Система гемостаза и артериальная гипертония

Т.Е. Цимбалова, В.Г. Баринов, О.Ю.Кудряшова, Д.А.Затейщиков

Медицинский центр УД Президента РФ

Артериальная гипертония - один из наиболее значимых факторов риска развития инфаркта миокарда и ОНМК [1,2]. На протяжении многих лет основное место в изучении артериальной гипертензии отводилось исследованию гемодинамики. За последние годы ситуация изменилась: появились эпидемиологические и экспериментальные данные, констатирующие наличие протромботических изменений в системе гемостаза при гипертонической болезни. Однако роль дисфункции эндотелия в формировании этих изменений изучена недостаточно. В частности, до сих пор не установлено, являются ли дисфункция и повреждение эндотелия при гипертонической болезни следствием или патогенетическим фактором её развития. Получение ответа на этот вопрос не только расширит представления о патогенезе гипертонической болезни, но и, возможно, позволит модифицировать подходы к её лечению.

Настоящий обзор - попытка систематизировать и проанализировать немногочисленные литературные данные о роли системы гемостаза в патогенезе гипертонической болезни и влиянии стандартных гипотензивных вмешательств на его параметры.

Тромбоциты

Тромбоциты - безъядерные фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов, которые несмотря на отсутствие способности синтезировать ДНК имеют множество функций и сложный метаболизм. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов - 6,9 ± 0,3 дня. Тромбоциты имеют 3 типа гранул: a -гранулы накапливают и секретируют протеины - фибриноген, фактор Виллебранда, 4-й тромбоцитарный фактор, тромбоглобулин и тромбоцитарный фактор роста. Плотные гранулы накапливают более мелкие молекулы - Са2+, АДФ, биогенные амины (серотонин, катехоламины и др.). Лизосомальные гранулы содержат кислые гидролазы. В мембране тромбоцитов локализовано множество рецепторов (5 типов гликопротеиновых рецепторов, рецепторы к коллагену, тромбину, АДФ, катехоламинам, серотонину, тромбоксану А2, фактору активации тромбоцитов, Fc-фрагменту иммуноглобулинов, компонентам комплемента, инсулину, a -адренорецепторы, рецепторы к эндотелину) и рецептороподобных протеинов, связывающих и удерживающих на поверхности тромбоцитов комплексы факторов свёртывания и интегринов, участвующих в клеточной адгезии. Одним из важнейших клеточных эффектов в системе гемостаза является способность тромбоцитов к образованию агрегатов и адгезии к чужеродным поверхностям. Реакции, протекающие в тромбоцитах, достаточно сложны, но независимо от исходного стимула приводят к развитию универсального ответа - агрегации. При контакте с коллагеном субэндотелия поврежденного сосуда тромбоциты адгезируют к нему через белковые мостики - фактор VIII, образуя однослойную выстилку, к которой прилипают другие тромбоциты. Стимуляторами агрегации являются тромбин, циркулирующие иммунокомплексы, активированный С3а компонент комплемента, продукты дегрануляции тучных клеток, катехоламины, базофильный фактор активирующий тромбоциты и др. Активация затрагивает все компоненты тромбоцитов. Импульс индуктора передается от рецепторов к глубинным структурам клетки. В результате из них выделяются протеины, ферменты, ионы и биологически активные факторы [3-6].

Тромбоциты, по-видимому, играют немаловажную роль в патогенезе гипертонической болезни: изменение их числа и функциональных свойств сопровождается выделением вазоактивных медиаторов, провоцирующих локальный вазоспазм, и, увеличивающих агрегацию тромбоцитов, что повышает риск тромботических осложнений. В ряде исследований было показано, что тромбоциты больных гипертонической болезнью отличаются повышенным содержанием кальция и сниженным содержанием магния в цитоплазме [7-9], повышенным pH [10], нарушением регуляции a 2-адренорецепторов [11,12] и повышением чувствительности к АДФ и арахидоновой кислоте [13]. Keskin A. и колл. показали, что у больных гипертонической болезнью повышен уровень маркёра функциональной активности тромбоцитов - β-тромбоглобулина, [14] аналогичные результаты были получены Gleerup G и колл. [15]. В исследованиях случай-контроль не представляется возможным определить является ли нарушение функции тромбоцитов следствием повышения артериального давления (АД) или патогенетическим фактором развития гипертонической болезни. В этой связи чрезвычайно интересные результаты были получены Dockrell MEC и колл. Они обследовали группу молодых людей с различной предрасположенностью к гипертонической болезни, которая оценивалась по их собственным показателям артериального давления и уровню артериального давления их родителей, и показали, что у молодых людей, чьи родители страдали гипертонической болезнью, повышение уровня АД положительно коррелирует с потенциацией эндотелином-1 агрегации тромбоцитов, вызванной адреналином, в сравнении с группой молодых людей, родители которых имели нормальные цифры АД. Данный факт можно рассматривать как проявление семейной предрасположенности к гипертонической болезни [16].

ФАКТОРЫ СВЁРТЫВАНИЯ

Фибриноген — I фактор свёртывания крови, белок острой фазы представляет собой гликопротеином с молекулярной массой около 340 кДа, являющийся димером, каждая субъединица которого состоит из 3-х полипептидных цепей, соединенных дисульфидными связями. Фибриноген синтезируется паренхиматозными клетками печени. В крови содержится в концентрации 200-400 mg/dl. Под действием тромбина фибриноген превращается в нерастворимый фибриллярный белок — фибрин, формирующий каркас тромба. Под действием XIIIa фактоpa свёртывания происходит стабилизация фибрина. - образуется нерастворимый фибрин [3-6]. Связываясь с IIb/IIIa рецепторами тромбоцитов, фибриноген делает возможным их агрегацию. Фибриноген является независимым фактором риска ИБС и её осложнений [17]. Среди возможных причин, лежащих в основе этой ассоциации, обсуждается роль фибриногена в повышении вязкости крови и снижении скорости кровотока, особенно в стенозированных участках артерий [18]. Кроме того, превращаясь в фибрин, фибриноген может связывать ЛНП и стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток.

В большинстве ранних эпидемиологических исследований [19-21] была обнаружена достоверная сильная положительная корреляция показателей АД с уровнем фибриногена. В более поздних работах описана преимущественно слабая корреляция [22-32]. В таблице 1 представлены результаты некоторых исследований. Связь уровня фибриногена с показателями АД обнаруживалась не всеми исследователями [33,34]. По вопросу о том, у кого данная зависимость выражена в большей степени: у мужчин или у женщин, также существуют разногласия. [23-25,28,31] По всей видимости, фибриноген не является независимым предиктором повышения АД.

Таблица 1 Корреляция АД с уровнем фибриногена в плазме

Авторы

Коэффицент корреляции фибриногена с уровнем АД

Кол-во больных

Возраст

Lee, 1990 [28]

САД мужчины: r=0.13, женщины: r=0.01

8824 мужчин и женщин

40-59

Moller, Kristensen, 1991 [29]

CАД - корреляция не достоверна

439 мужчин

51

Lowe, 1992 [23]

САД мужчины: r=0.20, женщины: r=0.20, ДАД мужчины: r=0.12, женщины: r=0.14

915 мужчин и женщин

25-64

Smith, 1992 [24]

САД мужчины: r=0.02, женщины: r=0.12, ДАД мужчины: r=0.03, женщины: r=0.07

1264 мужчин и женщин

25-64

Folsom, 1993 [30]

достоверная корреляция по квартилям САД

4193 мужчин и женщин

18-30

Fowkes, 1993 [25]

САД мужчины: r=0.22, женщины: r=0.09, ДАД мужчины: r=0.23, женщины: r=0.17

1592 мужчин и женщин

55-74

Eliasson, 1994 [31]

САД мужчины: r=0.17, женщины: r=0.32, ДАД мужчины: r=0.14, женщины: r=0.23

1583 мужчин и женщин

25-64

de Boever, 1995 [32]

ДАД: r=0.09, САД: r=0.12

745 мужчин

35-59

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

Фактор VII (проконвертин, конвертин),— первый фермент в каскаде свёртывания - сериновая протеаза с аргинин-эстеразной активностью. Содержится в плазме в концентрации 0,5мг/л. Синтезируется в печени, подвергаясь посттрансляционной модификации при участии витамина К. Активация VII фактора свёртывания происходит под воздействием ХII, Ха факторов свёртывания и калликреина. Фактор VII в циркулирующей крови активирует фактор X. Это действие усиливается после активации проконвертина тканевым тромбопластином [3-6]. В эпидемиологических исследованиях высокая активность VII фактора свёртывания коррелирует с развитием фатальных инфарктов миокарда [35,36]

Фактор VIII (антигемофильный глобулин А, плазменный тромбопластический фактор А) — сложный гликопротеид с массой молекулы 330 кДа, представляет собой комплекс из 3-х субъединиц: VIIIK (коагулирующая единица), VIII-АГ (основной антигенный маркер) и VIII-фВ (фактор Виллебранда, связанный с VIII-АГ). VIII-фВ регулирует синтез коагулянтной части антигемофильного глобулина. При свертывании крови фактор VIII остается в неактивном состоянии. VIII фактор свёртывания крови синтезируется в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах и в почках. Содержится в плазме в концентрации 0,1мг/л [3-6].

Фактор IX (фактор Кристмаса, антигемофильный глобулин В, плазменный тромбопластиновый компонент) — сериновая протеаза с массой молекулы 56 кДа. Синтезируется в печени. Содержится в плазме в концентрации 5мг/л. В процессе свертывания крови фактор IX не потребляется и остается в сыворотке еще в более активном состоянии, чем в плазме [3-6].

Фактор XII (фактор Хагемана) — соединение с массой молекулы 80 кДа. Фактор XII вырабатывается в неактивном состоянии. Место синтеза не известно. Содержится в плазме в концентрации 30мг/л. В организме активируется при контакте с фибриллами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот, бактериальными липополисахаридами, содержащими радикалы жирных кислот, эндотоксином, адреналином и норадреналином. Фактор Хагемана — “инициатор” внутрисосудистой коагуляции, активирует прекалликреины плазмы, которые, превращаясь в ферменты калликреины, освобождают кинины. Калликреин активирует фактор XII в 10 раз сильнее, чем плазмин и фактор ХIа. В жидкой среде наиболее важным активатором фактора Хагемана является фактор Флетчера [3-6].

В исследовании MONICA уровень VII, VIII, IX факторов свёртывания положительно коррелировал с повышением АД, причём для VIII фактора такая ассоциация была обнаружена только у мужчин [37].

Patrassi GM и колл. обнаружили достоверное повышение активности VIII и XII факторов свёртывания и АЧТВ у пациентов с пограничной артериальной гипертензией в сравнении с группой контроля [38].

Donders SH и колл. описали достоверное повышение фибриногена, фибрин-мономеров, VIIIс и VII факторов свёртывания крови у больных гипертонической болезнью средней степени тяжести, коррелирующее с показателями систолического АД. [39]

Phillips GB и колл. обнаружили повышение VII фактора свёртывания у мужчин больных гипертонической болезнью, коррелирующее со сниженным уровнем тестостерона в сыворотке. [40]

Фактор Виллебранда

Фактор Виллебранда (фон Виллебранда) - гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками и циркулирующий в крови в концентрации 10 мкг/мл [41]. В плазме фактор Виллебранда образует нековалентный комплекс с VIII фактором свёртывания. Этот комплекс необходим для стабилизации VIII фактора в кровотоке, для его участия в качестве кофактора в образовании тромба и защите его от протеолитической инативации [42]. Другая важная функция фактора Виллебранда - формирование тромбоцитарного тромба в месте повреждения эндотелия путем формирования связки между субэндотелием и тромбоцитом. Возможность выполнения этой функции - следствие особенностей структуры фактора Виллебранда, являющегося мультимером, состоящим из субъедениц размером приблизительно в 225кДa. Мультимер может достигать массы в 2x107 Дa. Мультимер может связываться тромбоцитарными интегриновыми рецепторами (IIb/IIIa). Адгезия тромбоцитов к субэндотелию при участии фактора Виллебранда - первый этап в образовании тромба. Кроме эндотелия фактор Виллебранда (примерно 15% от циркулирующего количества) синтезируется мегакариоцитами и, соответственно, содержится в альфа-гранулах тромбоцитов. В обычном состоянии основное количество циркулирующего фактора Виллебранда имеет эндотелиальное происхождение, однако, активация тромбоцитов может приводить к увеличению содержания в кровотоке его тромбоцитарного пула. Фактор Виллебранда секретируется эндотелиальными клетками как в кровоток (поддерживая концентрацию в плазме), так и в сторону субэндотелия, где он включается в состав экстрацеллюлярного матрикса. Различают два типа секреции фактора: поддерживающую и быструю. Быстрая секреция осуществляется освобождением из специальных органел - телец Weibel-Palade. Тригерами такой секреции являются факторы гемостаза (тромбин, фибрин, плазмин, АДФ) и воспаления (гистамин, компоненты комплемента: С5а и С5b-9, лейкотриены, супероксид-анионы, эндотоксин, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли). Кроме того, быстрое, кратковременное увеличение уровня фактора Виллебранда вызывается введением адреналина, вазопрессина, десмопрессина, физической нагрузкой, гипогликемией и венозной окклюзией. Медленное и длительно наблюдаемое увеличение имеет место при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, онкологических заболеваниях, беременности, диабете, гемолитической анемии [3-6,41].

Впервые представление о факторе Виллебранда как о маркере повреждения эндотелия было сформулировано в 1975 году Boneu с соавторами [43]. Гипотеза базировалась на наблюдении, что пациенты с периферическим атеросклерозом имели повышенный уровень фактора Виллебранда и степень повышения коррелировала с распространенностью сосудистого поражения. В то же время, имеется ряд существенных ограничений для использования фактора Виллебранда в качестве маркера эндотелиального повреждения. Во-первых, в случаях когда имеются условия для активации тромбоцитов, существенная часть белка может быть не эндотелиального, а тромбоцитарного происхождения. Кроме того, фактор Виллебранда является белком острой фазы.

Рядом исследователей отмечено повышение фактора Виллебранда при артериальной гипертонии [44], особенно в сочетании с микроальбуминурией [45]. Правда, Verhaar [46] с соавторами нашел увеличение фактора Виллебранда лишь у пациентов со злокачественной гипертонией. В то же время у больных с эсенциальной и поченой гипертензией такого повышения отмечено не было, что авторы объясняют отсутствием распространенного повреждения эндотелия у этих пациентов.

В эксперименте в ответ на изменение напряжения сдвига секреция фактора Виллебранда увеличивалась за счет экзоцитоза телец Weibel-Palade без ускорения его синтеза [47].

G.Y.H. Lip и A. Blann совместно описали достоверное повышение уровня фактора Виллебранда и P-селектина (адгезивная молекула, возможный маркёр активности тромбоцитов) при гипертонической болезни и показали отсутствие влияния нормализации артериального давления на вышеупомянутые параметры [48], что противоречило результатам их более ранних работ [49].

Vaziri ND и колл. обследовали 29 мужчин с артериальной гипертензией в сравнении с группой добровольцев, сопоставимой по возрасту (n=15) и обнаружили, что уровень фактора Виллебранда был достоверно выше в группе гипертоников (р < 0.02) в сравнении с контрольной и положительно коррелировал с диастолическим артериальным давлением (r = 0.44; р < 0.02), индексом массы миокарда левого желудочка и толжиной ЗСЛ и МЖП (r = 0.34, 0.43, и 0.34, соответственно; р < 0.05) [50].

СИСТЕМА ПРОТИВОСВЁРТЫВАНИЯ

Антитромбин III (AT-III), один из основных компонентов противосвёртывающей системи, синтезируется главным образом в печени, но некоторое его количество синтезируется также и эндотелием. Содержится в крови в концентрации 150-180 мкг/мл. Период полураспада AT-III — 2—3 дня. АТ-III состоит из 432 аминокислот, имеет 3 дисульфидных мостика и 4 участка гликозилирования. Молекулярный вес АТ-III составляет 58 кДа. С AT-III связывают почти 90 % всей антитромбиновой активности крови. Он ингибирует все протеазы свёртывания (за исключением фактора VII), плазмин, трипсин, а также С1s компонент комплемента. Ингибиторная активность AT-III значительно повышается в присутствии сульфатированных олигосахаридов, одним из представителей которых является гепарин. Высокая скорость ингибирования тромбина, примерно на порядок превышающая скорость ингибирования фактора Xa, обусловлена тем, что в этой реакции гепарин не только активирует AT-III, но и связывается с тромбином, выполняя роль матрицы, обеспечивающей эффективное взаимодействие протеазы с ингибитором. Кроме тромбина это взаимодействие реализуется при ингибировании факторов IXa и XIa, но не играет существенной роли при ингибировании факторов Xa и XIIa и калликреина. Ряд белков плазмы влияет на взаимодействие тромбина с гликопротеидами люминальной поверхности эндотелия и стенки сосудов. Богатый гистидином гликопротеид и секретируемый из a -гранул тромбоцитов фактор 4, а также витронектин связываются с гепариноподобными структурами и препятствуют инактивации тромбина и фактора Xa [3-6].

В исследовании MONICA была выявлена положительная корреляция уровня антитромбина III c показателями АД [37].

СИСТЕМА ПРОТЕИНА С

Система протеина С стоит несколько особняком, так как факторы этой системы, регулируя гемостаз, участвуют как в свёртывании, так и в противосвёртывании и в фибринолизе.

Тромбомодулин (CD141) - одноцепочечный мембранный гликопротеид 1-го типа, молекулярный вес 68 кДа, экспрессируется эндотелием [51]. Молекулу условно разделяют на 5 частей - NH2-конец гомологичен лектинам, возможно участвует в эндоцитозе тромбомодулина. Рядом находится несколько последовательностей аминокислот, по своему строению сходных с эпидермальным фактором роста. Две из них служат для связывания тромбина [52]. Следующий домен - богатый серином и треонином, содержит по крайней мере 5 остатков олигосахаридов. Последние два домена - трансмембранный и цитоплазматический. Кроме эндотелиоцитов, тромбомодулин экспрессируется на поверхности мегакариоцитов, тромбоцитов, моноцитов, нейтрофилов, гладкомышечных клеток, синовиальных клеток и кератиноцитов. Тромбин, связываясь с тромбомодулином, не может расщеплять фибриноген, но приобретает способность к активации протеина С. Часть тромбомодулина находится в растворимой (или циркулирующей) форме. Считается, что повышение уровня растворенного тромбомодулина в плазме крови соответствует увеличению активности эндотелия [53].

Протеин С - витамин К-зависимая сериновая протеаза, молекулярной массой 62 кДа, синтезируется в печени, время полужизни в крови 8-12 часов, концентрация - 4-5 мкг/мл [54]. Молекула состоит из Gla-последовательности, образующейся в результате действия витамин К-зависимой карбоксилазы, и отвечающей за связывание с мембранами клеток. Часть молекулы, сходная с эпидермальным фактором роста, видимо отвечает за связывание ионов кальция. Карбоксильный конец содержит домен, отвечающий за протеолитическую активность.

Протеин S, неферментативный кофактор протеолитического расщепления протеином С Va и VIIIa факторов свертывания, молекулярная масса 84 кДа, синтезируется в печени, для своего биосинтеза нуждается в витамине К, концентрация в плазме крови 25 мг/л. Gla-последовательность, расположеная с NH2-конца, отвечает за связывание с мембранами клеток. Затем следует участок, отвечающий за связывание с тромбином, и последовательность, повторяющая структуру эпидермального фактора роста, возможно здесь происходит связывание Са2+. На карбоксильном конце расположена последовательность, гомологичная так называемому стероид-связывающему глобулину (белку, осуществляющему транспорт половых гормонов) [52]. Эта часть способна взаимодействовать с компонентом системы комплемента - С4b-связывающим протеином. В связанном с ним состоянии пребывает около 60% протеина S плазмы. Хотя обе формы протеина S (свободная и связанная) могут взаимодействовать с активированным протеином С, но лишь свободная обладает кофакторной активностью [55]. Протеин S по структуре похож на другие витамин К-зависимые белки: специфический фактор торможения роста 6, ламинин G [56] и мерозин. Последние 2 белка являются белками соединительной ткани, играющими важную роль в процессах дифференцировки и развития клеток [57]. Считается, что протеин S может стимулировать рост клеток , т.е. выступать в качестве фактора роста [58].

Тромбин, образовавшийся в результате активации свертывающей системы, связывается с расположенным на эндотелии тромбомодулином, при этом становится способным активировать протеин С, который, в свою очередь, расщепляя связанные с мембранами клеток активированные формы V-го и VIII-го факторов свертывания, останавливает дальнейшую продукцию тромбина [54]. Кофактором реакции служит свободная форма протеина S. Действие свободного тромбина на этот белок уменьшает его кофакторную активность. Фактор V, в свою очередь, может служить кофактором в реакции расщепления фактора VIII [59]. Активная форма протеина С связывается и ингибитором активатора плазминогена 1-го типа. Возможно, это позволяет тканевому активатору плазминогена больше активировать процесс фибринолиза.

Woodward M. и колл. описали повышение уровня протеина С и протеина S у пациентов с артериальной гипертензией [37]. Penka M. и колл. [60] не обнаружили подобных изменений у пациентов с начальной стадией гипертонической болезни, а Koczko и колл. [61] наблюдали обратную зависимость.

Hsu C.D. и колл. [62] описали достоверное повышение уровня циркулирующего тромбомодулина при преэклампсии в сравнении с пациентками, у которых беременность сопровождалась артериальной гипертензией, больными с эссенциальной гипертензией и беременными с нормальными показателями артериального давления.

Cocoub P. и колл. [63] обнаружили достоверное повышение уровня тромбомодулина в плазме у пациентов с посткапиллярной лёгочной гипертензией и снижение его уровня при прекапиллярной лёгочной гипертензии, сопровождавшейся более выраженным повышением давления в лёгочной артерии, что противоречит концепции, согласно которой растворимый тромбомодулин является маркёром повреждения эндотелия.

Naruse M. и колл. [64] показали, что уровень тромбомодулина в плазме у больных с эссенциальной артериальной гипертензией и здоровых субъектов достоверно не отличается.

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА

Ключевая система, участвующая в растворении тромба - система активации неактивного профермента плазминогена в плазмин. Главный из активаторов плазминогена, так называемый тканевой активатор (ТАП) синтезируется в эндотелиальных клетках. Здесь же синтезируется значительная часть и его главного ингибитора - ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (ИТАП-1).

При активации плазминогена тканевым активатором происходит каталитическое расщепление связи между аргинином (№561) и валином (№562), связывающих пятый крингл с протеиназным доменом, при этом происходит конвертация в двухцепочечную сериновую протеазу плазмин. Плазмин не является высокоспецифичной протеазой и способен кроме фибрина разрушать ряд других белков плазмы. Специфичность действия плазмина в растворении тромба обеспечивается его активацией на поверхности фибрина, с которым плазминоген связывается через крингл-домены и быстрым ингибированием свободного плазмина, вымывающегося в кровь с фрагментами фибрина быстродействующим ингибитором альфа-2-антиплазмином [3-6].

ТАП - одноцепочечная сериновая протеаза, молекулярная масса 70 кДа. Секретируемый эндотелием ТАП, в свободной форме в плазме содержится в весьма низкой концентрации (менее 1 нг/мл). Время полужизни ТАП в кровотоке короче (около 5 мин), чем таковое в плазме крови, удаленной из организма. Связано это с тем, что при прохождении через печень большая часть фермента удаляется. Остальная часть инактивируется ИТАП-1. Различные стимулы, такие как венозная окклюзия, физическая нагрузка, введение десмопрессина, катехоламины, вызывают быстрое увеличение концентрации ТАП. Оно происходит как за счет выброса из неидентифицированных до настоящего времени клеточных депо, так и за счет быстрого увеличения синтеза. Активация плазминогена в плазмин ТАП в отсутствие фибрина идет медленно и, за счет инактивации ИТАП-1, практической значимости не имеет. Фибрин - мощный кофактором реакции активации плазминогена, поэтому синтез плазминогена происходит, в основном, на поверхности фибринового сгустка. При этом образовавшийся плазмин связывается со специальными лизин-связывающими участками фибрина. В этом состоянии он защищен от действия собственного ингибитора - альфа-2-антиплазмина [3-6].

альфа-2-антиплазмин - принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз - "серпинов". Молекулярная масса альфа-2-антиплазмина - 70кДа. Среднее содержание в плазме - 0,07мг/мл. Альфа-2-антиплазмин ингибирует свободный плазмин с очень высокой скоростью. Время полужизни плазмина в присутствии альфа-2-антиплазмина составляет 0,1-0,5сек. Взаимодействие альфа-2-антиплазмина и фибрина с одним и тем же лизин-связывающим центром 1 плазмина является одним из механизмов, обеспечивающих селективность действия плазмина. [3-6,65,66].

ИТАП-1 - одноцепочечный гликопротеин, относящийся к семейству серпинов (ингибиторов сериновых протеаз) молекулярной массой 52 кДа. Синтезируется в эндотелиальных клетках, мегакариоцитах (откуда попадает в тромбоциты), в плацентарых клетках. Концентрация в плазме варьируется в широких пределах [3-6].

Более высокий уровень антигена ТАП соответствует худшему прогнозу ИБС [67]. Уровень ИТАП так же считается фактором риска [68-71]. Этот факт признаётся всеми, однако не все подтверждают, что изменение уровня ТАП и ИТАП имеет самостоятельное прогностическое значение [72].

У молодых пациентов, перенесших инфаркт миокарда, найдена ассоциация между прогрессированием коронарного атеросклероза и повышенным уровнем ИТАП [73].

Ангиотензин II, трансформируясь под воздействием аминопептидаз в ангиотензин IV, взаимодействует с А IV рецепторами эндотелиоцитов и стимулирует продукцию ИТАП-1. Ridker PM и колл. [74] изучали влияние инфузии различных доз ангиотензина II на плазменный уровень ИТАП-1 у больных гипертонической болезнью и здоровых добровольцев и обнаружили высокодостоверное дозозависимое повышение ИТАП-1 в плазме в ответ на инфузию в обеих группах. Уровень ИТАП-1 в плазме коррелирует с уровнем альдостерона и активностью ренина [75]. Брадикинин вызывает дозозависимое увеличение продукции тканевого активатора плазминогена эндотелием, что сопровождается увеличением активности ТАП и повышением уровня его антигена в плазме [76]. Блокада АПФ увеличивает продукцию плазминогена в культуре эндотелиальных клеток. [77] Таким образом АПФ может оказывать протромботическое действие, увеличивая экспрессию ИТАП-1 и подавляя продукцию ТАП [78], что может играть определённую роль в развитии гемостазиологической дисфункции у пациентов с гипертонической болезнью.

van Wersch JW и колл. обследовали 51 пациента с мягкой артериальной гипертензией и обнаружили достоверное повышение ИТАП и антигенаТАП в сочетании со снижением активности ТАП [79]. Makris TK и колл. обследовали 83-х пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией до начала гипотензивной терапии в сравнении с группой здоровых добровольцев (n=42), сопоставимой по возрасту, полу и индексу массы тела и установили, что у больных гипертонической болезнью регистрируется достоверно более высокий уровень антигена ТАП и ИТАП-1 и более низкий уровень a 2-антиплазмина. Исследователи не обнаружили достоверных различий между группами по уровню фактора Виллебранда, плазминогена и времени лизиса эуглобулиновых сгустков [80].

Карпов Ю.А. и колл. обследовали 54 больных с гипертонической болезнью и гипертрофией левого желудочка и обнаружили достоверную корреляционную связь между степенью гипертрофии левого желудочка и содержанием антигена ТАП [81].

Оs I и колл. наблюдали повышение уровня ИТАП-1 и увеличение времени лизиса эуглобулиновых сгустков у женщин больных гипертонической болезнью [82].

Vaziri ND и колл. обнаружили достоверное повышение уровня a 2-антиплазмина у мужчин с артериальной гипертензией в сравнении с группой контроля (р < 0.02) [83].

Определённую роль в формировании изменений в функционировании противосвёртывающей и фибринолитической систем крови у больных гипертонической болезнью, по-видимому, играют половые гормоны, так Nordby G и колл. показали, что у больных гипертонической болезнью женщин, находящихся в пременопаузе, регистрируется достоверное повышение уровня ИТАП-1 в сочетании со снижением уровня эстрадиола в сравнении с сопоставимой по возрасту группой здоровых женщин [84]. Phillips GB и колл. описали повышение уровня ИТАП-1 у мужчин больных гипертонической болезнью, коррелирующее со сниженным уровнем тестостерона в сыворотке [85].

 

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ

В последние годы активно обсуждается роль генетических факторов в развитии гемостазиологической дисфункции при гипертонической болезни. Интересные данные были получены Th. Makris и колл. [86,87]. Они связали изменения гемостаза у больных гипертонической болезнью, не получавших гипотензивную терапию (n=104), с полиморфизмом гена АПФ. Протромботические изменения (увеличение уровней фибриногена, продуктов деградации фибрина (ПДФ), D-димера ИТАП-1, ингибитора тканевого фактора, снижение уровня тромбомодулина) регистрировались достоверно чаще у пациентов с DD-генотипом. Так уровень фибриногена в этой группе пациентов составил 342±54mg/dl в сравнении с 298±33mg/dl в группе с II-генотипом, р< 0.001, а показатели ПДФ, D-димера и ИТАП-1 почти в 1.5 раза превышали таковые у пациентов с II-генотипом (429±167.5ng/ml; 371±73.6ng/ml; 13±8.8IU/ml в срав. с 262±64ng/ml; 233±88ng/ml; 8.84±3.2IU/ml, р< 0.0001 для ПДФ и D-димера; р< 0.01 для ИТАП-1).

ВЛИЯНИЕ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА

Сведения о влиянии гипотензивных препаратов на систему гемостаза у больных с гипертонической болезнью крайне противоречивы. Одни исследователи описывают ряд изменений в параметрах системы гемостаза при проведении гипотензивной терапии, другие таковых вообще не находят. Тот факт, что гипотензивные препараты по разному влияют на параметры гемостаза, ещё раз опровергает упрощенную концепцию, согласно которой нарушения в функционировании эндотелия и тромбоцитов при гипертонии возникают в результате воздействия повышенного АД, а коррегирование АД приводит к их нормализации.

Интересное оригинальное исследование было проведено J.A. Papadakis и колл. Они сопоставили изменения в параметрах гемостаза у больных гипертонической болезнью, получающих гипотензивные препараты различных классов и при отсутствии медикаментозного вмешательства, в результате обнаружили, что при терапии b -блокаторами и/или тиазидными диуретиками регистрируется достоверно более высокий уровень фибриногена (p<0.01) в сравнении с больными, получающими препараты, не оказывающие влияния на липидный спектр (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов АТ II, медленно высвобождающиеся формы индапамида), благоприятно действующие на липидный спектр (доксазоцин) и не получающими гипотензивной терапии. Найденная корреляция не утратила статистической достоверности после приведения по возрасту, полу, курению и наличию/отстутствию сосудистой патологии. Авторы предположили прямое воздействие гипотензивных препаратов на уровень циркулирующего фибриногена [88].

Fogari R и колл. показали, что терапия лизиноприлом в течение 8 недель у больных с гипертонической болезнью (n=118) приводит к достоверному снижению уровня фибриногена, что в большей степени выражено у курильщиков (11.2% и 17.7% соотв., p=0.002), в то время как терапия атенололом и/или гидрохлоротиазидом и/или амлодипином не оказывает влияния на уровень фибриногена плазмы [89], что согласуется с результатами, полученными J.A. Papadakis и колл.

Okruckб A и колл. обследовали пациентов с гипертонической болезнью, леченных целипрололом на протяжении не менее 2-х месяцев (n=22), в сравнении с группой больных, не получавших гипотензивной терапии (n=15), и обнаружили, что целипролол в терапевтических дозах достоверно снижает агрегацию тромбоцитов, не оказывая неблагоприятного воздействия на параметры противосвёртывающей и фибринолитической систем (протеин С и антитромбин III) [90]. A. Smith и колл. в рандомизированном двойном-слепом параллельном исследовании показали, что у больных гипертонической болезью терапия исрадипином и атенололом в течение 3-х месяцев не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов, продукцию тромбоксана, фактора активации тромбоцитов ex vivo и время лизиса эуглобулиновых сгустков, однако сопровождается снижением плазменного уровня b -тромбоглобулина (на 39% и 34% соотв., р<0.05), что по мнению исследователей можно интерпретировать как непрямое влияние гипотензивных препаратов на функцию тромбоцитов, обусловленное нормализацией показателей артериального давления [91]. Gleerup G и колл. показали, что терапия атенололом и исрадипином приводит к достоверному снижению активности тромбоцитов (снижению b -тромбоглобулина и фактора тромбоцитов-4) [92]. В другом исследовании Gleerup G и колл. обнаружили, что терапия пропранололом, в отличие от терапии исрадипином, приводит к значительному снижению фибринолитической активности крови (пролонигрованию времени лизиса эуглобулиновых сгустков) как у больных гипертонической болезнью, так и у здоровых субъектов [93].

Терапия каптоприлом сопровождается снижением базальной экспрессии ИТАП-1 эндотелием сосудов [94] и достоверным снижение плотности α2-адренорецепторов тромбоцитов [95].

Gerc V. и колл. показали, что терапия празозином у больных с эссенциальной гипертензией в дозе 3–20 мг/сут в течение 6 нед сопровождается значительным снижением гематокрита, уменьшением вязкости цельной крови, плазмы и агрегации тромбоцитов, вызываемой коллагеном, АДФ и адреналином [96].

ВЛИЯНИЕ ФИЗИЧЕСКИХ ТРЕНИРОВОК

Zanettini R и колл. показали, что регулярные на протяжении 3-х месяцев физические тренировки у больных с мягкой артериальной гипертензией, не получающих гипотензивной терапии, приводят к достоверному (p < 0.01) снижению систолического и диастолического АД, индекса массы миокарда левого желудочка и к снижению уровня фибриногена (p < 0.01). Прекращение тренировок сопровождается возвращением показателей артериального давления и фибриногена к исходному уровню [97].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день изучение системы гемостаза при гипертонической болезни носит наблюдательно-описательный характер. Сведения о роли отдельных факторов в патогенезе формирования гемостазиологической дисфункции немногочисленны и противоречивы. Практически отсутствуют данные о влиянии изменений в системе гемостаза при гипертонической болезни на прогноз. Теоретические представления о роли гипертонической болезни в формировании протромботических сдвигов в системе гемостаза находятся на этапе построения гипотез. Так W.R.Taylor и колл. полагают, что определённую роль в формировании изменений артериальной стенки при гипертонии может играть механическая деформация в результате повышения артериального давления, что сопровождается развитием в ней воспалительной реакции, проявляющейся гиперпродукцией пероксидных радикалов и макрофагальной инфильтрацией [98]. Есть все основания думать, что изменения такого рода приводят к дисфункции эндотелия, как сосудодвигательной, так и гемостазиологической, и ускоряют развитие сосудистой гипертрофии и атеросклероза. В качестве альтернативной гипотезы обсуждается участие в формировании гемостазиологической дисфункции эндотелия при гипертонической болезни генетических факторов, действие которых может проявляться на любом из этапов её развития, в т.ч. ещё до появления отклонений в показателях артериального давления. Таким образом, сделаны только первые шаги в изучении этой сложной и несомненно актуальной темы.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Mac Mahon S et al. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Lancet 1990; 335: 765-774.
  2. Kannel WB. The clinical heterogenity of hypertension. Am J Hypertension 1991;4: 283-287.
  3. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы. Москва, Медицина, 1986.
  4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. Москва, Медицина, 1988.
  5. Балуда В.П., Балуда М. В., Деянов И.И., Тепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. Москва, 1995.
  6. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, Спорт и культура, 1999.
  7. Erne P, Bolli P, Burgisser E, Buhler FR. Correlation of platelet calcium with blood pressure: effect of antihypertensive therapy. N Engl J Med 1984;310:1084-1088.
  8. Le Quan Sang KH, Devynck MA. Increased platelet cytosolic free calcium concentration in essential hypertension. J Hypertens 1986;4:567-574.
  9. Touyz R. M., Milne F. J., Reinach S. G. Intracellular Mg2+, Ca2+, Na+ and К+ in platelets and erythrocytes of essential hypertension patients: relation to blood pressure. Clin. and Exp. Hypertens. A.- 0.0.92.- 14, № 6.- С. 1189–1209.
  10. Touyz RM, Schiffrin EL. Effects of angiotensin and endothelin-1 on platelet aggregation and cytosolic pH and free calcium concentrations in essential hypertension. Hypertension 1993;22:853-862.
  11. Moller R., Steffen HM, Weller P, Krone W. Plasma catecholamines and adrenoceptors in young hypertensive patients. J Hum Hypertens 1994 May, 8 [5]:351-355.
  12. Galinier M., Senard J.M., Valet P., Doazan J.P., Durrieu G., Tran M.A., Monstastruc J.L., Bounhoure J.P. Relationship between arterial blood pressure disturbances and alpha adrenoceptor density. Clin. and Exp. Hypertens.- 1994.- 16, № 3.- С. 373–389.
  13. Lechi C et al. Increased platelet aggregation and intracellular calcium in hypertensive patients: effect of cyclooxygenase blockade. J Human Hypertens 1989;7:S160-S161.
  14. Keskin A, Tombuloglu M, Buyukkececi F. Fibrinolytic activity and platelet release reaction in essential hypertension. Jpn Heart J 1994 Nov, 35 [6]:757-763.
  15. Gleerup GVJ, Winther K. Platelet function and fibrinolytic activity duringrest and exercise in borderline hypertensive patients. Eur J Clin Invest 1995 Apr, 25 [4]:266-70.
  16. Dockrell MEC et al. Platelet aggregation in young men with contrasting predisposition to high blood pressure. AmJ Hypertens 1999;12:115-119.
  17. Lee AJ et al. Fibrinogen in relation to personal history of prevalent hypertension, diabetes, stroke, intrermittent claucidation, coronary heart disease, and family history: the Scotish Heart Health Study. Br Heart J 1993 Apr, 69 [4]:338-42.
  18. Born G.V.R. Fibrinogen: How to explain its risk factor status: Abstr. 3rd Int. Fibrinogen Symp. "Hemostasis, Inflamm. and Cardiovasc. Disease", Ulm, May 3–4, 1996 Fibrinolysis.- 1996.- 10, Suppl. n 1.- С. 1.
  19. Wilhelmsen L et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;311:501-505.
  20. Balleisen L et al. Epidemiologic study on factor VII, factor VIII and fibrinogen in an industrial population. Baseline data on the relation to blood pressure, blood glucose, uric acid, and lipid fractions. Thromb Haemost 1985;54:721-723.
  21. Kennel WB, Wolf PA, Castelli WP. D'Agostino RB. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1987;258:1183-1186.
  22. Lowe GDO et al.Cardiovascular risk and haemorheology - results from the Scottish Heart Health Study and the MONICA project, Glasgow. Clin Hemorheol 1988;8:517-524.
  23. LoweGDO et al. Epidemiology of haematocrit, white cell count, red cell aggregation and fibrinogen: the Glasgow Monica Study. Clin Hemorheol 1992;12:535-544.
  24. Smith WCS et al. Rheological determinantsof blood pressure in a Scotish adult population. J Hypertens 1992;10:467-472.
  25. Fowkes FGR et al. The relationship between blood viscosity and blood pressure in a random sample of the population aged 55 to 74 years. Eur Heart J 1993;14:597-601.
  26. Meade TW et al. Characteristics affecting fibrinolytic activity and plasma fibrinigen concentrations. Br Med J 1979;1:153-156.
  27. Iso H et al. Plasma fibrinogen, factor VIIc, factor VIIIc, and von Willebrand factor and their relations to cardiovascular disease risc factors. Am J Epidemiol 1989; 130:925-934.
  28. Lee AJ, Smith WCS, Lowe GDO, Tunstall-Pedoe H. Plasma fibrinogen and coronary risk factors: the Scotish Heart Health Study. J Clin Epidemiol 1990;43:913-919.
  29. Moller L., Kristensen TS. Plasma fibrinogen and ischaemic heart disease risk factors. Arterioscler Thromb 1991;11:344-350.
  30. Folsom AR et al., plasma fibrinogen: levels and corelates in young adults. Am J Epidemiol 1993;138:1023-1036.
  31. Eliasson M, Evrin P-E, Lundblad D. Fibrinogen and fibrinolytic variables in relation to anthropometry, lipids and blood pressure. The Northen Sweden MONICA study. J Clin Epidemiol 1994; 47:513-524.
  32. de Boever E et al. Relation of fibrinogen to lifestyles and cardiovascular risk factors in a working population Int J Epidemiol 1995;24:915-921.
  33. Lemne C, de Faire U. Elevation of plasminogen activator inhibitor 1 in borderline hypertension is linked to concomitant metabolic disturbances. Eur J Clin Invest 1996;26: 692-697.
  34. Giansante C et al. Fibrinogen, D-dimer and thrombin-antithrombin complexes in arandom population sample: relationships with other cardiovascular risk factors. Thromb Haemost 1994;71:581-586.
  35. Ruddock V and Meade TW Factor VII activity and ischaemic heart disease: Fatal and non-fatal events. Q J Med 1994, 87:403-406.
  36. Meade TW, Ruddock V, Stirling Y, Chakrabarti R and Miller GJ Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study. Lancet 1993, 342:1076-1079.
  37. Woodward M., et al. Epidemiology of coagulation factors, inhibitors and activation markers: The Third Glasgow Monica Survey II. Relationships to cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease. British Journal of Haematology 1997,97, 785-797.
  38. Clotting changes in borderline hypertension. Patrassi GM,Fallo F,Santarossa A,Sartori MT,Casonato A,Girolami A J Hum Hypertens 1987 Sep, 1:2:101-3.
  39. Donders SH, Lustermans FA, Van Wersch JW. Coagulation factors and lipid composition of the blood in treated and untreated hypertensive patients. Scand J Clin Lab Invest 1993 Apr, 53 [2]: 179-86.

  40. Phllips GB et al. Sex hormones and hemostatic risk factors for coronary heart disease in women with hypertension. J Hypertens 1993 Jul, 11 [7]:699-702.
  41. Sadler JE. Von Willebrand factor. J Biol Chem. 1991;266:22777–22784.
  42. P.M. Mannucci. von Willebrand Factor A Marker of Endothelial Damage? Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998;18:1359- 1362.

  43. Boneu B, Abbal M, Plante J, Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage. Lancet. 1975;1:1430.
  44. Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. J Hum Hypertens 1993; 7:107–111.
  45. Pedrinelli R, Giampietro O, Carmassi F, Melillo E, Dell’Omo G, Catapano G, et al.. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. Lancet 1994; 344:14–18.
  46. Verhaar MC, Beutler JJ, Gaillard CA, Koomans HA, Fijnheer R, Rabelink TJ Progressive vascular damage in hypertension is associated with increased levels of circulating P-selectin. J Hypertens 1998 Jan 16:1 45-50.
  47. Galbusera M, Zoja C, Donadelli R, et al. Fluid shear stress modulates von Willebrand factor release from human vascular endothelium. Blood 1997, V.90 №4, P.1558-64.
  48. Lip GYH, Blann AD, Zarifis J, Beevers M, Lip PL, Beevers DG. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis. A preliminary report. J Hypertens 1995;13:1674–1678.
  49. Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. J Hum Hypertens 1993;7:107–111.
  50. Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins in essential hypertension. Vaziri ND,Smith DH,Winer RL,Weber MA,Gonzales EC,Neutel JM J Am Soc Nephrol 1993 Aug, 4:2:222-8.
  51. Bird P. Thrombomodulin. Haematol. Rev. 1996; 9:251-274.
  52. Esmon C.T., Taylor F.B., Snow T.R.: Protein C pathway. In Haber E., Braunwald E. (ed.): Thrombolysis: basic contributions and clinical progress. Mosby-Year Book, 1991; 81-89.
  53. Gregory Y.H. Effects of hormone-replacement therapy on hemostatic factors, lipid factors and endothelial functions in women undergoing surgical menopause: implications for prevention for atherosclerosis. Am Heart J 1997; 134(4):164-771.
  54. Еsmos C.T. Protein C: biochemistry, physilolgy and clinical implications. Blood 1983; 2:1155-8.
  55. Kenneth A. Hypercoagulability - a new factor in the protein C anticoagulant pathway. New Eng J Med 1994; 24: 330: 8.
  56. Villouterix B.O. et al. SHBG region of the anticoagulant cofactor protein S. Proteins 1997; 29:4: 478-91.
  57. Joseph D.R., Baker M.E. Sex hormone-binding globulin, androgen-binding protein, and vitamin K-dependent protein S are homologous to laminin A, merosin, and Drosophila crumbs protein. FASEB 1992; 6:7: 2447-81.
  58. Nyberg P. et al. Stimulation of Sky tyrozine phosphorylation by bovine protein S-domains involved in the receptor-ligand interaction. Eur J Biochem 1997; 15: 246:1: 147-54.
  59. Dahlbuch B. Factor V and protein S as cofactors to activated protein C. Haematologica 1997; 82:1: 91-5.
  60. Penka M, Parizek M, Cronberg S, Kubisz P Protein C and hypertension. Nouv Rev Fr Hematol 1992 34:1 147-8.
  61. Koczko J, Bielawiec M, Galar M, Czaczkowska T, Wojtukiewicz M [Protein C and plasma serine protease inhibitors in patients with essential hypertension] Pol Tyg Lek 1991 Dec 26-30 46:50-52 974-6.
  62. Hsu CD, Copel JA, Hong SF, Chan DW Thrombomodulin levels in preeclampsia, gestational hypertension, and chronic hypertension. Obstet Gynecol 1995 Dec 86:6 897-9.
  63. Cacoub P, Karmochkine M, Dorent R, Nataf P, Piette JC, Godeau P, Gandjbakhch I, Boffa MC Plasma levels of thrombomodulin in pulmonary hypertension [see comments] Am J Med 1996 Aug 101:2 160-4.
  64. Naruse M, Kawana M, Hifumi S, Naruse K, Yoshihara I, Oka T, Kato Y, Monzen C, Kurimoto F, Ohsumi K, et al Plasma immunoreactive endothelin, but not thrombomodulin, is increased in patients with essential hypertension and ischemic heart disease. J Cardiovasc Pharmacol 1991 17 Suppl 7 S471-4.
  65. Андреенко Г.В. Фибринолиз: Биохимия, физиология, патология. М., МГУ, 1979.
  66. Bachmann F., Fibrinolysis. In: Thrombosis and Haemostasis.-Eds. Verstraete M., Vermylen J., Lijnen H.R., Arnout J., Leuven, 1987, 227-265.
  67. Thompson SG еt al. , for the European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med., 1995, 332:635-641.
  68. V.Salomaa, V.Stinson, J.D.Kark, A.R.Folsom, et.al Association of fibrinolytic parametrs with early atherosclerosis. The ARIC study. Circulation, 1995, v.92,p.284-290.
  69. Meade TW et al. Haemostatic function and ishaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986;I:533-537.
  70. Hamsten A et al. Plasminogen activator inhibitor 1 in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987;ii:3-8.
  71. Ridker PM et al. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke. Lancet 1994;343:940-943.
  72. Juhan-Vague I, Pyke SD, Alessi MC, Jespersen J, Haverkate F, Thompson SG Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. Circulation 1996 Nov 1 94:9 2057-63.
  73. Bavenholm P, de Faire U, Landou C, Efendic S, Nilsson J, Wiman B, Hamsten Progression of coronary artery disease in young male post-infarction patients is linked to disturbances of carbohydrate and lipoprotein metabolism and to impaired fibrinolytic function A Eur Heart J 1998 Mar 19:3 402-10.
  74. Ridker PM et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Evidence of a potential interaction between the renin-angiotensin system and fibrinolytic function. Circulation 1993 Jun,87 [6]:1969-73.
  75. Vaughan DE, Rouleau J-L, Pfeffer MA. Role of fibrinolytic system in preventing myocardial infarction. Eur Heart J 1995;16(suppl K0:31-36.
  76. Abstract number: P1092 European Heart Journal Vol 20, Abstr. Suppl. August/September 1999, page 187 Bradykinin is a potent dose-dependent stimulus for release of tissue plasminogen activator (tPA) in the human forearm circulation C. Labinjoh, D.E. Newby, S. Mattison, N.A. Boon, D.J. Webb.
  77. Bell L, Luthringer DJ, Madri JA, Warren SL. Autocrine angiotensin system regulation of bovine aortic endothelial cell migration and plasminogen activator involves modulation of proto-oncogene pp60c-src expression. J Clin Invest 1992;89:315-320.
  78. Vaughan DE. The renin-angiotensin system and fibrinolysis. Am J Cardiol 1997;79(5A):12-16.
  79. Plasma concentration of coagulation and fibrinolysis factors and platelet function in hypertension. van Wersch JW,Rompelberg-Lahaye J,Lustermans FA Eur J Clin Chem Clin Biochem 1991 Jun, 29:6:375-9.
  80. Makris TK et al. Haemostasis balance disorders in patients with essential hypertension. Thromb Res 1997 Oct 15;88:2:99-107.
  81. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Вильчинская М.Ю., Добровольский А.Б., Титаева Е.В., Чиквашвили Д.И., Панченко Е.П. Метаболические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Кардиология.- 1995.- 35, № 12.- С. 27–30.
  82. Os I, Nordby G. Hypertension and the metabolic cardiovascular syndrome: special reference to premenopausal women. J Cardiovasc Pharmacol 1992,20 Suppl 8:S512-21.
  83. Vaziri ND et al. Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins in essential hypertension. J Am Soc Nephrol 1993 Aug, 4 [2]:222-8.
  84. Nordby G, Haaland A, Os I. Evidence of decreased fibrinolytic activity in hypertensive premenopausal women. Scand J Clin Lab Invest 1992 Jun, 52 [4]:275-81.
  85. Phillips GB et al. Sex hormones and hemostatic risk factors for coronary heart disease in men with hypertension. J Hypertens 1993 Jul, 11 [7]:699-702.
  86. Abstract number: 3151 European Heart Journal Vol 20, Abstr. Suppl. August/September 1999, page 587 Haemostatic parameters disturbances in patients with essential hypertension: the effect of ACE gene polymorphism Th. Makris, G. Stavroulakis, P. Krespi, A. Hatzizacharias, G. Anastasiadis, N. Hatzizacharias, C. Tsoukala, M. Kyriakidis.
  87. Abstract number: P562 European Heart Journal Vol 20, Abstr. Suppl. August/September 1999, page 80 Polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene, thrombomodulin and tissue factor pathway inhibitor levels in untreated hypertensive patients P. Krespi, Th. Makris, A. Hatzizacharias, G. Stavroulakis, R. Gialeraki, N. Hatzizacharias, V. Votteas, M. Kyriakidis.
  88. Papadakis JA et al. Effect of hypertension and its treatmenton lipid, lipoprotein (a), fibrinogen, and bilirubin levels in patients referred for dyslipidemia. Am J Hypertens 1999;12:673-681.
  89. Fogari R et al. Effects of different antihypertensive drugs on plasma fibrinogen in hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol 1995 May, 39 [5]: 471-476.
  90. Effect of long-term celiprolol therapy on haemostasis in essential hypertension. Okruckб A,Pechб&nbreve; J,Kratochvнlovб H J Hum Hypertens 1995 Sep, 9:9:773-6.
  91. Smith A, et al. Pro-haemorrhagic effects of calcium antagonists: a comparison of isradipine and atenolol on ex vivo platelet function in hypertensive subjects. Journal of Human Hypertension 1997;11:783-788.
  92. Gleerup G, Mehlsen J, Winther K. Does calcium channel blockade and beta- adrenergic blockade affect platelet function and fibrinolysis to a varying degree? J Cardiovasc Pharmacol 1995 Jan, 25 [1]: 87-89.
  93. Gleerup G et al. Does antihypertensive therapy affect the natural protecyion against thrombosis? J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18; Suppl 3: S34-36.
  94. Hamdan A.D., Quist W.C., Gagne J.B., Feener E.P. Angiotensin-converting enzyme inhibition suppresses plasminogen activator inhibitor-1 expression in the neointima of ballon-injured rat aorta. Circulation 1996;93:1073-1078.
  95. Moller R et al. Changes in plasma norepinephrine concentration and thrombocyte alpha2-adrenoceptor density during long-term antihypertensive therapy with nitrendipine and captopril. J Cardiovasc Pharmacol 1994 Sep, 24 [3]:429-433.
  96. Gerc V., Koblar V., Brkic D., Kamhi J. Гемореологические изменения у больных артериальной гипертензией при лечении празозином. Hemoreoloske promjene kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom tretiranih prazosinom. Мед. прегл.- 0.0.92.- 45, № 7–8.- С. 285–287.
  97. Exercise training in mild hypertension: effects on blood pressure, left ventricular mass and coagulation factor VII and fibrinogen. Zanettini R,Bettega D,Agostoni O,Ballestra B,del Rosso G,di Michele R,Mannucci PM Cardiology 1997 Sep-Oct, 88:5:468-73.
  98. Taylor WR. Mechanical deformation of the arterial wall in hypertension: a mechanism for vascular pathology. Am J Med Sci 1998;316(3):156-161.