Коллаген

При язвенной болезни (ЯБ) изменению подвергается подслизистый слой слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (ДК), богатый соединительнотканными элементами, в результате чего ремиссия наступает с образованием рубца.

Облигатным элементом послеязвенного рубца является коллаген. Коллаген - фибриллярный белок. Молекула коллагена включает три пептидные цепи по 1 тыс. аминокислотных остатков в каждой: около 33% приходится на остатки глицина, 20% - на пролин и гидроксипролин, 10% - на аланин. Кроме того, в составе коллагена имеется оксилизин (присутствие оксипролина и оксилизина - характерная особенность коллагена). Каждая из трех полипептидных цепей молекулы коллагена спиралевидна. Из этих трех спиралей образуется плотная спираль второго порядка, в которой цепи ориентированы параллельно. За счет пептидных групп между спиралями образуеются водородные связи. В состав молекулы коллагена входят моносахариды и дисахариды (галактозильные и галактозилглюкозильные остатки ), связанные через гидроксильные группы остатков оксилизина.

Основные продуценты коллагена - фибробласты. Синтез коллагена включает, наряду со стадией трансляции, этап посттрансляционной внутриклеточной модификации, ведущей к образованию проколлагена из полипептидных цепей и после трансмембранного переноса и образование коллагеновых волокон.

Гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков в полипептидных цепях проколлагена происходит одновременно слизистая оболочка сборкой цепей. В этом процессе участвуют молекулярный кислород и альфа-кетоглутарат, а в качестве кофакторов - ион двухвалентного железа и аскорбиновая кислота.

Образование и гидроксилирование про-альфа-цепей происходят на рибосомах мембран эндоплазматического ретикулума и в просвете его цистерн. После секреции в межклеточное пространство и отщепления пропептидов молекулы коллагена агрегируют в фибриллы.

Процесс фибриллогенеза включает в себя сложный комплекс взаимодействия коллагена с гликозоаминогликанами (ГАГ), их протеингликанами и гликопротеинами. Хорошо известны факты опережающего накопления ГАГ (сначало гиалуроновой кислоты, затем преимущественно сульфатированных), а также гликопротеинов, там где идет активный фибриллогенез: в эмбриональных тканях, при заживлении ран, фиброзирующих процессах и т.д.

ГАГ, протеингликаны и гликопротеины играют регулирующую роль в фибриллогенезе.

Ноuск и Jаскоb (1963, 1964) установили, что в результате некротических процессов, вызванных врезультате действия самых различных химических, механических и термических факторов, отмечаются одинаковые грануляционно-фиброзные изменения. Процесс заживления язвенного дефекта можно рассматривать с точки зрения общих положений грануляции и коллагенообразования.

Фаза пролиферации грануляционно-фиброзной ткани характеризуется накоплением фибробластов в очаге поражения, биохимическим проявлением чего является установленное Ноsoda и Keio (1960) повышение концентрации ДНК.

Как отметил Л.И.Слуцкий (1969) этот процесс является максимальной активностью фибробластов, подразумевающий естесственный и интенсивный синтез коллагена. Кроме того, непосредственным доказательством интенсивного биосинтеза коллагена грануляционно-фиброзной тканью является превращение меченого пролина в гидроксипролин (Jackson и Bently) и идентификация полипептидов, включающих радиоактивный оксипролин, как альфа-цепей коллагена.

Грануляционно-фиброзная ткань наряду с усилением биосинтеза коллагена характеризуется и усиленным его распадом, особенно в стадии окончательной организации рубца.

Kibrick с соавторами (1962) установили, что заболевания при которых происходит усиленный биосинтез и усиленная деградация коллагена, сопровождаются усиленной экскрецией оксипролина. Выделенный с мочой оксипролин является продуктом катаболизма коллагена и может служить показателем интенсивности этого процесса. Нарушение процесса коллагенообразования влияет на оксипролинурию.

Содержание оксипролина в сыворотке крови, моче и желудочном соке при ЯБДК и эрозивном дуодените

З.Л.Беришвили и соавт. изучали содержание оксипролина (ОП) сыворотки крови, мочи и желудочного сока у больных ЯБДК и эрозивным дуоденитом.

ОП сыворотки крови представляется в виде свободного и белковосвязанного форм. ОП входит в состав длинных, средних и коротких пептидов.

Как показали исследования при ЯБ содержание свободного ОП в сыворотке крови практически не меняется. С другой стороны наблюдается статистически достоверное увеличение белковосвязанного ОП и общего его содержания при обострении по сравнению с контрольной группой .

Общее содержание ОП (свободного и белковосвязанного) при обострении является достоверно высоким. По мере стихания обострения общее количество ОП остается повышенным за счет белковосвязанных фракций.

Следовательно при невозможности проведения более детального анализа содержания ОП (отдельно свободного и белковосвязанного) с достоверной точностью можно использовать и общий показатель.

При обострении ЯБДПК изменению подвергаются в основном пептиды средней величины. Эта часть оксипролинсодержащих пептидов, в отличие от больших пептидов, является наиболее мобильной группой пептидов в плане их изменений при нарушениях фибриллогенеза. Следовательно и при уменьшении содержания оксипролиновых фракций процесс этот происходит за счет тех же пептидов средней величины. ОП сыворотки крови - определенно интересный показатель, достаточно информативный при применении для оценки рубцевания язвенного дефекта.

Непрерывный процесс синтеза и распада коллагена отражается на его содержании в сыворотке крови. Данные исследования показали, что язвенный дефект достаточное повреждение, способное изменить содержание белковосвязанного ОП в сыворотке крови, а объектом этих изменений может служить критерий рубцевания. Белковосвязанный ОП - информативный показатель оценки состояния язвенного дефекта.

При изучении содержания ОП в желудочном соке было выявлено, что при обострении ЯБДПК этот показатель повышается в несколько раз, а после лечения уменьшается на треть. Следовательно, повышение содержания ОП в сыворотке крови, коррелирует со значительным повышением этого показателя в желудочном соке, позволяющем нам с уверенностью использовать его при оценке эффективности лечения ЯБДК.

Показатель ОП желудочного сока после курса противоязвенной терапии длительностью 15-20 дней достоверно уменьшается, однако полная нормализация так и не наступает, и указанный показатель остается достоверно выше нормы. Тут же следует отметить, что показатель ОП как сыворотки крови, так и желудочного сока не находится в какой-либо зависимости от локализации язвенного дефекта и длительности течения заболевания.

В группе больных, у которых при повторной гастроскопии не наблюдается полного рубцевания язвенного дефекта, отмечается достоверно более высокий уровень ОП, чем у группы с полным рубцеванием.

Постоянность ОП-урии при обострении ЯБ, а также после ее лечения следует объяснять тем, что изменения ОП, происходящие в основном за счет ЖКТ, не влияют на оксипролинурию.

Значительное количество ОП разрушается после желудочно-кишечной абсорбции (Dull и Еmmrichc). Так или иначе, показатель ОП-урии при ЯБДПК в плане индивидуального состояния язвенного дефекта и его рубцевания, видимо малоинформативен.

Исследования ОП при эрозивном дуодените показали, что содержание его в сыворотке крови и желудочном соке повышается, однако эти изменения выражены достоверно меньше,чем при ЯБ.

С учетом того, что эрозия гастродуоденальной слизистой оболочки является нарушениемт целостности лишь поверхностного слоя слизистой, не затрагивая подслизистыйслой, богатый соединительной тканью, можно понять характер указанных изменений. Тут же следуетуказать, что после курса лечения показатель ОП у больных эрозивным дуоденитом практически полностью и достоверно не отличается от нормальной величины.

Таким образом, определение содержания ОП в сыворотке крови и желудочном соке можно использовать для оцеенки тяжести состояния и эффективности проведенного лечения ЯБДК. Противоязвенная терапия может считаться эффективной при достоверном снижении содержания ОП в сыворотке крови и желудочном соке.

Дисплазии соединительной ткани и патология ЖКТ

Представление о соединительной ткани (СТ) как об универсальной структуре с многообразными и сложными функциями объясняют ее участие в развитии большой и разнообразной группы заболеваний. ЖКТ, как один из "коллагенизированных" органов, неизбежно вовлекается в патологический процесс. При дисплазиях СТ, в частности, это проявляется микродивертикулезом кишечника, нарушением экскреции пищеварительных соков, перистальтики полых органов.

Наиболее распространены в популяции дисплазии СТ, обусловленные изменениями генов, ответственных за синтез фибриллина, коллагена и внеклеточную сборку фибрилл в пучки.

К синдромальным формам дисплазий СТ относятся синдром Эллерса-Данлоса, синдром Марфана и более редкие формы: буллезный эпидермолизис, несовершенный остеогенез, эластическая псевдоксантома, болезнь Менлеса, прогерия и некоторые другие. К неклассифицированным формам относят синдром гипермобильности.

Клиническая картина дисплазий СТ определяется собственно патологией фибриллина и коллагена (первичный генез) с развитием аневризм сосудов, нарушением микроциркуляции, дивертикулезом внунтренних полых органов, спонтанными разрывами легких, нарушением нервной и эндокринной систем, повышенной фрагментарностью ДНК и формированием вторичных нарушений: легкостью присоединения инфекции, высокой вероятностью развития опухолей, вегетативными и неврологическими расстройствами, нарушением ритма сердца, перистальтики полых органов. Логично ожидать, что для пациентов с дисплазиями СТ будут характерны и изменения ЖКТ.

Авторами, занимающимися патологией СТ, описаны отклонения от нормы всех отделов пищеварительной системы. Выявляются аномалии зубов, челюстей, неба с таким постоянством, что рассматриваются как диагностические критерии ряда наиболее распространенных синдромов. О.В.Лисиченко и А.Ф.Лильх находили у своих больных с дисплазией СТ значительное число пациентов с эзофагитами,гастритами, дуоденитами, холециститами, изменениями поджелудочной железы и печени. Значительная распространенность аномалий желчного пузыря, эхографические и биохимические признаки хронического панкреатита, многочисленные рефлюксы лишь дополняют картину.

Особенности клинического проявления хронического гастродуоденита у детей с дисплазиями соединительной ткани

При исследовании особенностей клинического проявления ХГД у детей с дисплазиями СТ (Гасан Абу-Джабаль) было обнаружено, что им свойственны жалобы, свидетельствующие о длительном торпидном течении ГД в виде превалирования тупых неинтенсивных болей, частой тошноты, дискинезии кишечника по типу чередования запоров и поносов, сравнительно значительный удельный вес психогенных факторов в развитии обострения гастродуоденальных процессов.

Значительные нарушения были выявлены и при эндоскопическом исследовании. Регистрировались такие признаки воспаления, как пстозность слизистой (в период обострения - у всех пациентов), утолщение складок, неравномерность окраски. Как отражение нарушения микроциркуляции с застоем лимфы и формированием лимфоангиоэктазий ворсинок двенадцатиперстная кишка у 58% детей визуализировались многочисленные мелкие белесоватые высыпания типа "манной крупы".

Характерными были также высокая частота изменений эхографических показателей. Так, перегибы,перетяжки, дубликаиуры желчного пузыря у детей с дисплазией СТ встречались чаще, также сравнительно нередко диагностировались холелитиаз, кисты и аномалии печени, селезенки, в то же время были зафиксированы утолщение стенок желчного пузыря с застоем содержимого, изменегия поджелудочной железы с более частой, чем в контрольной группе (где преобладали изменения хвоста железы) реакцией тела и головки.

В биоптатах слизистой двенадцатиперстная кишка были обнаружены явные признаки деструкции СТ в виде накопления ГАГ, изменения формы эластиновых волокон, скудная эозинофильная инфильтрация, гиалиноз сосудов.

Как отражение деструкции СТ появлялись антитела к коллагену, элластину, а затем и к тканям тонкого и толстого кишечникаи печени. Изменения коррелировали с тяжестью дисбактериоза.

У детей с дисплазией СТ было отмечено повышение калликреина и прекалликреина, снижение активности ингибиторов воспаления (а-2-макроглобулин, а-1-протеиназный ингибитор).

При оценке неврологического статуса таких детей высокая частота вертеброгенной патологии, выраженные астено-невротические реакции. Нередко отмечались тяжелые синдромальные состояния (эпилептиформный, шизоидный), значительные изменения на ЭЭГ.