную концентрацию препарата в крови, особенно у больных с почечной недостаточностью, забор крови производят непосредственно перед следующим введением
• при использовании препарата в комбинации с амфотерицином В следует помнить, что амфотерицин В снижает клиренс флюцитозина
• применение одновременно с другими миелотоксичными препаратами требует особой осторожности
• у всех больных необходим регулярный контроль за показателями периферической крови и функции печени

Побочные эффекты

• транзиторная кожная сыпь, тошнота, рвота, диарея
• при продолжительном применении препарата диарея может быть выраженной
• умеренные изменения показателей функции печени отмечаются в 10% случаев
• в редких случаях развивается лейкопения и потенциально фатальная тромбоцитопения

Лекарственное взаимодействие

• препарат потенциирует действие амфотерицина В

Применение флюцитозина у больных с почечной недостаточностью

Функция почек расценивается как нормальная, если клиренс креатинина более 40-50 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови менее 180 m моль/л; концентрация креатинина – ненадежный показатель, если функция почек не стабильна.

* - продолжительность интервала между приемом препарата следует определять с помощью частого измерения концентрации препарата в сыворотке крови.

Адаптировано из Richardson MD, Warcock DW (1997)

Итраконазол

Спектр активности

• Aspergillu spp.
• Blastomyces dermatitidis
• Candida spp.
• Coccidioides immitis
• Cryptococcus neoformans
• Histoplasma capsulatum
• Malassezia spp.
• Paracoccidioides brasilensis
• Penicillium marneffei
• Scedosporium apiospermum
• Sporotrix schenkii
• Дерматофиты
• Возбудители подкожных микозов

Показания

• различные поверхностные микозы (дерматофитозы, разноцветный лишай, кандидоз кожи и слизистых оболочек и пр.)
• различные подкожные микозы (хромобластомикоз, споротрихоз, некоторые варианты феогифомикоза)
• бластомикоз
• гистоплазмоз
• часто применяется как альтернатива амфотерицину В в лечении инвазивного аспергиллеза
• профилактика кандидоза, аспергиллеза
• профилактика рецидива гистоплазмоза и криптококкоза у больных СПИД
• паракокцидиоидомикоз

Форма выпуска

• капсулы - 100 мг
• раствор для перорального приема - 10 мг/мл
• раствор для в/в введения - клинические испытания

Фармакокинетика

• капсулы: вариабельная и неполная (@ 55%) абсорбция, которая улучшается при приеме с пищей
• пиковая концентрация препарата в сыворотке крови через 2-4 часа после однократного приема капсулы (100 мг) составляет 0.1-0.2 мг/л
• более высокая концентрация препарата в сыворотке крови может быть достигнута при повторном приеме
• у больных с низкой кислотностью концентрация препарата в сыворотке крови после приема препарата в капсулах значительно ниже; кислотность желудка не влияет на концентрацию после приема препарата в виде раствора
• абсорбция раствора для перорального приема повышается при приеме натощак
• применение раствора для перорального приема в дозе 5 мг/кг в течение 1-2 недель приводит к устойчивой концентрации препарата в сыворотке крови, равной 1.0-1.5 мг/л
• 99% препарата связывается с белками
• концентрация в спинномозговой жидкости минимальна
• концентрация в легких, печени и костях в 2-3 выше, чем в сыворотке крови

Дозировка

• орофарингеальный кандидоз у неиммунокомпрометированных больных – 10 мг в день в течение 2-х недель
• орофарингеальный кандидоз у больных с нейтропенией или СПИД – 200-400 мг в день
• раствор для перорального приема при орофарингеальном кандидозе –200-400 мг в день в течение 1-2 недель
• инвазивные микозы –200-400 мг в день
• угрожающие жизни микозы –300 мг два раза в день в течение 3-4 дней, затем по 400 мг в день
• профилактика рецидива гистоплазмоза и криптококкоза у больных СПИД –200 мг в день
• профилактика микозов у больных с нейтропенией –400 мг в день, начиная за 5-7 дней до предполагаемого периода нейтропении или одновременно с началом химиотерапии; больным с острым лейкозом препарат назначают сразу после установления диагноза

Противопоказания

• повышенная чувствительность к азольным препаратам
• выраженная печеночная недостаточность
• беременность, за исключением лечения угрожающих жизни инфекций

Особые указания

• у больных с почечной недостаточностью доза должна быть снижена в соответствии с клиренсом креатинина
• мониторирование показателей функции печени при длительном приеме препарата
• женщины детородного возраста должны пользоваться контрацептивами в ходе лечения и в течение нескольких недель после завершения терапии

Побочные эффекты

• препарат в общем хорошо переносится, но может вызывать тошноту, рвоту, абдоминальный дискомфорт, запоры, головную боль (редко), головокружение, кожный зуд, аллергическую сыпь
• при длительном использовании высоких доз (400 мг в день) препарата возможно развитие гипокалиемии
• препарат не следует использовать при заболеваниях печени
• препарат не следует использовать в случаях предшествовавшей лекарственной гепатотоксичности
• при использовании высоких доз препарата возможно развитие гипертензии

Лекарственные взаимодействия

• снижение абсорбции при одновременном назначении антацидов, Н₂-антагонистов, омепразола и лансопразола (капсулы)
• назначение с рифампицином, фенитоином снижает концентрацию итраконазола в сыворотке крови
• использование раствора итраконазола для перорального приема усиливает токсичность винкристина; в этом случае следует отменить какой-то из этих препаратов
• рифабудин
• терфенадин
• цизаприд
• антиконвульсанты
• циклоспорин
• такролимус