Русский Медицинский Сервер

ГЛАВА 6

ЧАСТОТА И ХАРАКТЕР ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

6.1. Общие вопросы

Проблема побочного действия лекарственных веществ привлекает все большее внимание, приобретая медико-со­циальное значение в связи с нарастающим потоком по­ступления новых медикаментов и увеличением числа осложнений. Различные причины ведут к побочным реак­циям при использовании медикаментов, и особенности фармакологического действия самого лекарственного препарата в терапевтических дозах не всегда опреде­ляют их. Назначение нескольких лекарственных препаратов одновременно при плохом представлении об их взаимодействии между собой, препаратов иногда не самого лучшего качества усугубляется наступательной рекламной политикой фармацевтических компаний. Поток рекламной информации в публикациях, по телевидению и в Интернет усиливается выступлениями некоторых врачей, в корыстных целях на симпозиумах и конференциях превозносящих достоинства того или иного препарата. Нередко фармацевтические фирмы спонсируют научные исследования, а «кто платит, тот и заказываем музыку». Не случайно в последние 2-3 года в зарубежной литературе появились статьи, в которых проводится мысль, что клиника при СПИДе определяется не самим вирусом, а теми побочными эффектами, которыми обладают весьма токсичные антиретровирусные препараты. По мнению авторов, фармацевтические фирмы потратили миллионы на разработку химиопрепаратов – ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ и ученые-разработчики «отрабатывают» затраты через средства массовой информации, профессиональные журналы, съезды и симпозиумы создавая этим препаратам рекламу. Мы далеки от подобных обвинений в отношении антиретровирусных препаратов, но сама идея возможности подобного в медицинской науке не так уж далека от истины. В нашей стране с учетом того факта, что государственное финансирование науки почти прекратилось, почва для подобной ситуации имеется.

Наконец, необходимо учитывать и тот факт, что при назначении лекарственных средств врач ориентируется только на инструкцию, представленную фармацевтической фирмой, а последняя не всегда объективно отражает информацию о побочных действиях.

Несмотря на предпринимаемые шаги по контролю за побочными эффектами лекарственной терапии во многих странах, состояние регистрации по­бочного действия лекарств и медикаментозных осложнений не дает возможности правильно оценить проблему. Проведенные в США исследования показали, что целенаправленное выявление побочных реакций в 85 хирургических и 67 терапевтических больницах в тече­ние 21 дня выявило побочные реакции в 7,1 % случаев. в то время как добровольная система сообщений врачами и медицинскими сестрами за 45-дневный период наблюдений выявила медикаментозные реакции лишь в 0,08 %, что в 88,7 раз меньше. Поэтому Leape L.L. et al. (1995), Lazarou J. et al. (1998), Cohen J.S. (1999) и многие другие специалисты по изучению побочных реакций на лекарственные средства полагают, что система выявления не только медикаментозных осложнений, но и всех побочных реакций должна носить унифицированный характер.

О том же положении сви­детельствуют данные Подкомитета по нежелательным лекарственным реакциям при Комитете по безопасности лекарств Великобритании. При 1,5 млн. выписанных за год рецептов на дегидрокодеин поступило лишь 32 сооб­щения о побочных реакциях, в то же время даже у практически здоровых людей этот препарат вызывает побочные реакции в 10 % случаев. Следовательно, побочных реакций зарегистрировано поч­ти в 5 тыс. раз меньше, чем можно было ожидать.

Отсутствие четкой регистрации медикаментозных осложнений во многом объясняется трудностями диффе­ренциации их от клинических проявлений заболевания, по поводу которого назначаются лекарственные препара­ты. Если токсико-аллергические проявления действия медикаментозных препаратов с локализацией на коже и слизистых оболочках срав­нительно легко диагностируются, то токсические реакции со стороны паренхиматозных органов, общеорганизменные проявления трудно отличить от самостоятельных заболеваний этих органов. Некоторые осложнения проявляются через годы после приема ле­карств.

При проведении медикаментозной терапии всегда присутствует риск нежелательных эффектов. Согласно статистике, в среднем побочные реакции возникают у 10-20 % госпитализированных больных, в развивающихся странах этот показатель составляет 30-40%. Так, по данным K.L. Melmon (1998), у 18 - 30 % больных возникают различные побочные реакции на лекарства, а 3-5% больных госпитализируются именно из-за развившихся осложнений. Наибольший процент составляют аллергические реакции. В США вследствие развития побочных реакций ежегодно госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. человек, от лекарственных осложнений ежегодно умирает до 200 тысяч человек. В Молдове Информационный фармакологический Центр "DRUGS" представил результаты собственного исследования, проводимого в 1995-96 гг. среди врачей республики. По результатам анкетирования 605 врачей различных регионов республики 39% из них не знают кому сообщать о выявленных побочных реакциях на лекарства; остальные врачи делятся подобной информацией в основном с коллегами по работе (60 %), а также сообщают администрации (42 %) и лишь 7 % из них предоставляют сведения больничным фармацевтам. На сегодняшний день нет взаимного обмена информацией между врачом и фармацевтом.

В клинической практике весьма трудно четко опреде­лить, являются ли имеющиеся симптомы проявлением основного заболевания, по поводу которого назначена те­рапия или они возникли в результате медикаментозного осложнения. В связи с необходимостью комплексной те­рапии больных большие трудности представляет также вопрос выявления из нескольких лекарств препарата, послужившего причиной побочной реакции и осложнения. Так, изучив 1932 случая смерти (с различной степенью доказанности роли медикаментозных осложнений) за 10 лет в США, N. Irey (1976) установил, что 43 % соста­вили доказанные и возможные патологические реакции, 35 % — вероятные, 16 % — случайные, остальные — отри­цательные. Из доказанных и возможных патологических лекарственных реакций чаще всего причиной смерти бы­ла передозировка, случайная или с суицидальной целью (табл.25).

Обычно абсолютная передозировка встречается ред­ко, в основном как следствие ошибки медицинских и аптечных работников или суицидального умысла самого больного. Относительная передозировка возникает при исполь­зовании среднетерапевтических доз у больных с заболе­ваниями определенных органов и систем, ответственных за обезвреживание или выделение лекарственных препа­ратов, прежде всего, почек и печени.

Таблица 25

Разграничения побочных реакций (по N. Irey, 1976)

В группе летальных медикаментозных реакций, свя­занных с диагностическими или терапевтическими мера­ми, по данным N. Irey, основными причинами осложне­ний были: а) игнорирование опасных симптомов в анам­незе или результатов лабораторных анализов; б) отсут­ствие преемственности в лечении больных; в) применение потенциально опасных препаратов с необоснованным риском; г) невыявленная возможность взаимовлияний комплекса лекарств; д) назначение лекарств, обладаю­щих кумуляцией или вызывающих привыкание; е) тех­нические погрешности, связанные с маркировкой ле­карств; ж) самолечение; з) игнорирование указаний к запрещению длительного применения лекарств, свободно продающихся без рецептов.

Среди побочных медикаментозных реакций, как не­ожиданно вредных, чаще всего встречались медикамен­тозные поражения печени, костного мозга, сердечно-сосу­дистой системы, почек, центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта. Из всех побочных реакций 30 % были тяжелыми, почти 70% — средней тяжести.

По данным Шведского комитета нежелательных ле­карственных реакций, за 5 лет исследования поступило 4362 сообщения о побочных реакциях и осложнениях. Среди осложнений чаще всего регистрировались пораже­ния кожи (25 %), печени (13), тромбоэмболические (10) и гематологические (10) осложнения. Среди лекарствен­ных препаратов, обусловивших осложнения, чаще всего регистрировались оральные контрацептивы (25), химио-терапевтические препараты (19), анальгетики (14), психотропные средства (12) и препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему (9 %). В 3,2 % случаев ме­дикаментозные осложнения закончились летально, при­чем в 48% летальный исход был обусловлен гематоло­гическими осложнениями, в 13 – в результате тромбо­эмболии, в 9 – от анафилактического шока и в 7 % смерть наступила от печеночных осложнений. Чаще всего ее причиной служили антибиотики, противовоспалитель­ные препараты, оральные контрацептивы, психотропные лекарственные вещества и сульфаниламиды.

В Англии, по сообщению W. Inman (1973), из 626 слу­чаев побочных реакций на медикаменты больше всего (200) осложнений развилось при применении трициклических антидепрессантов. Фенилбутазон (бутадион) и оксифенилбутазон явились причиной тяжелых пораже­ний крови у 36 % больных, в большинстве со смертельны­ми исходами. Эти же препараты в 20 % случаев вызвали осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и в одной трети случаев закончились летально. Довольно часто гематологические (8 %) и желудочно-кишечные (17 %) осложнения вызывал индометацин, причем почти у четверти больных при гематологических и у 40% при желудочно-кишечных осложнениях исход был летальным.

По данным отчета Австралийского консультативного комитета по побочным лекарственным реакциям за год получено по стране 1870 сообщений о побочных реакциях. Больше всего из них зарегистрировано реакций на сульфаметоксазол (123 сообщения) и ампициллин (106). Из клинических проявлений чаще отмеча­лись сыпь (498), зуд (173), крапивница (163), тошнота (146), артериальная гипотония (45), бронхоспазм (40), тахикардия (28), пурпура (23), анафилактический шок (21), тромбоцитопения (20), артериальная гипертония (17), артралгия (15), многоформная эритема (15), нейтропения (15), анемия (14), агранулоцитоз (12), лейко­пения (11), псевдомембранозный колит. Соотношение мужчины/женщины составляло 1:1,5. Из общего числа осложнений 11 смертельных исходов.

Довольно часто медикаментозные осложнения встре­чаются в пожилом возрасте. По вполне понятным причи­нам люди в этом возрасте более часто и в большем ко­личестве потребляют лекарственные вещества, получают медикаментозное лечение. В США люди пожилого возраста составляют 10% населе­ния, потребляя при этом 25 % всех выписываемых меди­каментов [Fischer L.R. et al., 2000]. Именно среди этого контингента людей чаще всего распространено злоупотребление лекарственными препаратами, самолечение, прием препаратов в течение длительных сроков, необоснованная приверженность к некоторым препаратам и одновременное употребление нескольких медикаментов. Исследования показали, что при одномоментном приеме 4—5 медикаментов в 4,2 % случаев обнаруживаются реакции взаимодействия, в то-время, как при приеме 20 препаратов их частота возрас­тает до 45 %.

В связи с тем, что примерно 40 % пожилых людей применяют нейролептики и антидепрессанты, еще больше – ацетилсалициловую кислоту у них часто отмечается ослабление перистальтики желудка и кишеч­ника, благоприятствующее более полному всасыванию принятых лекарств и создающее угрозу увеличения ток­сического эффекта. В крови у пожилых людей содержа­ние белков плазмы снижено. Это способствует накопле­нию в ней повышенных концентраций лекарственных ве­ществ, не связанных с белком, что также увеличивает опасность токсического эффекта.

Многие барбитураты, а также некоторые другие ле­карственные вещества, широко применяемые пожилыми людьми, являются ферментативными индукторами, акти­визируют метаболические процессы и в силу этого ускоряют инактивацию одновременно с ними принятых лекар­ственных веществ. Возникает потребность увеличения дозы препаратов. Если же фенобарбитал или другой пре­парат-индуктор отменяются, но продолжается введение остальных медикаментов, может наступить токсическое осложнение. Так, час­тое сочетанное применение барбитуратов с антикоагу­лянтами в случае отмены барбитуратов приводит к ге­моррагическим осложнениям.

Наконец, у пожилых людей в силу уменьшения почеч­ного кровотока, клубочковой фильтрации и канальцевой секреции создаются условия для кумуляции, опасные при сочетанном применении нескольких препаратов.

Лекарства различных групп не одинаково часто при­водят к побочным реакциям и медикаментозным ослож­нениям, что связано не только с фармакологическим эффектом самого препарата, но и с интенсивностью его употребления в клинической практике. По статистиче­ским данным, чаще всего в стационаре приходится встре­чаться с осложнениями, вызванными противомикробными и противопаразитарными препаратами.

6.2. Противомикробные, противовирусные и противопаразитарные средства

Рост побочных реакций при терапии антимикробными средствами связан с нерациональным использованием их, зачастую с применением максимальных доз, неоправданное увеличение курса лечения и кратности применения препаратов. Побочные эффекты, обусловленные антимикробными препаратами В.Ф. Ковалев и соавт. (1988) подразделяют на три группы в зависимости от механизма действия препарата на макроорганизм:

1. Реакции за счет повышенной индивидуальной или видо-возрастной чувствительности животных к противомикробным препаратам (аллергические реакции), вызванные идиосинкразией или сенсибилизацией организма к лекарственному соединению. Этот тип реакций обычно не связан с количеством введенного препарата, а тяжесть поражений широко варьирует от легких кожных реакций до анафилактического шока с летальным исходом.

2. Прямые токсические реакции, связанные с количеством введенного препарата и обусловленные органотропностью и специфичностью действия лекарственного вещества на макроорганизм. Наиболее часто при этом типе реакций поражаются почки, печень, нервная и кроветворная системы, а также желудочно-кишечный тракт.

3. Реакции за счет биологических изменений в микроорганизме или в микробном агенте. К этому типу реакций относят: образование лекарственно-устойчивых штаммов возбудителей, суперинфекцию, дисбактериоз, угнетение иммунных реакций, расстройства витаминного и электролитного обменов и т.п.

Часто побочные реакции, имеющие сходные клинические признаки, развиваются в результате воздействия различных причин. Например, диарея может быть следствием прямого воздействия препарата на слизистую оболочку или нервно-мышечный аппарат кишечника, но может явиться проявлением суперинфекции или дисбактериоза лекарственного генеза. Такие проявления побочных реакций на лекарства. как агранулоцитоз, гипопластическая анемия могут быть следствием токсического действия лекарственного препарата и они дозозависимы, но в их основе могут быть и реакции сенсибилизированных элементов крови и кроветворных органов с вновь возникающими антигенами, образующимися при связывании лекарственного вещества с белками плазмы крови, т.е. аллергического характера. Следовательно, деление побочных реакций на группы достаточно условно.

Антибиотики. Фармацевтическая промышленность нашей страны выпускает около 40 антибиотиков и свыше 200 лекарственных форм, приготовленных на основе ан­тибиотиков. Переход России на рыночную экономику значительно расширил список антибактериальных препаратов, поступающих в аптеки.

Не сущест­вует ни одного антибиотика, не оказывающего в том пли ином размере побочных реакций и осложнений. По данным Всесоюзного центра по изучению побочного действия лекарственных средств на долю антибиотиков приходится 37,2 % всех лекарственных осложнений.

Уже в первые годы их применения в литературе по­явились единичные сообщения о побочных осложнениях, количество, частота и тяжесть которых значительно воз­росли за последние годы. К этому привело нерациональ­ное, порой бесконтрольное применение антибиотиков, особенно пенициллина. По данным L. Garrodi (1976), в США 95 % лиц, получавших антибиотики, не имели пока­заний к их применению. Эта тенденция сохранилась и четверть века спустя спустя [Seeger J.D. et al., 1998; Leape L.L., et al., 1995, 1999; Friedman M.A. et al., 1999; Nau D.P. et al., 1997, 2000].

Переоценка действия антибиотиков привела к значительному злоупотреблению ими, распространению само­лечения при малейших кишечных расстройствах, легких катаральных явлениях вирусной этиологии, при которых антибиотики не оказывают лечебного эффекта, а лишь приводят к гиперчувствительности организма. В связи с этим довольно большая часть населения в настоящее время сенсибилизирована антибиотиками. А. Д. Адо и соавт. (1970), изучая аллергические реакции при пени­циллинотерапии, выявили их у 88,3% больных, повторно применявших данный препарат, 11,7 % больных с аллер­гическими осложнениями получали его впервые.

Препараты группы средств этиотропной терапии бактериальных, вирусных и паразитарных заболеваний занимают одно из ведущих мест в развитии осложнений и побочных реакций в меди­каментозной терапии. Треть осложнений от этих препара­тов вызвана антибиотиками, так как именно они нахо­дят наиболее широкое применение среди других лекар­ственных веществ. Так, по нашим данным в крупном городе к 7 годам нет ни одного ребенка, не получавшего антибиотиков, причем к 14 годам треть детей имели свыше 16 эпизодов приема антибиотиков (рис. 11). На аналогичную ситуацию указывал О. В. Бароян (1975), обследовавший четверть века тому назад детей Москвы.

О том, что антибиотики занимают первое место в группе не в связи с большей по сравнению с другими этиотропными средствами возможностью к побочным реакциям, а потому что они чаще применяются, свидетельствуют результаты широкомасштабных исследований, проведенных за рубежом. Как было установлено, побочные реакции, потребовавшие госпитализации в стационар больных, лечившихся в условиях поликлиники, наиболее часты при лечении нитрофурантоином (617 на 1 000 000 больных), в то время как антибиотики в целом находятся на 5-м месте и вызывают лишь 7 % таких реакций.

Побочные реакции, развивающиеся в связи с применением антибиотиков носят в основном аллергический характер. В популяции населения у 10 % имеется генетически обусловленная предрасположенность к аллергическим и атопическим реакциям на всевозможные антигены (аллергены).

Рис. 11

Постепенная сенсибилизация наступает в результате профессионального контакта у медицинских работников и рабочих фармацевтических предприятий, занятых про­изводством антибиотиков. Сенсибилизация может насту­пить и у лиц, никогда не получавших антибиотики и не имеющих с ними профессионального контакта. Неболь­шие дозы их могут поступать в организм человека с ко­ровьим молоком, в виде аэрозолей в больничных помеще­ниях, при вакцинации. Так, в 6 % молочной продукции США и в 45 % в Англии обнаружен пенициллин [К. Wicher и соавт., 1969]. Консервация пенициллином вакцин против полиомиелита в некоторых странах может служить путем сенсибилизации населения к пеницилли­ну. Наконец, широкое применение парентерального пути введения лекарственных веществ может сенсибилизиро­вать организм к антибиотикам, так как длительное кипя­чение, до 16 часов, не ликвидирует небольших количеств пенициллина в шприцах [Coleman М., Siecal В., 1955].

Многолетние наблюдения показывают, что степень тяжести аллергических осложнений не всегда зависит от дозы лекарственного препарата и способа его введения. В литературе имеются сообщения о тяжелых осложне­ниях типа анафилактического шока, развившихся от инъекций шприцами, только загрязненными пеницилли­ном [Северова Е.Я., 1969; Welsh J., 1961] при применении пенициллиновой мази в слезный мешочек, аппликационной кожной пробы с антибио­тиками и даже в результате вдыхания воздуха больничных помещений, содержащих пеницил­лин в виде аэрозолей при ингаляции в виде аэрозоля, при закапывании в нос и введении в синусы, при постановке кожной про­бы на чувствительность [Лукаш Е. К., Трахтенберг С. Б., 1965; Weiss L.R., 1963].

А. С. Лопатин и соавт. (1977) дали клинико-статистический анализ побочных реакций и осложнений антибиотикотерапии за 1971–1976 гг., зарегистрированных во Всесоюзном центре МЗ СССР по изучению побочного действия лекарственных средств при активном и пассив­ном выявлении (табл. 26).

Таблица 26

Структура поражения органов и систем в процессе антибиотикотерапии (%)

Примечание. Проценты вычислены от общего числа зареги­стрированных осложнений при антибиотикотерапии.

Авторы нашли, что чаще всего поражается кожа и ее придатки. По их данным, в 79.9 % осложнений лекарственная патология носила аллергиче­ский характер, в 7,05 % – токсический, у 6,03 % – токсико-аллергический и 7,22 % осложнений биологической природы. Летальный исход зарегистрирован в 0,9 % случаев.

В группу побочных эффектов антибиотиков, связанных с биологической активностью препаратов, следует отнести реакцию Яриша-Герксгеймера, инфекционно-токсический шок, которые обусловлены так называемым "токсинным ударом" в результате массивного бактериолиза. ИТШ чаще развивается при инфекциях с выраженной бактериемией (менингококцемия, брюшной тиф, лептоспироз), особенно в случаях применения антибактериальных препаратов бактерицидного действия. Развитию шока препятствуют одновременное назначение глюкокортикостероидов (пульс-терапия), проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии. Для предупреждения этой группы осложнений лечение больных менингококцемией рекомендуется начинать с применения препарата бактериостатического действия -– левомицетина.

Пенициллины относятся к антибиотикам бактерицидного действия и включают препараты природные, синтетические и полусинтетические. Причем, все пенициллины обладают перекрестной аллергенностью. Повышенная чувствительность на пенициллины выявляется у 1-10 % пролеченных больных, но тяжелые реакции с развитием анафилактического шока встречаются от 0,01 до 0,05 %, смерть при своевременном оказании медицинской помощи при развитии анафилактического шока наблюдается у 0,002 % больных.

В 1957 году в США был проведен опрос, которым было охвачено 29 % всех больных и удалось установить, что 10 % из них сенсибилизированы пенициллином. Чаще всего сенсибилизация развивается при местном лечении и терапии с интервалами. Частота аллергии среди взрослого населения составляет от 0,8 до 7,4 %, у детей этот показатель ниже. На долю аллергии к пенициллину приходится до 30 % всех случаев лекарственной аллергии в США.

Анафилаксия наиболее часто встречается при парентеральном введении препаратов, но может быть и при пероральном использовании. Аллергические реакции могут развиться и при первом применении пенициллина, что объясняется сенсибилизацией малыми количествами антибиотика, находящегося в молочных продуктах, материнском молоке, яйцах, рыбе, а также перекрестными реакциями с грибами, паразитирующими на коже и ногтях людей.

Помимо анафилактического шока клиника аллергопатологии на пенициллины проявляется в виде миокардита, в основе механизма развития которого лежит ГЗТ, дерматологическими вариантами в виде крапивницы, эритематозной или кореподобной сыпи. Наблюдается и уртикарная сыпь, но она не является истинной аллергией на пенициллины, наиболее часто встречается при использовании ампициллина (9 %). Нередко наблюдается макуло-папулезная сыпь, появляющаяся на 3-14 дни после начала приема препаратов, чаще сначала она локализуется на туловище и распространяется периферически. Сыпь на пенициллины у большинства больных не ярко выражена и стихает после 6-14 дней, несмотря на продолжение приема препарата. У детей сыпь при лечении ампициллином встречаются в 5-10 % случаев. Она чаще развивается у женщин, чем у мужчин. Ко-фактором развития сыпи при лечении пенициллинами являются вирусные заболевания, она встречается у 50-80% больных инфекционным мононуклеозом, которые лечились ампициллином [Anderson J.A. ,199]. Еще чаще (в 90 %) встречается макуло–папулезная сыпь у больных лимфолейкозом и в высоком проценте случаев у лиц с ретикуло-саркомой и другими лимфомами, что вполне понятно, так как характерный для этих больных иммунодефицит определяет формирование аллергопатологии, в том числе на пенициллины.

Препараты пенициллинового ряда амоксициллин и ампициллин вызывают аллергические реакции в виде крапивницы, эритемы, отека Квинке, ринита, конъюнктивита. Иногда развиваются лихорад­ка, боли в суставах, эозинофилия. Крайне редко развивается анафилактический шок. Аналогичную клинику аллергопатологии может вызвать бензилпенициллин. Он чаще других препаратов пенициллинового ряда вызывает анафилактический шок.

Тетрациклины по сравнению с пенициллинами значитель­но реже вызывают сенсибилизацию. Возможно, это в опреде­ленной степени связано с их иммунодепрессивными свойства­ми. Аллергические реакции на тетрациклины чаще проявляются кожными высыпаниями, зудом, лихорадкой, артралгиями, хотя и редко, но возможен ана­филактического шока.

Левомицетин (хлорамфеникол) оказывает токсическое действие главным образом на систему крови и кроветворения, однако этот эффект наблюдают только при длительном применении препарата. Наиболее серьезное осложнение - необратимая апластическая анемия, приводящая к летальному исходу, причем может развиться на терапевтические дозы препарата.

Полимиксины могут оказывать нефро- и нейротоксическое, а также при парентеральном применении - местнораздражающее действие. Нефротоксическое действие полимиксинов обусловлено повреждением клубочкового аппарата почек и характеризуется альбуминурией, гематурией, набуханием и дистрофией канальцевых клеток. В большинстве случаев эпителий почечных канальцев полностью восстанавливается после отмены препаратов. Нейротоксическое действие полимиксинов обычно связано с их передозировкой и проявляется атаксией, нистагмом, потерей чувствительности. Эти симптомы, как правило, быстро проходят, особенно при введении антигистаминных препаратов.

У 4 % больных вызывают реакции повышенной чуствительности к полимиксинам в виде лихорадки, макулопапулезной сыпи и других кожных реакций.

Цефалоспорины имеют общее с пенициллинами бета-лактамное ядро, что обусловливает возможность у 2-10 % больных перекрестных реакций с пенициллинами. При этом могут разви­ваться анафилактический шок, крапивница, ангионевроти­ческий отек, генерализованная эритема, макулопапулезная экзантема, лихорадка, эозинофилия. У людей с повышенной чувствительностью к пенициллину аллергические реакции на цефалоспорин развиваются в 5-6 раз чаще Из-за наличия перекрестных реакций с пенициллинами исключается применение этих препаратов при аллергии к пенициллину.

В.В. Рафальский (1999) изучил частоту и варианты нежелательных лекарственных реакций и взаимодействия при антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей. Было установлено, что ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин) побочные эффекты дают в 12 %, наиболее характерны нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (8,4 %). На цефалоспорины аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, анафилактический шок) встречались реже, чем у антибиотиков пенициллинового ряда (у 1–3 % больных) и в порядке снижения риска аллергических реакций препараты расположены следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим. Выявлена высокая вероятность развития перекрестных реакций на цефалоспорины у больных с аллергией на пенициллин, она наиболее высока (10–15 %) для цефалоспоринов I поколения и минимальна (1–2 %) для препаратов III–IV поколения. Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречались крайне редко.

На антибиотики тетрациклинового ряда аллергические реакции встречаются редко и включают макуло-папулезные, кореподобные или эритематозные сыпи, эксфолиативный дерматит, множественную эритему, крапивницу, зуд, ангионевротический отек, астму, лекарственные высыпания на гениталиях и других областях, перикардит, обострение СКВ, гипертермию, головную боль и боли в суставах. Развиваются фотодерматиты в течение нескольких минут до нескольких часов после нахождения пациента на солнце и обычно исчезают в течение 1-2 часов после прекращения приема тетрациклинов. В большинстве случаев фоточувствительные реакции появляются в результате аккумуляции лекарства в коже и по сути являются фототоксическими, но могут быть и фотоаллергическими. Как правило, больные, имеющие повышенную чувствительность на один из производных тетрациклина, обладают повышенной чувствительностью на все тетрациклины. При длительном лечении тетрациклинами возможны такие побочные реакции, как лейкоцитоз, нейтропения, лейкопения, появление атипичных лимфоцитов, токсическая грануляция нейтрофилов, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, снижение миграции лейкоцитов и угнетение процессов фагоцитоза.

В группе макролидов чаще наблюдаются побочные реакции на эритромицин в виде холестаза, развивающегося на 10-12 дни приема препарата, а эритромицин-эстолат, кроме того, может вызвать повреждение печени.

Основной побочный эффект аминогликозидов - нейротоксическое действие, которое наиболее выражено при внутривенном введении антибиотиков и проявляется резким снижением кровяного давления и угнетением дыхания, нередко приводящим к летальному исходу. Это обусловлено угнетающим влиянием аминогликозидов на сосудодвигательный и дыхательный центры. Антибиотики этой группы в высоких концентрациях, что имеет место при быстром внутривенном введении их, обладают курареподобным и ганглиоблокирующим действием, что может привести к остановке дыхания за счет блокирования передачи импульса в нервных волокнах дыхательных мышц. При длительном использовании аминогликозиды оказывают токсическое действие на вестибулярный аппарат и VIII пару черепно-мозговых нервов, что проявляется расстройствами слуха

При парентеральном введении аминогликозиды могут повреждать клетки проксимального отдела извитых канальцев почек, в результате чего снижается клубочковая фильтрация, развиваются альбуминурии и микрогематурии. Это

побочное влияние аминогликозидов можно свести к минимуму, если избегать по возможности их внутривенного введения, а при необходимости инъекции в вену следует проводить медленно, назначать точные терапевтические дозы и не затягивать курс лечения, а также не применять антибиотики этой группы в комбинациях с другими лекарственными веществами, оказывающими нейро- и нефротоксическое действие.

Среди аминогликозидов первым и широко применяемым антибиотиком был стрептомицин. Но уже вскоре после первых лет его применения была выявлена его способность к нарушению слуха, в основе которой лежат токсические реакции. Аллергическую природу имеют лекарственная лихорадка, макуло-папулезные высыпания и эскфолиативный дерматит. Высокая частота развития аллергического контактного дерматита наблюдается у медицинского персонала и у лиц, занятых в фармацевтической промышленности.

Стрептомицин может вызывать развитие перекрестных аллергических реакций с неомицином. Некоторые аминогликозиды содержат сульфиты, обусловливающие развитие аллергических реакций, включая анафилактические. Побочные проявления приема рифампицина характеризуются поражением кожи, тромбоцитопенией, гемолитической анемией, лекарственной лихорадкой, острой почечной недостаточностью.

Антибиотики группы линкомицина (линкомицин, клиндамицин) могут вызывать аллергические реакции в виде ангионевротического отека, сывороточной болезни, анафилактического или анафилактоидного шока, но эта группа побочных эффектов встречается редко. Чаще наблюдаются реакции токсического характера в виде тошноты, рвоты, болей в эпигастрии, диареи, глоссита, стоматита, обратимой лейкопении за счет нейтропении, тромбопении.

В настоящее время среди основных химиотерапевтических средств для лечения инфекций одно из важных мест заняли фторхинолоны – большая группа высокоэффективных антимикробных препаратов с широкими показаниями к применению. Всю группу объединяет принадлежность препаратов к классу хинолонов с единым механизмом действия на микробную клетку - ингибиторы ДНК-гидразы микробов.

Нефторированные хинолоны (например, налидиксовая кислота), имеют ограниченный спектр действия с преимущественной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом, из группы энтеробактерий. Особенности фармакокинетики нефторированных хинолонов позволяют применять эти препараты при чувствительном возбудителе только для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций. Быстрое развитие лекарственной резистентности к нефторированным хинолонам у бактерий существенно ограничивает их применение в клинике. Нитроксолин (син. 5-нитрокс, 5-НОК), относящийся к производным 8-оксихинолона в связи со случаями тяжелых побочных реакций в большинстве стран запрещен, хотя у нас по прежнему входит в группу современных лекарственных средств [Крыжановский С.А., Вититнова М.Б., 2000] и широко используется при инфекциях мочеполовой системы. При лечении им наиболее часты отрицательными эффектами в виде головной боли, головокружения, диспепсических расстройств, аллергических реакций, частота последних достигает 5,1 % . Среди тяжелых побочных реакций при лечении 5-НОК развиваются периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Эти нарушения могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией.

Группу фторхинолонов представляют монофторхинолоны – ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин и дифторхинолон ломефлоксацин, зарегистрированные и разрешены для применения в России. За рубежом, кроме того, применяются эноксацин, спарфлоксацин, флероксацин, суфлоксацин, руфлоксацин.

При приеме препаратов этой группы у 1 % больных встречаются слабовыраженные кожные высыпания в сочетании с эозинофилией, кожным зудом, крапивницей, кожным кандидозом, гиперпигментацией, ангионевротическим отеком, отеками лица, губ, век, развитием конъюнктивита. Кроме того, возможно развитие сердечно-сосудистого коллапса, парестезии, отека гортани и лица, крапивницы. Ципрофлоксацин противопоказан больным, имеющим в анамнезе аллергию на другие хинолоны.

Обобщенные данные наиболее характерных побочных реакций антибиотикотерапии представлены в табл.27.

Таблица 27

Наиболее распространенные побочные эффекты антибиотикотерапии

Производные нитрофурана. Как уже отмечалось выше, производные нитрофурана, в частности нитрофурантоин занимает первое место среди лекарственных препаратов из группы противомикробных средств, давших побочные реакции при амбулаторном лечении и потребовавших госпитализацию больных.

При применении нитрофурантоина наиболее часты желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота), поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции в виде кожных сыпей, анафилаксии, аллергической патологии легких, гематологические расстройства. Причем тяжелая патология легких на уровне критического состояния встречалась с частотой 1 случай на 5000 больных при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при проведении 10 курсов и более. Для легочной патологии у этих больных наиболее характерны одышка, кашель с мокротой или без нее, лихорадка, бронхоспазм, а также миалгия, эозинофилия. При обследовании в легких выявлялись лобарная инфильтрация, плевральный выпот, интерстициальное воспаление, васкулиты.

Поражения носят обратимый характер, инволюция клиники идет быстро после отмены препарата. Как полагают, патогенез этого вида патологии аллергический.

Нитрофурантоин также является одной из наиболее частых причин лекарственного гепатита, особенно у пожилых людей, преимущественно хронического течения. Обусловлен гепатит некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени.

Для гематотоксических реакций, развивающихся на нитрофурантоин, чаще всего развивается острая гемолитическая анемия, она характерна для лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах и встречается с частотой 1 случай на 100 000 назначений препарата. Изредка развиваются мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения.

Сульфаниламиды являются малотоксичными соединениями, но при повышенной чувствительности организма, чрезмерном увеличении дозировки или длительном курсе лечения они также могут вызывать побочные явления, главным образом в системе кроветворения и почках. Патология со стороны кроветворной системы, вызванная сульфаниламидами, характеризуется явлениями анемии, цианоза, метгемоглобинемии, лейкопении, агранулоцитоза, уменьшением количества гемоглобина. При высоких дозах и при длительном применении под влиянием сульфаниламидов вначале уменьшается количество лейкоцитов, главным образом за счет сегментоядерных, затем уменьшается количество гемоглобина, понижается резистентность эритроцитов, появляется метгемоглобин. Наиболее сильно изменяется состав крови под влиянием стрептоцида, норсульфазола.

Так как сульфаниламиды выводятся из организма главным образом почками, концентрация их в почке часто превышает пределы растворимости и препараты выкристаллизовываются в осадок. Появлению кристаллурии и связанных с ней почечных осложнений способствуют высокая концентрация препарата в моче, уменьшение диуреза, кислая реакция мочи.

Довольно частыми симптомами побочных эффектов сульфаниламидов являются контактный дерматит, экзантемы, фоточувствительный дерматит, лекарственная лихорадка и изменения картины крови.

Метаболизируются сульфаниламиды печеночным ацетилированием и цитохромом Р-450, поэтому люди с наследственно медленным типом ацетилирования более склонны к развитию аллергии на эти препараты. Причем печень может служить органом - мишенью для развития лекарственной аллергии. Поражения печени, индуцированные лекарственными средствами, можно подразделить на гепатоцеллюлярные, холестатические, сосудистые и смешанные. Поражение печени под влиянием сульфаниламидов проявляется желтухой, повышением активности трансаминаз и другими характерными для острого гепатита симптомами. В этих случаях подозрение на лекарственную аллергию может возникнуть при сочетании лекарственного поражения печени с сыпью, эозинофилией и лихорадкой. После отмены препарата состояние, как правило, нормализуется в течение 2-х недель. Течение и прогноз лекарственного гепатита чаще всего благоприятный, но описаны случаи острого некроза печени, заканчивающиеся летальным исходом.

Аллергические реакции на сульфаниламиды в значительной степени зависят от состояния иммунной системы. Так, макуло-папулезные высыпания встречаются у 3 % больных, использующих сульфамиды и у более чем у половины ВИЧ - инфицированных.

В связи с серьезными побочными эффектами сульфаниламиды противопоказаны пациентам, имеющим в анамнезе повышенную чувствительность на любые противовоспалительные сульфамиды, а также на некоторые диуретики - такие, как, например, ацетазоламид и тиазиды противодиабетические производные сульфанилмочевины. Сульфасалазин противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к салицилатам.

Антиретровирусные препараты. ВИЧ-инфекция в России, как и в мире в целом, продолжает набирать темпы. Показатель заболеваемости на май 2000 года составил 3 на 100 000 населения, что в 10 раз выше, чем заболеваемость брюшным тифом, выше показателей заболеваемости риккетсиозами, дифтерией, корью, иерсиниозом, примерно такая же, как заболеваемость менингококковой инфекцией, клещевым энцефалитом. Эпидемия в 2000 году в стране набирала темпы и к сентябрю показатель заболеваемости уже составил 10 на 100 000. Так как в основном ВИЧ-инфицированные – это больные наркоманией, внутривенно получающие наркотики, темпы прогрессирования болезни у них выше и уже через 3-5 лет мы в праве ожидать значительный рост больных в стадии пре-СПИДа и СПИДа, т.е. требующей медикаментозного лечения и не только антиретровирусными препаратами, но и лечения суперинфекций, определяющих клинику ВИЧ-инфекции в целом.

Все это свидетельствует о необходимости незамедлительно решать проблему пожизненной дорогостоящей терапии миллионов людей в мире и тысяч – в нашей стране.

Целью терапии больных ВИЧ-инфекцией является максимальное и продолжительное угнетение репликации вируса, восстановление и/или сохранение функции иммунной системы, улучшение качества жизни, снижение связанной со СПИДом заболеваемости и смертности. На сегодняшнем уровне это может быть достигнуто максимальным соблюдением назначенной схемы антиретровирусной терапии, рациональной последовательностью применения препаратов, сохранением резервных схем лечения и препаратов на будущее.

Хотя терапия ВИЧ-инфекции остается сложнейшей и нерешенной проблемой, определенные успехи, безусловно, имеют место. О наметившихся сдвигах эффективности лекарственной терапии уже в первые годы пандемии свидетельствуют следующие данные: в 1986 году свыше 70 % инфицированных в ближайшие 2 года заболели СПИДом или умерли, а среди инфицированных в 1989 году - лишь 20%. ибо в практику лечения больных был внедрен первый антиретровирусный препарат – азидотимидин, ставший базисным для всех последующих схем комбинированной терапии.

Сегодня арсенал лекарственных средств позволяет подавить вирусную репликацию у большей части больных на определенный, иногда довольно длительный срок, перевести заболевание в хроническое течение. Но, тем не менее, терапией удается лишь продлить жизнь больного и нет возможности полностью остановить инфекционный процесс. По мнению Люка Монтанье (1999) мы научились лечить лишь суперинфекции ВИЧ/СПИД, но не сам СПИД.

Для успешного лечения больных необходимо решение следующих вопросов: 1) наличие химиотерапевтических средств, направленных непосредственно на ВИЧ, 2) наличие лекарственных препаратов, направленных на ту паразитарную, бактериальную, вирусную, протозойную или грибковую суперинфекцию, в том числе онкопатологию, которая у конкретного больного определяет клинику болезни, 3) коррекция лекарственными средствами иммунодефицита.

Теоретически разработка этиотропной терапии ВИЧ-инфекции базируется на ряде принципиальных подходов (табл. 28):

1) блокада лиганд вируса и в первую очередь gp 120 и gp 41 антилигандами, в частности анти gp120 и gp 41 – антителами;

2) создание препаратов, имитирующих рецепторы CD4, которые бы связывались с лигандами вируса и блокировали его возможность соединяться с клетками человека;

3) блокада ферментных систем, обеспечивающих репликацию вируса в клетке-мишени: а) ингибиторы протеаз, осуществляющих “раздевание” вируса, проникшего в цитоплазму клетки-мишени, б) ингибиторы обратной транскриптазы, обеспечивающей транскрипцию РНК вируса в ДНК, в) ингибиторы интегразы, обеспечивающей объединение ДНК вируса с ДНК клетки, г) ингибиторы Н-РНК-азы, обеспечивающей деградацию нитей РНК вириона, 4) ингибиторы регуляторных генов tat и rev, нарушающих транскрипцию,

Таблица 28

Жизненный цикл ВИЧ и антиретровирусные препараты

трансляцию и рассечение вирусных белков; 5) ингибиторы посттрансляционных процессов, а именно гликолизирования и миристилирования белков.

Сегодня с учетом жизненного цикла вируса созданы препараты, ингибирующие обратную транскриптазу и протеазу. До 1991 года из лекарственных препаратов, непосредственно действующих на ВИЧ, использовался только азидотимидин (фирма Glaxo Wellcome” выпускает его под названием зидовудин, ретровир, в нашей стране торговое название препарата – тимозид). Азидотимидин (АЗТ) – нуклеозид, ингибитор обратной транскриптазы. Он был создан в 1964 году для лечения онкологических больных. С 1987 года стал применяться при лечении ВИЧ-инфекции, так как за счет ингибирования обратной транскриптазы тормозит репликацию ВИЧ-1, ВИЧ-2, других ретровирусов и вируса Эпштейна – Барр. Уже первые годы применения азидотимидина в терапии больных позволили снизить летальность, а число суперинфекций уменьшилось в 5 раз, более замедленными темпами развивалась CD4⁺ лимфопения, у больных нарастала масса тела.

К недостаткам терапии азидотимидином следует отнести в первую очередь формирование более, чем у половины больных устойчивых штаммов вирусов при приеме препарата свыше 6 мес., при этом прослеживается взаимосвязь формирования устойчивости с фазой болезни: при назначении в ранние сроки болезни устойчивость формируется реже, чем в более поздние фазы. Вновь сформировавшиеся резистентные штаммы порой более агрессивны, чем исходный вариант вируса. Накопленный опыт более чем десятилетнего применения азидотимидина поставил перед клиницистами вопрос, чего больше при монотерапии больных азидотимидином или любым другим антиретровирусным препаратом - пользы или вреда. При терапии этими весьма токсичными препаратами в виде монотерапии быстро развивается устойчивость вируса к ним, противовирусное действие его прекращается, а токсическое продолжается [Ayers K.M. et al., 1996; White A. et al., 1997;. Wang Y. et al., 1999]. Очевидно, при монотерапии больше все же вреда.

Проблема, насколько важно усовершенствование методик лечения больных, возникла в 1996 году, когда за рубежом был внедрен в широкую практику тест оценки вирусной нагрузки на плазму – полимеразную цепную реакцию (ПЦР), позволившую прогнозировать прогрессирование болезни. Внедрение новых антиретровирусных препаратов и возможность оценки вирусной нагрузки на плазму позволили сформулировать задачу антиретровирусной терапии - снижение вирусной нагрузки до неопределяемого с помощью ПЦР уровня, т.е. ниже 50 копий/мл, так как при такой нагрузке прекращается разрушение иммунной системы вирусом, предотвращающее развитие суперинфекций, значительно падает угроза формирования резистентных штаммов вируса, хотя репликация последнего не прекращается.

Помимо АЗТ среди аналогов нуклеозидов с активностью против обратной транскриптазы нашли широкое применение диданозин (видекс, ddI, 1991), зальцитабин (хивид, ddC, 1992), ставудин (1994), ламивудин (1995), еще позже появились адефовир, ладанозин (фтористый аналог диданозина), FTC (фтористый аналог ламивудина с более выраженной активностью). Широко в клиническую практику внедрены ненуклеозидные аналоги с активностью против обратной транскриптазы: делавирдин (рескриптаза) и невирапин (вирамун). С 1995-1996 гг. также внедрены ингибиторы протеазы: индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир. Пополнился список ненуклеозиных аналогов, по активности не уступающих эффекту ингибиторам протеазы. Как видно из таблицы 29, 1995-1997 г.г. были наиболее плодотворными по внедрению в клиническую практику новых лекарственных препаратов с антиретровирусной активностью и для лечения суперинфекций ВИЧ/СПИД (до 10. 99).

Таблица 29

Этапы достижений в терапии больных ВИЧ-инфекцией

При назначении лекарственных препаратов больному ВИЧ-инфекцией происходит обоюдное взаимодействие между вирусом, лекарственным препаратом и организмом человека (рис. 12).

Взаимодействия при лечении ВИЧ-инфекции

Рис. 12

Антиретровирусный эффект нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы можно проследить на примере АЗТ. При приеме внутрь азидотимидин хорошо всасывается, период полувыведения составляет 3-4 ч, выводится через почки. Терапия предусматривает пожизненный пероральный прием.

Азидотимидин по структуре близок к нуклеозиду тимидину, входящему в состав ДНК. В клетке азидотимидин подвергается ферментативному фосфорилированию с образованием азидотимидина трифосфата, являющегося активной формой препарата, так как азидотимидинтрифосфат является аналогом тимидинтрифосфата - одного из мономеров ДНК. Механизм подавления синтеза вирусной ДНК, очевидно, состоит в конкурентном ингибировании и терминации синтеза цепи ДНК. Под конкурентным ингибированием понимается связывание азидотимидинтрифосфата с обратной транскриптазой в том участке, который в норме связывает обычные нуклеозидтрифосфаты. Терминация синтеза цепи ДНК - обратная транскриптаза ошибочно включает азидотимидинтрифосфат в растущую цепь вирусной ДНК вместо тимидинтрифосфата, но присоединение следующего нуклеотида невозможно, так как в молекуле азидотимидинтрифосфата нет гидроксильной группы, которая необходима для образования связи со следующим нуклеотидом. Вирус не в состоянии исправить эту ошибку и синтез ДНК прекращается.

Отличительной чертой всех антиретровирусных препаратов, в том числе ингибиторов обратной транскриптазы является их высокая токсичность. Характеристика побочных реакций основных ингибиторов обратной транскриптазы представлена в табл. 30.

Таблица 30

Характеристика побочных реакций нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИ ОТ)

Продолжение таблицы 30

* Если у больного появились симптомы или признаки гиперчувствительности, лечение абакавиром следует немедленно прекратить и не следует предпринимать попытку возобновления лечения абакавиром, так как через несколько часов вновь появятся признаки гиперчувствительности и может наблюдаться летальный исход.

К недостаткам этих препаратов, как показал накопленный клинический опыт, относятся: а) не полностью подавляют репликацию вируса, б) высокая токсичность, в том числе азидотимидина на костный мозг, диданозина – нейротоксический эффект и способность вызвать тяжелый геморрагический панкреатит. Наиболее часто побочные эффекты проявляются анемией, поражением желудочно-кишечного тракта, неврологической симптоматикой, сыпью. К недостаткам всей группы ингибиторов обратной транскриптазы относятся быстрое формирование мутантных форм вируса с появлением у последних резистентности к этим лекарственным препаратам.

Вторую группу антиретровирусных препаратов представляют ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Характеристика побочных эффектов препаратов этой группы представлена в табл. 31.

Таблица 31

Характеристика ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИ ОТ)

Во время клинических испытаний из-за появления сыпи прием ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИ ОТ) пришлось прекратить у 7 % получавших невирапин, 4,3 % – делавирдин и 1,7 % больных, получавших ифавиренц.

** В том числе головокружение, сонливость, бессонница, спутанность сознания, нарушения концентрации, амнезия, возбуждение, деперсонализация, галлюцинации и эйфория. Общая частота этих симптомов при приеме ифавиренца составила 52 % (26 % в контрольной группе); 2,6 % больных вынуждены прекратить лечение ифавиренцем из-за этих симптомов.

К недостаткам терапии ингибиторами обратной транскриптазы относится и то обстоятельство, что они преимущественно действуют на популяцию остро инфицированных клеток и не эффективны на популяцию латентно-инфицированных вирусом клеток организма, в этой фазе инфекции эффективных ингибиторы протеазы.

Самую терапевтически эффективную и самую токсичную группу антиретровирусных препаратов представляют ингибиторы протеазы [Eastone J.A., Ltcker C.F., 1997; Visnegarwala F. et al., 1997; Carr A. et al., 1999]. Ингибиторы протеазы, проникая в инфицированные вирусом клетки, блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов на короткие звенья, необходимые ВИЧ для образования новых копий. Без них вирус дефектен и не может инфицировать клетку. Ингибиторы протеазы более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы и за 1 мес. лечения снижают вирусную нагрузку на 99 %, в силу чего наступает ремиссия болезни, повышается уровень CD4+ лимфоцитов. Действие ингибиторов протеазы осуществляется в лимфоидных клетках человека. Поскольку протеаза ВИЧ отличается от протеазы человека, ингибиторы вирусной протеазы действуют избирательно, не блокируя функцию фермента клеток человека. Но к этим препаратам и быстрее формируются устойчивые клоны вирусов, особенно при использовании ингибиторов протеаз в виде монотерапии.

Среди ингибиторов протеазы (табл. 32) наиболее широкое распространение получили криксиван и инвираза в связи с низкой связываемостью с белками плазмы, а, следовательно, возможностью в активной форме в больших концентрациях накопиться в плазме, а также способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

Таблица 32

Характеристика ингибиторов протеазы (ИП)

* Усугубление нарушений углеводного обмена у больных диабетом и новые случаи диабета

** С приемом ингибиторов протеазы связана липодистрофия. Оценивать риск заболеваний сердечно-сосудистой системы. Может потребоваться диета, лекарственное снижение липидов, прекращение приема ингибитора протеазы (ИП).

Продолжение таблицы 32

* Усугубление нарушений углеводного обмена у больных диабетом и новые случаи диабета

** С приемом ингибиторов протеазы связана липодистрофия. Оценивать риск заболеваний сердечно-сосудистой системы. Может потребоваться диета, лекарственное снижение липидов, прекращение приема ингибиторов протеазы.

Токсичность ингибиторов протеазы довольно выражена, у больных через 1-2 года терапии развивается липодистрофия и растет холестерин крови. Отрицательные метаболические эффекты ингибиторов протеазы значительно снижают эффект терапии.

Так как ингибиторы протеазы обладают выраженными побочными эффектами, идет поиск схем, которые бы не включали ингибиторы протеазы, а состояли из трех нуклеозидных аналогов, в частности начинают применять комбинации трех ингибиторов обратной транскриптазы, в каждую включается новый сильный нуклеозидный аналог абакавир (циаген). Другие схемы включают ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ифавиренц и невирапин (вирамун). Имеется определенный опыт применения гидроксимочевины (Hydroxyurea), как антиретровирусного препарата. Она была синтезирована против рака, но стала также использоваться в комбинации с диданозином или другим антиретровирусным препаратом и может на длительное время снизить вирусную нагрузку на плазму. Но так как гидроксимочевина токсична для костного мозга, она не может быть использована в комбинации с азидотимидином.

Некоторые нуклеозидные аналоги не должны применяться вместе, например, азидотимидин со ставудином или диданозин с зальцитабином. Нельзя в комбинацию включать одновременно лекарственные средства, имеющие одно основание, например ddC и 3ТС (совпадение по последнему знаку). Если вирус резистентен к одному лекарственному препарату определенного класса, то он резистентен и к другим препаратам этого класса - перекрестная резистентность. Поэтому при необходимости изменения вида терапии из-за неэффективности применяемого комплекса заменяют все лекарственные препараты. Если больной не ответил положительным эффектом на 2-3 комбинации, возможности воздействия на патологический процесс можно считать исчерпанными.

При проведении активной антиретровирусной терапии необходимо учитывать некоторые примечания (табл. 33). Не рекомендуется одновременное назначение некоторых лекарств вместе с антиретровирусными препаратами (табл. 34).

Таблица 33

Примечания при приеме некоторых препаратов

Применение антиретровирусных препаратов и других лекарственных средства одновременно назначаемых против конкретных суперинфекций часто вызывает органопатологию:

– Панкреатит – динанозин, ставудин, пентамидин, зальцитабин, ламивудин (у детей);

– Дисфункцию почек – адефовир, аминогликозиды, цидофовир, фоскарнет, амфотерицин В (амфотекс);

– Супрессию костного мозга – зидовудин, ганцикловир, триметоприм/сульфаметоксазол, интерферон-альфа, триметрексат;

– Периферическую нейропатию – ставудин, диданозин, зальцитабин;

– Сыпь – ифавиренц, невирапин, делавирдин, абакавир, ампренавир.

Таблица 34

Лекарства, которые не рекомендуется применять вместе с антиретровирусными препаратами

* Некоторые из перечисленных препаратов включены в таблицу по теоретическим соображениям. Например, в таблицу включены лекарства, которые могут вмешиваться в метаболизм цитохрома Р450 или в другие пути метаболизма. У конкретных больных лекарственные взаимодействия могут иметь место, но могут и отсутствовать.

** Это, вероятно, эффект, присущий для всего класса лекарств.

Продолжение таблицы

** Это, вероятно, эффект, присущий для всего класса лекарств.

Исследованиями, проведенными сотрудниками Института тропической медицины и гигиены в Антверпене (проанализировали результаты применения современных схем комбинированной терапии более чем у 1000 больных из нескольких стран Европы) установлено, что регулярный прием ингибиторов протеазы отрицательно влияет на сексуальную активность пациентов. Снижение либидо отметили почти половина (48 %) мужчин и треть женщин, получавших высоко активную антиретровирусную терапию с использованием в схеме ингибиторов протеазы, а у 44 % мужчин, принимавших эти препараты, наблюдалось снижение потенции (при лечении другими ингибиторами вируса иммунодефицита - только у 27 % мужчин

Накопленный за эти годы опыт показал, что принцип подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией – как при диабете - пожизненное применение антиретровирусных препаратов. Правда в последнее время разрабатывается схема прерывистого приема лекарственных средств с тенденцией все возрастающих «окон» между циклами приема.

К сожалению, даже при положительном эффекте не прекращается репликация вируса. Эффект от терапии сравнительно не продолжителен. При самом оптимальном варианте больной должен настроиться на лечение в течение 20-30 лет.

Сегодня помимо проблемы оптимальной комбинации препаратов стоят на повестке дня многие другие вопросы: а) когда начинать лечение ретровирусной инфекции? б) комбинация каких препаратов будет наилучшей в начальной стадии? в) на чем должны основываться изменения лечебной тактики - на уровне вирусной нагрузки, количестве клеток СD4+ , обоих этих показателях одновременно или критерием является ранний регресс клинической симптоматики? г) как учитывать токсичность препаратов?

Например, установлено, что комбинация зидовудина с диданозином и зальцитабином лучше, чем просто зидовудин в начале лечения, но не решена проблема, какова эффективность комбинации зидовудина и ламивудина, которая сейчас настоятельно рекомендуется, или комбинации с ингибиторами протеаз.
Сложной остается ситуация с больными, ранее принимавшими зидовудин. Примером могут служить результаты двух клинических испытаний AIDS Clinical Trial Group (ACTG) 175 и Delta, проведенных в Европе и Австралии, которые продемонстрировали преимущества комбинированной терапии у больных, никогда не получавших зидовудин. Исследования ACTG 175 показали, что применение только диданозина или в сочетании с зидовудином дает лучшие результаты, чем монотерапия зидовудином. Материалами Delta установлено, что эффективность монотерапии зидовудином и комбинированного лечения существенно не различается. По данным исследований ACTG 175 и Delta следовало отдать предпочтение использованию комбинации зидовудина и диданозина, а на деле монотерапия диданозином дала лучшие клинические результаты.
Однако, определение значений суррогатных маркеров, примененных в исследованиях, не дает представления о токсичности препаратов.
Индикатором токсичности может быть количество больных-участников исследования, продолжающих принимать изучаемый препарат. Так, из исследования ACTG 175 по разным причинам выбыло 50% больных, в исследовании Delta из группы принимавших зидовудин выбыло 70% пациентов из-за токсичности препарата, возможности переключиться на альтернативное лечение или получать препараты из клубов покупателей. Как справедливо отмечает
M. S. Hirsch (1998), проводить подобные исследования и получать конечные результаты будет все труднее и труднее. Видимо, придется в будущих исследованиях ориентироваться на суррогатные маркеры, и похоже, что вскоре определение количества копий вирусной РНК в крови больных станет такой же обычной процедурой, как и измерение артериального давления у больных гипертонией или определение уровня глюкозы у пациентов с диабетом.

Интерферон. В группу лекарственных средств с противовирусной эффективностью с одновременным иммуномодулирующим эффектом в настоящее время широкое распространение получили препараты интерферона и индукторы эндогенного интерферона. При лечении интерфероном к наиболее частым побочным проявлениям относится так называемый гриппоподобный синдром, который развивается через 3-5 ч после введения препарата и характеризуется повышением температуры, миалгиями, артралгиями, головной болью. Довольно тяжело этот синдром протекает после первой инъекции и обычно значительно уменьшается в течение 1-й и 2-й недель лечения. Степень выраженности синдрома можно значительно уменьшить при применении интерферона перед сном и назначении парацетамола и/или нестероидных противовоспалительных препаратов во время введения интерферона и на следующее утро.
Частым осложнением интерферонотерапии является снижение тромбоцитов и лейкоцитов, которое наиболее выражено у больных циррозом печени и развивается обычно на 2-4-м месяце лечения. Редкими побочными проявлениями являются снижение аппетита и потеря массы тела во время лечения, которые не требуют отмены лечения. Иногда побочная реакция проявляется в виде депрессии, которая чаще развивается у больных, имеющих отягощенный психический анамнез.

Нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным противовоспалительным эффектом представлены группой пиразолидонов, производных индолуксусной кислоты, производных фенилуксусной кислоты, оксикамы, производных пропионовой кислоты. В группу препаратов со слабой противовоспалительной активностью входят производные антраниловой кислоты, пиразолоны (в том числе анальгин, амидопирин), производные парааминофенола (фенацетин, парацетамол) и др.

В среднем у 0,1-0,5 % населения встречается непереносимость анальгетиков. У больных с хронической крапивницей, астмой с поллинозом частота непереносимости этих препаратов значительно возрастает, достигая 10-18 %.

Среди побочных эффектов всех НПВС является высокий риск развития реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. У трети больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20 % - эрозии и язвы желудка, у 2-5 % - кровотечения и перфорации. именно в связи с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта выделен специфический синдром - НПВС-гастродуоденопатия. Причем, он лишь отчасти связан с локальным повреждающим влиянием НПВС на слизистую, а, в основном, обусловлен системным действием препаратов. Поэтому гастротоксичность может иметь место при парентеральном или ректальном введении НПВС.

Индуцированное НПВС повреждение чаще отмечается у женщин, оно локализуется преимущественно в антральном и препилорическом отделе желудка, проявляясь в виде эритемы слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния. Существует различие между язвами, вызванными приёмом НПВС и спонтанно возникшей язвенной болезнью: вызванные приёмом НПВС язвы в 60% бывают бессимптомными, особенно у пожилых и диагностируются как случайная находка при фиброгастродуоденоскопии. Специально проведенное эндоскопическое обследование показало, что у больных, принимающих непрерывную терапию НПВС на протяжении 6 месяцев, лишь в 32 % слизистая желудка остаётся в норме, а у оставшихся (2/3 больных) выявляются патологические изменения, причем, слизистая оболочка вокруг язвы, вызванной НПВС, обычно нормальная или только слегка воспалена в отличие от хронического гастрита при типичной язвенной болезни желудка.

У отдельных больных первым проявлением НПВС-гастродуоденопатии является угрожающие жизни кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) нашла широкое применение в малых дозах для профилактики инфаркта миокарда. Исследования, проведенные британскими врачами и использовавшими данные о 66 тысячах пациентов, показало, что при длительном приеме аспирина даже в малых дозах вероятность гастроэнтерального кровотечения увеличивается почти в 2 раза - 2,5% по сравнению с 1,4% для пациентов, не принимающих аспирин. Среднее число таблеток аспирина, способных вызвать повреждение в желудке, составляет 106 в год [Hennekens C.H. et al., 1989; Hirsh J. et al., 1995].

Чрезмерное увлечение аспирином населения заставляет административные органы предпринимать ответные шаги по ограническию его потребления. Так, с наступлением ежегодного сезона гриппа врачи США предупреждают, что при гриппе не стоит принимать аспирин или другое жаропонижающее. Ибо известно, что вызываемая гриппом лихорадка является естественной защитной реакцией организма на инфекцию. Принимая жаропонижающее, человек только мешает организму самому справиться с заболеванием. А поэтому процесс борьбы с вирусом затягивается, продлевая болезнь как минимум на 3 дня. К примеру, врачи штата Мерилэнд выяснили, что больные гриппом, принимавшие аспирин, в среднем болели 8-9 дней, тогда как те же, кто не принимал жаропонижающих, поправлялись уже через 5 дней.

Ко-факторами развития НПВС-гастропатии являются возраст старше 65 лет, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта, сопутствующий приём глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, приём больших доз или одновременный приём двух или более препаратов этой группы.

Среди НПВС наиболее высокой ульцерогенный потенциал у таких препаратов, как пироксикам, кетопрофен и толметин, а наименьший – у ибупрофена и диклофенака. В таблицах 35 и 36 представлены сравнительный риск и индексы гастроинтестинальной токсичности НПВС (соотношение доз, вызывающих в 50% случаев противовоспалительный и ульцерогенный эффекты).

Таблица 35

Сравнительный риск возникновения эрозивно-язвенных поражений при приеме НПВС (Garcia Rodriguez L. A., 1998)

Таблица 36

Индекс гастроинтестинальной токсичности различных НПВС

В целях улучшения переносимости НПВС рекомендуется изменение тактики их применения, а именно, снижение дозы и переход на парентеральное, ректальное или местное введение. Правда, в силу того, что НПВС-гастродуоденопатия является не столько местной, сколько системной реакцией, последний подход не решает проблему полностью.

Новым словом в этом направлении является попытка создать НПВС, освобождающих оксид азота (NO), который, поддерживая гастроинтестинальный кровоток и ингибируя адгезию и активацию нейтрофилов, препятствует проявлению ульцерогенного действия НПВС. Примером этого поколения НПВС можно назвать диклофенак, обогащенный донором NO.

В связи с успехами изучения этиологии язвенной болезни в настоящее время обсуждается целесообразность проведения у Helicobacter pylori (Hp)-положительных больных, получающих НПВС, эрадикационной антигеликобактерной терапии. Согласительная конференция европейской группы по изучению Helicobacter pylori (Маастрихт, 1996) отнесла необходимость применения НПВС у Hp-положительных больных ко второй категории показаний к эрадикационной антигеликобактерной терапии ("терапия может оказаться полезной"). Проведение такого курса является особенно целесообразным у тех лиц, у которых в анамнезе имелись указания на наличие язвенной болезни, поскольку уничтожение Hp в таких случаях снижает риск её обострения на фоне применения НПВС.

Таким образом, в связи с отрицательными эффектами НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости наиболее безопасными являются небольшие дозы аспирина. Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирин, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике. С осторожностью следует назначать НПВС больным бронхиальной астмой. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

Второе место по значимости нежелательных реакций терапии НПВС занимает нефротоксичность. В основе ее лежат:

– сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока путём блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках, что ведёт к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза с нарушением водно-электролитного обмена (особенно при приеме индометацина и фенилбутазона, бутадиона);

– прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит – "анальгетическая нефропатия" (чаще при приеме фенацетина, бутадиона, анальгина, индометацина, ибупрофена).

Лекарственная нефротоксичность чаще развивается у лиц старше 65 лет, к ее развитию также предрасполагают заболевания печени, предшествующая почечная патология, снижение объёма циркулирующей крови, гипонатриемия, длительный приём НВПС, сопутствующий приём диуретиков, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, избыточная масса тела, алкоголизм, состояние после оперативных вмешательств.

К осложнениям терапии НПВС также относятся гематологические изменения в виде гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). Чаще эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина, ацетилсалициловой кислоты (в лечебной практике применяется 170 препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту). В большинстве случаев отмена препарата приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Но возможно тяжелое течение осложнения, связанное со стойким угнетением кроветворения в костном мозге, которое клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Обычно они развиваются при приеме анальгина и фенацетина.

НПВС могут обусловить и гепатотоксическое действие, развивающееся по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Так, производные пиразолона могут обусловить иммуноаллергический гепатит уже в начале их приема. При приеме в течение нескольких месяцев фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия может развиться токсический гепатит с клиникой желтухи.

Так как НПВС хорошо проникают через гемато-энцефалический барьер (в 1-6 %, а при использовании индометацина - до 10 % случаев, возможно побочное действие их на нервную систему , которое проявляется головокружением, головными болями, чувством утомления и расстройствами сна. При приеме индометацина возможно развитие ретинопатии и кератопатии за счет отложения препарата в сетчатке и роговице, а длительный прием ибупрофена может привести к развитию неврита зрительного нерва. В 1,5-4 % случаев наблюдаются нарушения психики в виде галлюцинаций, спутанности сознания при приеме индометацина, что обусловлено высокой степенью проникновения препарата в ЦНС.

Аллергические реакции на прием НПВС со стороны кожи и слизистых оболочек составляют 12-15 % всех побочных реакций. Они чаще отмечаются при использовании пиразолонов и пиразолидинов и имеют весьма многообразные проявления от доброкачественного течения зудящей скарлатино- и кореподобной сыпи, фотосенсибилизации или крапивницы, сопровождающейся отёком до тяжелых проявлений в виде полиморфной эритемы (на любой препарат), пигментной фиксированной эритемы (специфичной для препаратов пиразолонового ряда), синдрома Стивенса-Джонсона, Лайелла.

Повышенная чувствительность на ацетилсалициловую кислоту выявляется у 0,3 % населения, приблизительно у 20 % больных с хронической крапивницей, у 5-20 % больных бронхиальной астмой и у 30-40 % больных бронхиальной астмой и носовыми полипами. Повышенная чувствительность к ней встречается с большей частотой у людей 30-60 лет, чем у детей; у женщин чаще, чем у мужчин. Ацетилсалициловая кислота может явиться причиной аллергического ринита, конъюнктивита, синдрома Видаля (сочетание ринита, поллиноза слизистой носа, бронхиальной астмы и крапивницы), гиперэозинофилии, а в 0,01-0,5 % всех осложнений составляют тяжелые осложнения в виде анафилактического шока и отёка Квинке.

В группе лекарственных средств, способных индуцировать тяжелые обострения бронхиальной астмы первое место занимают ацетилсалициловая кислота и анальгетики. Больным бронхиальной астмой, имеющим такие проявления, как отек слизистой носа, полипозные разрастания, периорбитальный отек, уртикарные высыпания, необходимо с настороженностью подходить к назначению нестероидных противовоспалительных препаратов. Среди больных так называемой аспириновой астмой самый высокий процент смертельных исходов, что связывают с неосторожным назначением врачами НПВС. Больным этой формой заболевания предпочтительнее назначение системных стероидных препаратов. В последние годы стали назначать ингибиторы лейкотриеновых рецепторов, что значительно улучшило прогноз при непереносимости аспирина [Чучалин А.Г. ,2000].

Для некоторых НПВС свойственен тератогенный эффект. Так, ацетилсалициловая кислота при приеме в первом триместре беременности в 8-14 случаев на 100 наблюдений приводит к развитию расщепления верхнего неба у плода. НПВС при приеме в последние недели беременности, особенно индометацина, обусловливают торможение родовой деятельности, индометацин может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода, что вызывает гиперплазию лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Обладают НПВС также мутагенностью и канцерогенностью. Так, у 0,8 % больных, принимавших в течение 6-12 месяцев бутадион в суточной дозе более 0,45 г. описано развитие острого лейкоза. Выявлено также развитие рака мочевого пузыря под влиянием фенацетина. Поэтому во многих странах фенацетин запрещён к применению.

Все вышеперечисленные сравнительно частые и серьезные осложнения привели к запрету на применение в ряде стран флуфенамовой кислоты, индопрофена, беноксапрофена, зомакса, оксифенбутазона, изоксикама. Из медицинского применения исключен амидопирин ввиду возможной канцерогенности. В то же время у нас в аптечную сеть продолжают поступать препараты, содержащие амидопирин, например, реопирин и многие другие.

6.4. Анастетики

На основании тридцатилетнего изучения D. Moneret-Vautrin (1977) вы­делены факторы, способствующие развитию анафилактоидных реакций при общей анестезии. К этим факторам относятся: 1) наличие атопических заболеваний, при ко­торых выявляется повышенная готовность к высвобожде­нию гистамина и образование IgE; 2) наличие медика­ментозной аллергии в анамнезе; 3) гиперреактивность на гистамин; 4) наличие латентной спазмофилии; 5) харак­тер анестезирующих веществ, тип анестезии и метод введения препаратов в организм (при введении анестези­рующих веществ виутривенно риск увеличивается в 10 раз); 6) возможность влияния нескольких перечисленных факторов. По данным литературы, применение общей анестезии у лиц, не страдающих аллергическими заболе­ваниями, вызывает анафилактоидные реакции в 3,7 %, у лиц с медикаментозной аллергией в анамнезе – в 16 %.

По данным Н. Vignon (1977), анафилактоидные реак­ции при применении анестетиков возникают через не­сколько секунд или минут после введения шокогенного препарата и не зависят от стадии операции. Клинически они чаще характеризуются сочетанием бронхоспазма и кожных реакций, кожной реакции и кардиоваскулярного коллапса. Чаще реакции отмечаются у лиц, перенесших подобные реакции при прошлых оперативных вмеша­тельствах.

Анализ данных литературы свидетельствует, что наблюдающийся при общей анестезии шок носит все признаки анафилаксии. У этих больных остро развивает­ся биологическая смерть, имеет место всегда кардиоваскулярный коллапс, тахикардия или брадикардия, пораже­ние кожи и органов дыхания по типу ларинго- бронхоспазма, отека Квинке, а также быстрый регресс осложнения после применения соответствующей терапии. Патогенез анафилактического шока при применении анестетиков не изучен, одни его связывают с приобретенной аллер­гией, другие — с гистаминвысвобождающимся эффектом.

По статистическим данным в популяции населения в 1-3 % формируется повышенная чувствительность на барбитураты после их приема. Чаще носят аллергический характер и проявляются в виде уртикарой, многоформной и скарлатиноподобной сыпи, разнообразных эритем, синдрома Стивена-Джонсона. Этот тип ГЗТ чаще возникает у лиц с такими аллергическими заболеваниями, как астма, ангионевротический отек. Протекают осложнения лечения барбитуратами обычно доброкачественно и после отмены препарата проходят. Но при приеме дифенина, чаще используемого и как противосудорожный препарат и антиаритмик, возможно развитие экзантемы или в виде синдрома, напоминающего сывороточную болезнь или инфекционный мононуклеоз. У больных через 1-6 недель от начала лечения развиваются высыпания и повышается температура тела, после чего наблюдается увеличение лимфатических желез и развивается гепатит, значительно реже - нефрит и гемолитическая анемия.

6.6. Сердечно-сосудистые средства

Сердечно-сосудистые препараты являются причиной осложнений у 2-8 % больных [Ridker P.M., 1998]. Побочные реакции в большинстве своем разви­ваются в результате высокой токсичности сердечных гли­козидов или антиаритмических средств, токсическое дей­ствие которых проявляется при передозировке препарата или их кумуляции в организме больного. Токсичность препаратов проявляется даже при терапевтических дозах у лиц с поражением почек и гепато-билиарной системы.

По данным В. Г. Кукеса (1973), при лечении сердеч­ными гликозидами побочные реакции чаще развиваются в случаях использования лантозида (34,2%), а строфантин, изоланид, ацедоксин, дигоксин обусловливают интоксикацию у 26-29 % леченых. Причем прогрессирование сердечной недостаточности ведет к увеличению ин­токсикации гликозидами с 12 до 46 %. Клинически инток­сикация проявляется сердечно-сосудистыми (92 %), диспептическими (37 %) и нервнопсихическими нарушениями (8,4 %). Среди сердечно-сосудистых расстройств чаще всего отмечаются экстрасистолия предсердий (12%) и желудочков (73 %). У 11,6 % больных развилась пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, у 15,5 % — нарушение проводимости. Характерным для интоксика­ции гликозидами является падение суточного диуреза.

Обладая высоким раздражающим эффектом, сердеч­ные гликозиды при их применении вызывают нарушение функции желудочно-кишечного тракта. Появляется поте­ря аппетита до развития анорексии, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гастралгия. По данным R. Fow­ler и сотр. (1970), при назначении детям сердечных гликозидов рвота возникает у 93% больных. Гликозиды вызывают нарушение сна у 81 % больных, а при длительном применении препаратов наперстянки воз­можно развитие психозов или психических расстройств. Иногда эти препараты вызывают рас­стройство цветного зрения, а в тяжелых случаях – ретробульбарные параличи, поражение зрительного нерва, нарушение слуха, разви­тие невралгий тройничного, седалищного, локтевого нер­вов, люмбалгий.

Сердечные гликозиды оказывают токсическое дейст­вие на функцию почек - возможно развитие почечной не­достаточности.

Наиболее частые нарушения при передозирозке сер­дечных гликозидов развиваются со стороны сердечно-со­судистой системы. Так, препараты наперстянки у 10 % больных вызывают чувство давящей боли в области серд­ца.

Под влиянием сердечных гликозидов нарушается электролитный обмен, к которому чувствительна в первую очередь сердечная мышца, причем развитие гипокалиемии и гиперкальциемии является основным момен­том в возникновении расстройства сердечного ритма. Нарушения сердечного ритма проявляются в виде брадикардии, экстрасистолии, тахикардии синусовой, пароксизмальной, предсердной, желудочковой. Грозным ослож­нением дигиталисной терапии является фибрилляция желудочков, приводящая к летальному исходу. При лечении сердечными гликозидами