Атерогенез и его составляющие
Ардаматский Н.А., Абакумова Ю.В.
E – mail: amtnrf@mail.sartov.ru
Саратовский медицинский университет
Саратовское отделение академии медико – технических наук РФ
Под атерогенезом понимается постоянный, периодически обостряющийся процесс повреждения сосудов, происходящий вследствие изменений сосудистой стенки, нарушений холестеринового обмена и состояния соединительной ткани. Проведенные нами исследования показали, что среди восьми вирусов и микробов, обнаруженных у больных атеросклерозом, вирус простого герпеса (ВПГ) является лидером. Этот вывод обоснован интенсивностью вирусно-герпетического инфицирования, обусловленной значительным уменьшением дезинтеграции вируса, наличием недостаточности иммунной инактивации вирусных антигенов и вирусной зависимостью ряда клинических проявлений болезни. У больных в острую фазу трансмурального инфаркта миокарда, мозгового инсульта количество вирусных частиц в 1 мл крови на 16 – 87 % (соответственно) больше такового у больных без этих катастроф при Р< 0.05. Тяжелые проявления рецидива атеросклероза - трансмуральный инфаркт миокарда и мозговой инсульт, их неблагоприятные исходы - чаще наблюдаются в ноябре, когда наиболее нарушены дезинтеграция вируса и инактивация вирусных АГ (101). Это свидетельствует о зависимости рецидивирования атеросклероза от структурной и функциональной генерализации вирусно – герпетического инфицирования. На основе этих и других полученных нами данных разработаны четыре показателя инфекционного процесса – количественная характеристика инфицирования, интенсивность дезинтеграции инфекционных агентов, иммунная инактивация инфекционных токсинов и ферментов и особенности клинических проявлений болезни (100). По степени отражения закономерностей развития инфекционного процесса, доступности их обнаружения в клинических условиях они конкурируют с триадой Коха, используемой для обоснования инфекционной природы болезней. Значительные отличия четырех показателей инфекционного процесса при атеросклерозе от таковых при других формах внутренней патологии позволили обосновать теорию вирусно-герпетической природы атеросклероза, что соответствует аналогичной теоретической концепции, предложенной К. Фабрикант на основе экспериментальных исследований. Сделанные нами выводы создали предпосылки для анализа морфологического, функционального, инфекционного и клинического аспектов атерогенеза.
В исследованиях, выполненных в разное время, констатированы долипидные изменения сосудистой стенки (5,8,18,19,27,29,30 и др.) как результат дистрофического процесса (2-4,7), влияния свободнорадикального окисления (5,6,12 и др.), образования тромба на их интиме (13,14 и др.).Обнаружение мышечно – эластической гиперплазии интимы у новорожденных, детей раннего возраста, ее значения в формировании стенозирования коронарных артерий (15 и др.), признание деэндотелизации сосудов, гладкомышечной гиперплазии, проникновения белков в сосудистую стенку и другие данные обосновали предположение о воспалительной природе долипидных изменений сосудов, сделанное в разные годы (8,9,10,16 и др.). В ранее выполненных исследованиях не анализировалась роль конкретных инфекционных агентов. В последние два десятилетия в литературе представлены данные о присутствии разные вирусов и микробов с сосудах больных атеросклерозов, в том числе и в атеросклеротических бляшках. Результаты этих исследований обосновывают инфекционную природу долипидных изменений сосудов. Она подтверждается и данными о возможности участия моноцитов периферической крови в транспорте вирусов в стенку сосудов (17).
Внимание исследователей привлечено к возможности аутоиммунного генеза изменений сосудистого эндотелия (11,20 – 25 и др.). По их мнению, они возникают в результате цитопатогенности антител к аутоантигенам эндоплазматического ретикулума, кальциевых каналов клеток, иммуноглобулинов, но она не доказана. Повреждение сосудистого эндотелия возможно в результате иммунопатогенного процесса, развивающегося при взаимодействии как ауто-, так и экзоантигенов с антителами, если нарушена дезинтеграция и выделение иммунных комплексов.
Ross R., Glomset J. (27) опубликовали концепцию о формировании долипидных изменений сосудистого эндотелия, базирующуюся на результатах современных методических приемов, но не на новых идеях. По мнению авторов концепции, повреждения эндотелия сосудов возникают от разных причин, в том числе и под действием фактора некроза опухоли, и могут исчезать за счет регенерации. Последняя интенсифицируется ростовым фактором, который выделяется тромбоцитами, фиксирующимися в зоне повреждения. При соответствующих условиях, в том числе и у лиц пожилого возраста, репарация замедляется или она не происходит, что определяет возможность отложения холестерина и формирования тромба, особенно при уменьшении активности фибринолиза. Исследования других исследователей показали, что на ранних этапах развития атеросклероза изменяется форма эпителиальных клеток, клеточный состав прелиминарного слоя сосуда и структура гладкомышечных клеток, которые более интенсивно продуцируют волокнистые структуры, и при этом интенсифицируется образование мукополисахаридов. Увеличение их содержания как в сосудах, так и в крови установлено неоднократно. Если долипидные и позже возникающие изменения интимы создают условия для липоидоза, то нарушения прелиминарного слоя сосудов, состояния медии и гладкомышечных клеток определяют сосудистый тонус.
В настоящее время имеется достаточно оснований для признания существования функциональной системы регуляции функции сосудов, которую следует рассматривать как подсистему функциональной системы реагирования. Ее центральное звено располагается в диэнцефальной зоне и его влияние определяется стресс-реализующими, стресс-лимитирующими механизмами (31-34), возникновением детерминанты в диэнцефальных образованиях (35-37). Рабочими звеньями системы являются ангиотензинпревращающий фермент (38 и др.), оказывающий влияние на ангиотензин I и брадикинин, простациклин (39,42 - 44 и др.), аденозин (40,45 и др.), оксид азота (46-48и др.), эндотелин, АТФ - зависимые калиевые каналы, ц-АМФ, ц-ГМФ. Системообразующим элементом системы регуляции состояния сосудов является их функция. Изменения внутрисердечных нервных ганглиев не входят в число звеньев системы, так как у больных атеросклерозом при коронарных событиях и без них не выявляются сердцебиения. Именно они наблюдаются при ревматизме, инфекционных миокардитах из – за внутрисердечных ганглионитов. Деятельность этой системы зависит от внутрисистемной компенсации и от обратной связи. Она в незначительной степени определяется анатомическими изменениями коронарных артерий, но при их значительности (выраженное сужение просвета, тромбоз) роль функционального уменьшается. В соответствии с предложенной нами классификацией функциональных систем следует считать, что патогенные факторы изменяют деятельность системы регуляции тонуса сосудов и в этих случаях она функционирует как патологическая с нарушенным системообразующим элементом. Это является следствием не только развития атеросклеротического процесса в коронарных сосудах, но и результатом нарушений состояния звенев системы. Именно они определяют метеочувствительность, реакцию на эмоциональный стресс, возникновение стенокардии покоя, парадоксальную реакцию на физическую нагрузку. В зависимости от характера и степени нарушения звеньев системы логично выделение центрально – регуляторной, NO – зависимой, простациклиновой, аденозиновой, ангиотензиновой, брадикининовой форм регуляторной (функциональной) стенокардии или изменений состояния других сосудистых зон. Логичность их выделения обоснована существованием неоднозначных по характеру и интенсивности патогенных факторов, оказывающих влияние на разные звенья системы. Такая ситуация аналогична развитию симптоматических гипертоний. Их выявление должно быть задачей клинического обследования больных прежде всего с коронарной патологией. Обнаружение соответствующих показателей позволит применять дифференцированную лечебную тактику, которая должна заметить эмпирический поиск эффективных лечебных средств почти у каждого больного. Если такое средство не ищет врач, то это вынужден делать и делает больной, признавая при этом беспомощность медицины.
Наиболее вероятной причиной изменений сосудистого эндотелия является вирусное инфицирование, так как оно установлено в гладкомышечных клетках (53,54 и др.), предполагается возможность трансформации гладкомышечных клеток в моноклональную опухоль под действием вирусов (55 и др.), в первую очередь ВПГ, в атеросклеротической бляшке и в крови больных атеросклерозом обнаруживаются Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, энтеровирусы, ВПГ, цитомегаловирус (57-61). Последний, по данным других авторов, выявляется и в сосудах - трансплантатах у больных, которым производится повторное коронарное шунтирование из-за атеросклеротического стеноза трансплантата (56). Изменения сосудов, аналогичные таковым при атеросклерозе, обнаружены у экспериментальных животных после их заражения ВПГ и ЦМВ (62-65). Под действием вируса изменяется синтез гистамина, который наряду с другими биологически активными соединениями осуществляет связь между звеньями системы регуляции функции сосудов (66,67) и оказывает влияние на состояние соединительной ткани. Наконец, установлено, что при атеросклерозе нарушен синтез простациклина и может изменяться его соотношение с образованием тромбоксана.
Проведенные исследования дают представление о формировании вирусного инфицирования и его последствиях. Установлено, что ВПГ, прежде всего, проникает в нервные ганглии и распространяется затем по периневрию. Через короткий срок ВПГ проникает в нервные клетки мозга. В них, как и в нервных ганглиях, вирус депонируется, так как в них он мало чувствителен к противовирусной защите (68–72 и др.). При соответствующих условиях происходит его генерализация с участием клеток крови. Присутствие вируса в них может происходить при фагоцитировании вирусных частиц. Не исключено, однако, что вирусы при поступлении в организм внедряются не только в нервные клетки, но и в стволовые клетки, где он также депонируется. В этом случае перенос вируса в сосуды осуществляется моноцитами и лимфоцитами крови, инфицированными при моноцито- и лимфоцитопоэзе. Генерализация вирусного инфицирования, значит, осуществляется как из нервной ткани, так и из стволовых клеток костного мозга и периферической крови. Такая возможность подтверждается обнаружением бактерий в пунктате костного мозга у больных брюшным тифом, сепсисом при отрицательных результатах посева их периферической крови.
Представляют интерес пути поступления инфекционных агентов в организм. Одним из них являются верхние дыхательные пути, особенно миндалины. Наличие клеточной и гуморальной защиты определяет возможность возникновения местных инфекционных очагов, из которых при определенных условиях защитные реакции становятся недостаточными. В последнее время более детально анализируется трансплацентарная и интранатальная передача вируса простого герпеса и других инфекционных агентов (73,74 и др.). Об этом свидетельствует одинаковый состав инфекционной коалиции у новорожденных и больных атеросклерозом, что обнаруживается при сопоставлении результатов собственных исследований и данных Д.Ю.Лавровой (74), полученных однотипными методами диагностики присутствия инфекционных агентов.
У микробов и вирусов неодинакова клиническая манифестация инфицирования. Поступление бактерий довольно быстро вызывает те или иные последствия. Они характеризуются гипертермией, воспалительными реакциями, по сути являющимися защитными. Инфицирование вирусам чаще всего не сопровождается воспалительным реакциям. Если бактерии депонируются в лизосомах (52), то вирусы встраиваются в нуклеотиды и для из репликации и генерализации требуется время и соответствующие условия. Особенности начала инфекционного процесса и различия клинических проявлений вирусного и бактериального процесса имеют и теоретическое, и практическое значение (48), в том числе и для понимания атерогенеза. С учетом этих данных имеются основания для формирования представлений о поэтапности атерогенеза. Критическими точками каждого этапа являются морфологические изменения, функция сосудов, клинические проявления и действие инфекционных агентов.
Начальные повреждения сосудистого эндотелия выявляются морфологами при изучении секционного материала. Клинически они не проявляются. Именно поэтому пока нельзя установить продолжительность долипидного повреждения эндотелия сосудов, но, по мнению ряда авторов, он продолжается около 20 лет. Изложенные выше материалы дают основание считать, что изменения сосудистого эндотелия в подавляющем большинстве случаев является следствием проникновения вируса или из крови, или из моноцита, фиксирующегося к эндотелиальному покрову при изменениях адгезивных свойств эндотелия (8,77 и др.). Этому способствуют и возрастные изменения сосудистой стенки, регуляторных процессов, защитных реакций (75,76,82 и др.). Нарушения структуры эндотелия увеличиваются при недостаточности репаративных процессов, что описывает R.Ross. Клеточные инфильтраты являются проявлением защитной реакции. Вслед или одновременно с возникновением инфильтратов из гладкомышечных клеток в их состав включаются другие клетки крови, эластические и коллагеновые волокна. Интенсивность и характер этих защитных реакций на инфицирование будет зависеть от темпа вирусной репликации и, вероятно, от характера вируса или бактерии. Лимфоцитарно-макрофагальные инфильтраты обнаруживаются морфологами не у каждого больного даже с отчетливыми проявлениями рецидива атеросклероза. Надо полагать, что их наличие, разная выраженность характерна и для начальных этапов атерогенеза, что является показателем наличия или отсутствия реакции организма на инфицирование и активности апоптоза. Неполноценность соотношения между вирусным инфицированием и местными защитными реакциями увеличивает интенсивность повреждения эндотелия, что определяет необходимость их интенсификации и это происходит при фиксации холестерина. На этом этапе атерогенеза она направлена на морфологическую изоляцию вируса, препятствующую его распространению.
Нарушение состояния сосудистого эндотелия, относительная несостоятельность противовирусной защиты - это не все условия для липоидоза зоны сосудистого повреждения. Для этого необходимы изменения нескольких звеньев функциональной системы холестеринового обеспечения. К ним относятся увеличение активности ЛПНП при уменьшении функции ЛПВП, интенсификация транспорта насыщенных жирных кислот, создание дефицита полиеновых кислот и изменения активности соответствующих ферментных систем. Эти изменения трудно, если возможно, объяснить изменениями зоны повреждения сосуда. Скорее всего, информация по системе обратной связи способствует возникновению изменений активности нескольких функциональных систем и, прежде всего, систем противоинфекционной защиты и холестеринового обеспечения. Проникновение в стенку ЛПНП измененной структуры с последующим образованием комплексов ЛПНП-IgG, возможное развитие патологического свободнорадикального окисления увеличивает степень повреждения интимы и еще более способствует фиксации холестерина. В это время образуются и пенистые клетки. По мнению Де Дюва (78), их появление является следствием нарушения активности кислой холестеролэстеразы и отражает то, что происходит при болезнях накопления. Исследования Петровича Ю.А. с соавт. (79 – 81) и других авторов показали, что вирус простого герпеса нарушает активность лизосомальных ферментов. С этой точки зрения формирование пенистых клеток является своеобразным маркером вирусно-герпетического инфицирования. Эта точка зрения противоречит выводам ряда авторов, считающих, что пенистые клетки – это клетки, фагоцитировавшие холестерин.
Фиксация холестерина в зоне инфицирования имеет двоякое значение Она, с одной стороны, в какой-то мере может способствовать морфологической изоляции вируса и являться своеобразной защитной реакцией на инфицирование. В этом просматривается аналогичность морфологической изоляции туберкулезной микобактерии в очаге Гона. Вместе с этим, чем больше эфиров холестерина отложилось в стенке сосуда, тем вероятнее нарушения внутриорганного кровотока. Они возникнут при сужении просвета сосуда более, чем на 70%. Характерно, что менее выраженные морфологические изменения сосудистой стенки клинически не проявляются, что объясняется и нормальным состоянием звеньев системы регуляции их функции. Появление клеточных инфильтратов, увеличение количества мукополисахаридов, фибриллярных структур, умеренное отложение холестерина при отсутствии изменений активности системы регуляции функции сосудов и клинических проявлений структурных изменений сосуда составляет первый этап атерогенеза и он должен называться долипидно-липидным.
Второй этап следует назвать этапом неосложненной (доброкачественной) атеросклеротической бляшки. Продолжающаяся более или менее интенсивная вирусная репликация определяет необходимость увеличения защитных реакций. Наряду с увеличением количества фиксированного холестерина, клеточной инфильтрации в зоне липоидоза образуются фибриллярные структуры, увеличивается количество мукополисахаридов, гладкомышечных клеток, происходит их трансформация и этот процесс вирусозависим. Изменения структуры участка сосуда, где находилось липидное пятно, способствуют его превращению в атеросклеротическую бляшку, что морфологически подтверждено (18,19,82,83). Ее формирование сочетается с возникновением нарушений системы регуляции функции сосудов, и это приводит к умеренной клинической манифестации, которая еще не зависит от степени нарушений их просвета. Вывод о малой зависимости коронарных событий от анатомических изменений сосудов сделан несколькими клиницистами и морфологами независимо друг от друга (84 - 86 и др.). Возникновение клинических проявлений коронарной патологии следует рассматривать с позиций соотношения, взаимосвязи структурного и функционального.
Клинические проявления второго и третьего этапов атерогенеза отличаются от признаков метаболической стенокардии (50,91). Они аналогичны таковым при синдроме Х ( ) и характеризуются гипервентиляцией, болевыми ощущениями типа стенокардии, не исчезающими от нитратов, не сопровождающимися обычной иррадиацией. Их развитие с нарушениями структуры мелких коронарных артерий, что описано рядом авторов (87 и др.) и с нарушениями обменных процессов в миокарде. Вполне вероятно, что гипервентиляция у этих больных является компенсаторной реакцией на уменьшение сердечного выброса, возникающее во время приступа. Причина же кратковременной миокардиальной слабости и своеобразной боли, очевидно, не связана с коронарным кровотоком и с нарушениями состояния системы регуляции функции сосудов. Правомерно предположение и о связи этого пароксизмального явления с изменениями состояние гипоталамуса. Примечательно, что возникновение метаболической стенокардии иногда предшествует появлению структурной или функциональной (регуляторной) стенокардии. В целом клинические проявления второго этапа атерогенеза – этапа неосложненной (доброкачественной) атеросклеротической бляшки – определяются сочетанием умеренных изменений структуры коронарных артерий и их регуляции. Для него характерно также незначительное прогрессирование атерогенеза, что может не соответствовать развитию неангиогенных изменений состояния сердца, других органов, что вместе составляет атеросклеротический процесс.
Третий этап атерогенеза именуется этапом осложненной (злокачественной) атеросклеротической бляшки. Атеросклероз иногда рассматривается как болезнь атеросклеротической бляшки. Нет сомнения в том, что ее рост, кровоизлияние под нее, образование тромба в сочетании с увеличением нарушений системы регуляции сосудистых функций приводят к тяжелым органным повреждениям. Происходящие при этом нарушения структуры и функции тромбоцитов, соотношения простациклин-тромбоксан, изменения взаимодействия звеньев функциональной системы гемостаза создают предпосылки для образования тромба. Из этого видно, что речь не может идти о болезни бляшки. Ее изменения на третьем этапе являются следствием прогрессирования разных проявлений индуцированного вирусом атеросклеротического процесса.
Темп и последовательность возникновения трех этапов атерогенеза относительно закономерны и они соответствуют фазам активности атеросклеротического процесса. При секционном исследовании трупов лиц, умерших от разных болезней, часто обнаруживаются признаки первого и второго этапов атерогенеза, клинические проявления которого при жизни отсутствовали. Клиницисты не регистрируют их у 50-80% лиц, при вскрытии которых обнаруживаются атеросклеротические изменения сосудов (89,90 и др.). Именно поэтому нередко априори признается наличие атеросклероза у каждого субъекта среднего и пожилого возраста, а атеросклероз рассматривается как форма возрастной патологии (88,90,93 и др.). В действительности же атеросклероз является болезнью типа медленной инфекции (94 - 97) с большой вариабельностью ее проявлений у каждого больного, зависящей не только от атерогенеза, но и от активности неангиогенных факторов, инициированных вирусным инфицированием. Одновременно или последовательно возникающие нарушения местной и общей противовирусной защиты создают условия для трансформации депонированной формы вирусного инфицирования в условно патогенное или патогенное, параметры которого описаны (98). Вопрос об активации персистирующих вирусов обсужден в последнее время (99). Прямое следствие этого – возникновение распространенного атеросклеротического процесса болезни с периодами рецидивов и ремиссий, связанных с изменениями взаимоотношения вирусного инфицирования и защитных реакций. Относительно местный процесс в сосудах на ранних этапах развития болезни трансформируется в заболевание с более или менее распространенными изменениями сосудов, с повреждениями органов ангиогенной и неангиогенной природы. Такая точка зрения не соответствует общепринятым представлениям об определяющей роли внутриорганной гемоциркуляции при атеросклерозе.
Таким образом, описанные выше закономерности развития атеросклероза подлежали обязательному рассмотрению, так как в литературе последних лет и в наших исследованиях представлены новые данные, изменяющие представления об атерогенезе и о развитии атеросклеротического процесса. Их оценка позволила предложить понимание атерогенеза, в котором выделены три этапа: этап долипидно-липидный, этапы неосложненной (доброкачественной) и осложненной (злокачественной) атеросклеротической бляшки. Они обусловлены разным соотношением его морфологического, функционального, инфекционного (вирусного) и клинического компонентов. С другой стороны, и этапы атерогенеза, и выраженность, соотношения его компонентов зависят от трех составляющих инфекционного процесса: интенсивности инфицирования, дезинтеграции вирусов, инактивации их ферментов и токсинов. Клинические проявления на первом этапе атерогенеза отсутствуют, несмотря на инфицирование вирусом, ибо его токсины и ферменты инактивируются адекватно. Несколько изменившиеся взаимоотношения инфицирования с защитными реакциями, появление более выраженных структурных изменений сосудов ведут к первым клиническим проявлениям атерогенеза, соответствующих стабильной стенокардии. Ее возникновение обусловлено появлением умеренных нарушений деятельности системы регуляции сосудов. Это подтверждает теоретическое положение о примате функционального над структурным. На третьем этапе формирования атерогенеза последствия морфологических и функциональных изменений синергичны, прежде всего, из-за выраженной активности трех компонентов инфекционного процесса. По мере увеличения размеров бляшки возрастает опасность изменений структуры органов в результате морфологически обусловленных нарушений внутриорганного кровотока. Однако и на завершающем этапе атерогенеза не обнаруживается строгой зависимости клинических проявлений болезни от выраженности изменений структуры сосудов. Это подтверждается выводами ряда авторов о возможности спастических реакций сосудов даже при их значительных склеротических изменениях.
В свете этих представлений об атерогенезе и его последствиях встает вопрос о роли нарушений обмена холестерина. Из вышеизложенного видно, что на первом и в меньшей степени на втором этапах атерогенеза его фиксация в поврежденной интиме способствует депонированию вируса и является вариантом морфологической изоляции вируса, аналогичной таковой для туберкулезной микобактерии в очаге Гона. Позже, когда отложение эфиров холестерина значительно возрастает и это не обеспечивает инактивации вируса, фиксация эфиров холестерина становится патогенным фактором. Да, «без холестерина нет атеросклероза», но его роль как в атерогенезе, так и в развитии атеросклероза невелика. Из четырех компонентов атерогенеза определяющее значение принадлежит инфекционному, ибо от патогенности вируса простого герпеса зависят особенности морфологического, функционального и клинического компонентов атерогенеза, течение заболевания.
Литература