ГЛАВА 7

6.1. Анафилактический шок

6.2. Анафилактоидные реакции

6.3. Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь относится к тяжело протекающим аллергическим реакциям, она развивается после введения лечебной сыворотки. Насчитывается более 30 препаратов, которые могут вызвать сывороточную болезнь. Классическую сывороточную болезнь вызывает сыворотка лошадей, входящая в состав противостолбнячной сыворотки. Но и другие лекарственные средства вызывают этот синдром, сходный с истинной сывороточной болезнью, вызываемой гетеролитической или гомологической сыворотками.

По клиническому течению выделяют легкую, тяжелую и анафилактическую формы сывороточной болезни. Для сывороточной болезни характерно, что развитию острой реакции предшествует инкубационный период 7-10 суток от момента введения лекарственного препарата, т.е. время, необходимое иммунной системе реципиента на выработку антител против введенного чужеродного белка. Продромальный период характеризуется гиперемией, гиперестезией кожи, увеличением лимфатических узлов, высыпаниями в местах введения лекарственных препаратов. Клиника нарастает очень быстро, вовлекая многие системы и органы. Для острого периода характерны повышение температуры до 39-40° С, полиартралгии, обильные уртикальные и сильно зудящие высыпания. Сыпь может носить эритематозный, папулезный, папуло-везикулезный, гемморагический характер. Нередко развиваются отек Квинке, миокардит, полиневрит, диффузный гломерулонефрит, гепатит. Длится острый период 5-7 суток, при тяжелом течении до 2-3 недель.

Повторное введение лекарственного препарата ведет к возобновлению клинической картины сывороточной болезни, причем клиническая картина при повторном введении лекарственного препарата зависит от срока, прошедшего после первого введения. Так, при введении в сроки 2-4 недели после первого введения сывороточная болезнь развивается немедленно после введения лекарственного препарата и протекает тяжело в виде развития отека, воспаления по типу феномена Артюса в местах инъекций и лихорадки, сыпи, артралгии или анафилактического шока. Дело в том, что в этот период еще сохраняются антитела против чужеродного белка, образовавшиеся после первого введения.

6.4. Лекарственное поражение кожи

Кожа наиболее часто вовлекается в патологический процесс, обусловленный лекарственными средсьтвами. При этом аллергические или токсические поражения кожи и ее придатков, изменения кожной микрофлоры могут развиваться как при прямом внешнем контакте с лекарственным препаратом, так и системном его применении. Сыпь на коже могут носить разнообразный характер, она может быть эритематозной, макулезного типа, иногда напоминает сыпь при краснухе, скарлатине. Y. Pellerat и соавт. (1977) выделяют несколько кли­нических вариантов медикаментозных экзантем: простые ранние, без общих проявлений, не требуют отмены лече­ния, часто спонтанно исчезают; экзантема 6-9 дня, без генерализации, после отмены препарата, как правило, исчезает; поздние экзантемы, часто сочетаются с другими проявлениями непереносимости, требуют немедлен­ной отмены лечения. По характеру экзантемы могут быть скарлатиноподобные, кореподобные и краснушные. Появляются экзантемы чаще всего на 9 день после отмены препарата. Причиной этой сыпи мо­гут быть пенициллин, барбитураты, ПАСК, сульфаниламиды, диуретики, соли мышьяка, золота, ртути.

Эритему могут вызы­вать производные пенициллина, ПАСК, тегретол, неграм, соли золота, некоторые противовоспалительные нестероидные средства. Так, у 8-10 % больных, леченных бу-тадионом, встречаются дерматологические осложнения от легких, быстро проходящих кожных высыпаний до эксфолиативного дерматита типа синдрома Стивенса-Джонсона и Лайелла [Villiaumey J., Larget-Piet B., 1976]. Возможны и локальные поражения при парентеральном it ректальном введении бутадиона. В этих случаях разви­вается асептический некроз жировой ткани и септические; абсцессы мягких тканей, перифлебиты и склерозирование вен, раздражение слизистой прямой кишки.

Кореподобная экзантема характеризуется розовыми точечными пятнами неправильных очертании, местами сливающимися в бляшки. При генерализованных меди­каментозных экзантемах характерно повышение темпе­ратуры, гиперемия неба и увеличение миндалин. Высыпания обычно появляются через 10—15 минут пос­ле приема лекарственного средства, держатся от 1 часов до 5-6 суток и дольше, после исчезновения сыпи оставляют следа.

В более тяжелых случаях развивается сыпь типа крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы, высыпания могут быть и везикулезные, буллезные, пустулезные. Чаще сыпь аллергического происхождения и возникает на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезают. Сыпь типа акне связана с функциональными нарушениями потовых желез с последующей инфекцией фолликулов. Узелковая сыпь локализуется преимущественно на ногах, она является следствиеем васкулита кожи, как и узловая эритема, чаще всего возникает при применении бромидов, йодидов, сульфаниламидов, препаратов золота. Бляшки и инфильтраты кожи в результате ксантогранулематоза развиваются чаще при применении препаратов – депо. А сыпь типа плоского лишая может появиться спустя месяцы после начала лечения тиазидами, метилдопой, бета-симпатолитиками, соединениями золота и др.

Везикулезная сыпь при распространении на больших участках кожи проявляется эритродермией. Иногда она приобретает злокачественное течение. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые оболочки приводит к летальному исходу у ^1/3 больных. При токсическом буллезном некролизе эпидермиса (синдром Лайелла) летальность достигает 50 %.

Сыпь типа псориаза как правило возникает в области коленных и локтевых суставов и обычно является аллергической реакцией на бета-симпатолитики.

Такие системные варианты поражения кожи, как крапивница и отек Квинке, относятся к анафилактическим реакциям и возникают в ответ на применение множества лекарств и пищевых добавок. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях.

К медикаментозным поражениям относится гиперпигментация кожи, она бывает связана с непосредственным отложением в коже, например серебра, каротина или увеличенным накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, АКТГ. Коричневое прокрашивание кожи лица меланином наблюдалось при многолетнем приеме гормональных контрацептивов.

Возможен и противоположный вариант – депигментация кожи по типу витилиго, она чаще развивается после местного применения кортикоидов, и связана с атрофией эпидермиса.

К побочным эффектам лекарственной терапии относится аргироз, который развивается у лиц, длительно принимавших препараты, содержащие соли серебра (сульфадиазин серебра) при лечении ожогов. Обычно препараты серебра применяются как антисептическое и противовоспалительное средство (нитрат серебра), при заболеваниях глаз (глазные капли с нитратом серебра) или при самолечении «святой водой» заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Клинически медикаментозный аргироз проявляется дымчато-серым цветом кожи, слизистые оболочки голубого цвета (отложение частиц металлического серебра). Хотя обычно местных воспалительных изменений и общей интоксикации аргироз не вызывает, но у отдельных больных может развиваться нефропатия с гипонатриемией, гипокалиемией, гиперхлоремией, потерей минералов и витаминов, метгемоглобинемией.

Частым вариантом поражения кожи лекарственного генеза являются фотодерматозы с изменениями, близкими загару, они локализуются на открытых участках кожи и чаще наблюдаются при лечении фенотиазинами, тетрациклинами, сульфаниламидами, амиодароном. Обусловлены фотодерматозы фототоксическим и фотоаллергическим эффектами. При фототоксичнеских дерматозах лекарство под влиянием ультрафиолетовых лучей превращается в токсичное соединение, а при фотоаллергических лекарство трансформируется в гаптен с последующим образованием полного антигена. В первом случае реакции являются дозозависимыми и при определенной дозировке возникают почти у всех больных через 8-18 ч после начала лечения, а во втором аллергические реакции носят индивидуальный характер, не зависят от дозы. Повторно возникающие фотодерматозы могут в ряде случаев приводить к необратимым изменениям кожи. Среди лекарственных средств амиодарон может вызывать дозозависимую фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой цвет, а фотоаллергический эффект наблюдался при лечении гормональными контрацептивами, барбитуратами, хлорохином, хлортиазидом, хлорпропамидом, сульфаниламидами и др.

Иногда развивается лекарственная пурпура, она является следствием аллергического васкулита или тромбоцитопении (прямого токсического повреждения тромбоцитов). При васкулитах могут развиваться геморрагические некрозы кожи, они возникают иногда при лечении цитостатиками и веществами, влияющими на кровоток в коже – бета-симпатолитиками.

Подкожные липоатрофии могут быть при многократных инъекциях инсулина. Панникулит характеризуется очаговыми воспалительными изменениями подкожной жировой клетчатки и может наблюдаться при быстрой отмене глюкокортикостероидов.

Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями наблюдалась под влиянием андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков. Иногда это явление связано с одновременным поражением печени (лекарственным или алкогольным).

Под непосредственным влиянием цитостатиков через 1-2 недели после начала лечения отмечается необратимое уменьшение роста волос или их потеря (алопеция). Обратимое выпадение волос наблюдалось под влиянием андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов.

Гипертрихоз на лице, конечностях возникает под влиянием глюкокортикостероидов, миноксидила, а также пеницилламина. Гирсутизм характеризуется избыточным ростом волос по мужскому типу у женщин и детей под влиянием избытка андрогенов. Обратимые изменения цвета волос могут быть вследствие нарушения образования пигмента при лечении хлорохином.

Изменения ногтей могут быть прежде всего в виде наружной пигментации различного цвета: черного (нитрата серебра), темно-коричневого (дитранол), коричневого (перманганат калия), желтого (клиокинол). Прием некоторых лекарств внутрь также приводит к изменению цвета ногтей на желтый (тетрациклин), красный (фенолфталеин), темно-коричневый (золото).

Нарушения роста ногтей бывают обусловлены прямым токсическим действием цитостатиков или ретиноидов, а иногда основаны на фотоактивировании такими препаратами, как тетрациклин, псорален, беноксапрофен и др.

К вариантам лекарственной аллергии относятся синдромы красной волчанки, Лайелла, Стивенса – Джонсона.

Синдром красной волчанки чаще развивается в результате взаимодействия таких лекарст как гидралазин, новокаинамид, дифенин, аминазин, изониазид. с нуклеиновой кислотой клеток кожи, в результате нуклеиновая китслдота приобретает иммуногенные свойства с последую­щим образованием антинуклеарных антител против гистона (в отличие от медикаментозной при системной красной волчанке вырабатываются антитела против ДНК). Клинически лекарственная красная волчанка проявляется слабостью, лихорадкой, ар­тритами, полисерозитами, кожными проявлениями, лимфаденопатией, ихредка гепато- и спленомегалией. При обследовании выявляются LE-клеток и антинуклеарные антитела. СОЭ как правило ускорено.

Обычно лекарственная красная волчанка проходит через 1-2 недели после прекращения приема препарата.

Крапивница. Лекарственная аллергия наиболее часто проявляется поражением кожи, клинику ее поражения характеризуют зуд, эритематозная сыпь, макуло-папулезная, кореподобная, экземаподобная сыпь, эксудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла и другие. Нередким проявлением лекарственной аллергии являются крапивница и отек Квинке.

Крапивница – понятие, объединяющее как собственно заболевание “крапивница”, имеющее в своей основе различные патогенетические и этиологические механизмы развития, так и часто встречающийся симптом различных заболеваний. Для всех видов крапивницы характерен общий патогенетический механизм - повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и острое развитие отека в области, окружающей эти сосуды [Федоренко Е.С., 1999]. Для клиники крапивницы характерны локализованные высыпания на коже в виде волдырей и эритемы, сопровождающиеся зудом. Сыпь может быть в виде единичных, размером с копеечную монету и больших, сливающихся, неправильной формы образований, реже встречается геморрагическая и буллезная крапивница. При распространенной крапивнице может повышаться температура тела, появляться озноб, тошнота, боль в животе, рвота. Нередко крапивница сочетается с ангионевротическим отеком (отек Квинке).

В структуре аллергических заболеваний человека крапивница занимает второе место после бронхиальной астмы и поллиноза, у 10-20 % населения встречается хотя бы один эпизод крапивницы в жизни, в нашей стране частота возникновения крапивницы составляет от 15,3 до 31 % [Федоренко Е.С., 1999].

По длительности течения выделяют острую (не свыше 6 недель) и хроническую крапивницу. По характеру течения, этиологическим признакам, патофизиологическим механизмам, лежащим в основе ее развития крапивницу классифицируют на несколько вариантов (табл. 40).

Таблица 40

Классификация крапивницы (модифицированная Е.С.Федоренко классификация S. M. Fineman, 1988)

Если в возникновении крапивницы установлено участие специфических антигенов, антител или сенсибилизированных клеток, следует говорить об иммунологически обусловленном механизме ее развития (аллергическая крапивница). При аллергической крапивнице (с участием IgE) заболевание начинается внезапно с интенсивного зуда кожи различных участков тела, иногда всей поверхности тела с быстрым высыпанием вол­дырей, которые так же быстро исчезают. У части больных крапивница сопровождается ангионевротическим отеком. Чаще всего крапивница развивается при терапии пенициллином, реже - стрептомицином и другими антибиотиками, пиразолоновыми препаратами. Иногда крапивница является лишь одним из симптомов при сывороточноподобной реакции, сочетаясь с лихорадкой, головными болями, артралгиями, поражением сердца и почек.

Анафилактический вариант крапивницы, в основе которой лежит IgE-зависимый механизм, обусловлен выработкой реагиновых антител класса IgE к специфическим аллергенам, в том числе лекарственным препаратам. Так как она может сочетаться с ангионевротическим отеком, при несвоевременной помощи может развиться отек гортани и других жизненно важных органов, требующий реанимационных мероприятий. Как правило, острая крапивница при своевременном назначении антигистаминных препаратов, при необходимости и глюкокортикостероидов быстро инволирует без дальнейших последствий.

Цитотоксический вариант крапивницы обусловлен цитотоксическими антителами, он возникает вследствие трансфузионных осложнений, когда IgG- и IgM-антитела реагируют с изоантигенами на эритроцитах донора, обусловливая активацию системы комплемента и продукцию биологически активных медиаторов, в особенности С3а и С5а анафилатоксинов.

Иммунокомплексный вариант крапивницы определяет образование иммунных комплексов антиген-антитело, которые играют роль токсических иммунных комплексов, активирующих систему комплемента с высвобождением медиаторов. Иммунокомплексный механизм развития имеет сывороточная болезнь, одним из симптомов которой является крапивница.

В некоторых случаях возможно развитие одновременно анафилактического и иммунокомплексного типов крапивницы.

Псевдоаллергическую крапивницу вызывают медиатор-высвобождающие агенты, под влиянием которых происходит прямая дегрануляция тучных клеток с высвобождением медиаторов. При внутрикожном введении некоторые препараты способны вызывать образование волдыря и гиперемию, а при системном применении - симптомы крапивницы. В основе иммунологических реакций при этом типе крапивницы лежат комплементзависимые реакции.

Псевдоаллергический тип крапивницы чаще вызывают морфин, кодеин, D-тубокурарин, полимиксиновые антибиотики, тиамин, некоторые пищевые продукты, содержащие либераторы гистамина. По клиническим проявлениям она не отличается от истинно аллергической, но в отличие от последней, может развиться при первичном приеме лекарственного препарата.

Аспиринзависимый тип крапивница рассматривается отдельно от крапивницы, вызванной медиатор-высвобождающими агентами, так как в механизме развития аспирин обладает не только прямым гистамин-высвобождающим действием, но инициирует аспириновую гиперчувствительность. Крапивница может возникать у аспиринчувствительных лиц в результате употребления в пищу пищевых красителей или дериватов бензоевой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов. В этих случаях действие аспирина и родственных агентов обусловлено их влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты с последующим высвобождением различных химических медиаторов.

Острая крапивница как синдром лекарственной аллергии развивается при непереносимости практически всех лекарственных ве­ществ и пищевых добавок, она относится к анафилактическим реакциям. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях. Крапивница лекарственного генеза чаще возникает при заболеваниях почек, сахарном диа­бете. болезнях крови, беременности. В основе ее лежит повышение сосудистой проницаемости аллергического механизма развития.

Для клиники лекарственной крапивницы характерно внезапное появление у больного, повторно получающего тот или иной препарат, высы­паний на коже, сопровождающихся сильным зудом. Сыпь бледно-розового или фарфорово-белого цвета, различной величины, не имеет определенной локализации. Она может быть немногочисленна и рассеянна, но за счет периферического роста и слияния может образовывать большие очаги поражения. У од­них больных отек выражен слабо, наблюдается лишь высыпание пятен в форме колец, у других он достигает значительных разме­ров, распространяясь в глубь дермы и подкожной клетчатки, при­водя к образованию узлов, что характерно, так называемой, гигантской крапивнице. Наряду с кожей могут поражаться слизистые оболочки дыхательных пу­тей, что ведет к одышке и асфиксии, кишечника с появлением диареи. Иногда заболевание сопровождается недомоганием, головной болью, артралгией. повышением температуры.

Диагностика острой аллергической крапивницы лекарственного генеза не представляет трудностей. Характерная клиническая картина (внезапное начало с интенсивного зуда кожи, мономорфная сыпь, первичный элемент которой волдырь, представляет собой остро возникающий отек сосочкового слоя дермы)и эозинофилия в периферической крови позволяют распознать аллергический характер крапивницы.

Лечение лекарственной крапивницы, вызванной энтеральным приемом лекарственных веществ, включает промывание желудка с помощью солевых слабительных (натрия сульфат) и повторных очистительных клизм. Одновременно проводится десенсибилизирующая терапия - введение в вену 10 % раствора хлорида кальция. Назначаются антигистаминные препараты 1 поколения (в капельнице 2 % раствор супрастина 1-2 мл, или 1 % раствор димедрола 1-1,5 мл, или 2,5 % раствор пипольфена или внутримышечно 2 мл 0,1 % раствора тавегила 2 раза в день, фенкарол по 1 таблетке 3 раза в день, кетотифен по 1 таблетке 3 раза в день) или 2-ого поколения (кестин, кларитин, гисманал). В тяжелых случаях назначаются наиболее эффективные антигистаминные препараты: фексофенадин в суточной дозе 180 мг, а также цетиризин, другие. Определенный эффект оказывает сочетание H1 и Н2 блокаторов, их назначение оправдано у больных, страдающих хроническим гастритом или язвенной болезнью. При неэффективности антигистаминных препаратов показаны глюкокортикостероиды, из которых предпочтительнее применять пролонгированные парентеральные формы, например, бетаметазон, триамсинолон.

В целях улучшения микроциркуляции и снижения проницаемости сосудистой стенки назначают аскорбиновую кислоту по 0,25 г 3-4 раза в день или 1-2 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты внутримышечно или внутривенно ежедневно или через день, рутин по 0,05 г 3 раза в день.

Иногда у эмоционально лабильных больных оправданы психотропные препараты, обладающие транквилизирующим и седативным действием,. В этих целях достаточно эффективны антидепрессанты, такие как доксепин, пароксетин, флюоксетин, являющиеся селективными ингибиторами серотонина, а также бензодиазепины – алпразолам, диазепам и др

Отек Квинке (ангионевротический отек). Отек Квинке (впервые описан в 1882 г. немецким врачом Н. Quinke) – это гигантская крапивница, характеризуется отеком дермы и подкожной клетчатки и даже иногда распространяется на мышцы. Это аллергическое заболевание, относится к реакциям немедленного ти­па, связанное с нарушением проницаемости сосудистой стенки и отеком. Чаще всего к раз­витию отека ведет пенициллин, реже – барбитураты, производные пиразолона, вакцины, сыворотки, инсулин, новокаин. В основе отека лежит образование иммунных комплексов антиген-антитело с выделением в кровь биологически активных веществ: гистамина, кинина, простагландинов. В результате их действия возрастает про­ницаемость капилляров, вызывая отек окружающей ткани.

Крапивница и отек Квинке нередко первыми появляются при развертывании клиники анафилактического шока.

Отек Квинке чаще развива­ется у лиц, аллергически предрасположенных, в молодом возрас­те. Проявляется ангионевротический отек ограниченными отеками кожи, под­кожной клетчатки, слизистых оболочек. В 80-85 % случаев отек сопровождается появлением волдырей.

Заболевание развивается остро, обычно без предвестников. Локализация отека на коже может быть самой разнообразной, но чаще он возникает на губах, щеках, вокруг глаз. Описаны также отеки конечностей, суставов, языка, мягкого неба, гортани, желудка и других органов. Но основным местом локализации являются губы, веки и слизистые оболочки полости рта - язык, мягкое небо, миндалины. Отек обычно никогда не бывает симметричным. Опасность для жизни несет отек в области гортани, который встречается в 1/4 случаев. Отек гортани протекает изолиро­ванно или в сочетании с отеками другой локализации. Развивается отек молниеносно, быстро прогрессируют симптомы асфиксии, появляется афония, синюшность ли­ца. Больной возбужден, мечется в кровати. Через не­сколько минут при своевременном лечении симптомы регрессируют, дыхание восста­навливается, однако при прогрессировании отека без трахеостомии наступает смерть.

При распространении отека на трахею, бронхи развивается бронхоспастический синдром и смерть от асфиксии. Возможны дизурические явления, симптомы острого гастроэнтерита, непроходимости кишечника. Возможен абдоминальный вариант отека Квинке, когда локализация отека на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, в этих случаях начинается клиника с тошноты, рвоты, присоединяются острая боль, сначала локальная, затем по всему животу, сопровождается метеоризмом, усиленной перистальтикой. Может наблюдаться положительный симптом Щеткина – Блюмберга. Картина болезни напоминает классический "острый живот», что может привести к диагностической ошибке и не нужной в этой ситуации операции. Заканчивается приступ профузным поносом. Абдоминальный отек в 30 % сопровождается кожными проявлениями.

В ряде случаев в процесс вовлекаются мозговые оболочки, надкостница и сухожильные влагалища. Отек оболочек и вещества головного мозга как про­явление отека Квинке встречается редко и характери­зуется эпилептиформными припадками, зрительными расстройствами, афазией, гемиплегией, головокружением.

Отек Квинке держится от нескольких часов до нескольких суток и исчезает бесследно. Но после стихания острого периода некоторое время остается осиплость голоса, боль в горле, затрудненное дыхание, в легких выслушивается сухие хрипы.

В типичных случаях диагностика отека Квинке не вызывает затруднения.

Лечение ангионевротического отека во многом схоже с лечением крапивницы. При отеке гортани, абдоминальном синдроме подкожно вводят 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина и 1 мл 5 % раствора эфедрина, преднизолон 30-40 мг или гидрокортизона 125 мг внутривенно капельно или внутримышечно.

Также рекомендуется дегидратационная терапия, включающая 4 мл лазикса с 20 мл 40 % раствора глюкозы внутривенно. При нарастании асфиксии и отсутствии эффекта от проводимой терапии показана трахеотомия.

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Лекарственная патология кожи весьма вариабельна - от эритемы на месте введении препарата до генерализованной папулезной, везикулезной сыпи. Наиболее тяжело протекает эксфолиативный дерматит с отторжением поверхностных слоев эпидермиса, нарушением водно-солевого обмена, гипопротеинемией, мышечной гипотрофией. Так как иммунитет у этих больных снижен, присоединяется инфекция.

Выделяют особую форму аллергических кожных реакций -эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), при котором эритематозные высыпания прогрессируют до образования булл. Эпидермис отслаивается большими слоями (в виде перчаток на руках или участками в области голеней). Синдром в 1956 г. был описан Lyell как токсический эпидермальный некролиз. В литературе это заболевание встречается под разными названиями: эпидермолиз некротический полиморфный, синдром обожженной кожи, токсико-аллергический эпидермальный некролиз и т. д. Синдром привлек внимание врачей всех специальностей особой тяжестью течения и неблагоприятным прогнозом.

Синдром Лайелла - аллергическая реакция, обусловленная цитотоксическим IgM-зависимым типом гиперчувствительности. В качестве аллергена чаще всего выступают медикаменты сульфаниламидного ряда. Причинами развития также могут быть антибиотики, аналь­гин и аспирин, элениум, аминазин, фенобарбитал, вакцины и сыворотки. Смертность при синдроме Лайелла варьирует от 30 до 50 % [Belaich S., Degos R., 1975; Viard I. et al., 1998; Doval-Garcia L. et al., 2000].

Токсический эпидермальный некролиз характеризует­ся внезапным началом, на коже появляются розовые коричневые пятна, напоминающие ожоги 1 степени. По харак­теру пятна могут быть уртикарные или эритематозные. На фоне пятен появляются быстро увеличивающие­ся мягкие пузыри разной величины, наполненные серозным содержимым. Они легко вскрываются, а эпидермальный слой легко отслаивается (положительный симптом Никольского). Поражение слизистой при синдроме Лайелла постоянно. Вначале выявляются энантемы на слизистой рта и гортани, которые эрозируются. Одновременно поражаются слизистые оболочки глаз, дыхательных путей, глотки, пищевода, желудка, кишечника, мочевого пузыря и гениталий. Повышается температура тела до 39-40°, гематологические изменения напоминают картину лейкоза или злокачественного ретикулеза.

В качестве примера приводим следующее наше наблюдение.

Больная Д., 22 лет, поступила в стационар с направительным диагнозом: корь, тяжелая форма с энцефалитическим синдромом, осложненная двухсторонней пневмонией. Заболела остро, за сутки перед этим появились слабость, головная боль, кашель, насморк. Было назначено лечение, в частности введен пенициллин. Через 6 часов после введения антибиотика состояние больной резко ухудшилось, появился кожный зуд, на эритематозном фоне по всему телу, особенно на лице и конечностях, появилась сливная папулезная сыпь, пузыри с серозным содержимым, местами с геморрагическим компонентом. Слизистая рта покрыта сыпью, частично пустулезной. В легких хрипов нет, дыхание ослабленное. Тоны сердца ясные, ритм правильный, артериальное давление 110/70 рт. ст., пульс 70 ударов в минуту, ритмичный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под реберной дуги на 1 см, селезенка не пальпируется. Менингеальных явлений нет. Больная осмотрена дерматологом, который диагностировал медикаментозный эпидермальный некролиз после лечения пенициллином и дал направление в кожный диспансер.

При поступлении в стационар состояние больной средней тяжести. На эритематозном фоне, по всему телу, особенно на коже лица, верхних и нижних конечностей – пластинчатое шелушение, эрозии, отмечены также эрозии на слизистой рта, на кончиках пальцев конечностей появились пустулезные элементы. Анализ крови: Нв – 65 ед., лейкоциты – 4,5х109/л; юные нейтрофилы –6; палочкоядерные нейтрофилы – 11; сегментоядерные нейтрофилы 56, лимфоциты – 26; моноциты – 1; СОЭ – 17 мм/ч. Анализ мочи: цвет желтый;

удельная масса – 1017; белок – 0,033%; лейкоциты – 14-18 в поле зрения; эритроциты свежие, 3-5 в поле зрения. Больной проведено лечение гидрокортизоном, элениумом, поливитаминами, цинковой мазью, ланолиновым кремом, ваннами для рук с марганцевокислым калием, стрептомициновой эмульсией и полосканием рта раствором фурациллина 1:1000.

После лечения состояние улучшилось, кожа очистилась. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Нередко в патологический процесс при синдроме Лайелла вовлекаются другие органы и системы. Приме­ром может служить следующее наше наблюдение.

Девочка 11 лет поступила в стационар с подозре­нием на корь и вирусный гепатит. При поступлении жалобы на об­щее недомогание, кашель, сыпь на теле, головную боль.

Состояние тяжелое, беспокоит общая слабость, сознание ясное. больная контактна. Кожа желтушная, на коже лица, туловища, ко­нечностей эритематозно-папулезная зудящая сыпь, выражена одутловатость лица, туловища, кистей, стоп. Единичные геморрагические высыпания в области груди, бедер. Конъюнктива гиперемирована, склеры иктеричны. Губы отечные, потрескавшиеся, на слизистой рта язвенно-некротический налет.

В легких с обеих сторон по задней поверхности масса мелкопу­зырчатых влажных хрипов. При перкуссии укорочение легочного звука с обеих сторон. Границы сердца расширены влево на 2 см, при аускультации тоны глухие, ритм правильный, выслушивается систолический шум средней интенсивности на верхушке. Пульс сла­бого наполнения, 120 ударов в минуту. Живот мягкий, при пальпа­ции умеренно болезнен в правом подреберье, пальпируется печень, средней плотности, болезненная, выступает на 4 см из-под реберной дуги. Селезенка не увеличена.

При анализе периферической крови выявлено: эритроциты – 4 400 000, гемоглобин – 14,6 г %, лейкоциты – 27,5-103 мкл, палочкоядерные нейтрофилы – 16, сегментоядерные нейтрофилы – 50, лимфоциты – б, моноциты – 9 %, тромбоциты – 35 000, свертывае­мость крови – 8 минут, АЛТ– 2 мкмоль, тимоловая проба – 38 ед., остаточный азот – 32 мг %.

Из анамнеза установлено, что девочка от 3-й нормальной беремен­ности, родилась доношенной. В раннем детстве частые ангины, пневмонии, страдала экссудативно-катаральным диатезом. На диспан­серном учете состоит с 5-летнего возраста по поводу хронической неспецифической пневмонии. Последнее обострение пневмонии 3 мес. тому назад, по поводу чего была на стационарном лечении в течение 2,5 мес. В этот период проводилось лечение антибиотиками пенициллинового ряда, аминогликозидами, сульфаниламидами пролон­гированного действия, фтивазидом, эритромицином. В связи с обо­стрением болезни амбулаторно назначен повторно эритромицин, а на следующий день появилась энантема, мелкопапулезная сыпь на лице, через день сыпь обнаружена на туловище и конечностях. Больная продол­жала принимать эритромицин. На 5-6-й день сыпь приняла эритематозно-папулезный характер, повысилась температура тела, с по­дозрением на корь ребенок был переведен в коревое отделение, где при приеме была выявлена желтушность кожных покровов и склер.

Последующие дни состояние девочки оставалось тяжелым, соз­нание спутанное, выражена интоксикация, лихорадка. На 9-й день госпитализации на фоне эритематозно-папулезной сыпи появились пузыри неправильной формы диаметром от 3 до 7 см с опалесцирующей мутной жидкостью. В последующие дни количество пузырей уве­личивалось, резко положительные феномены Никольского, Озбоя – Ганзена. На 11-й день началась эпителизация эрозивной поверхности, на 16-й наступила полная эпителизация, на местах бывших пузырей обильное шелушение, на стопах, кистях рук эпидермальный покров слущивался по типу «снимаемых перчаток». Кожные покровы полностью очистились на 31-й день госпитализации.

Высокая температура стойко держалась в течение 2 недель, желтушность кожи – 19 дней, иктеричность склер – 36 дней. В течение 45 дней выявлялись симптомы инфекционно-аллергического миокардита. Размеры печени нормализовались через 25 дней.

На основании клинической картины диагностирован синдром Лайелла, токсический гепатит, диффузный токсико-аллергический миокардит, развившиеся на фоне хронической пневмонии в ре­зультате лечения эритромицином. Выздоровление наступило в результате преднизолонотерапии, дезинтоксикационной терапии, введе­ния антигистаминных препаратов, сердечно-сосудистых средств.

Лечение направлено на десенсибилизацию, дезинтоксикацию, антибиотикотерапию вторичной инфекции. Больному следует немедленно отменить препарат, вызвавший появление клинических признаков. Показана инфузионная терапия: преднизолон из расчета не менее 5 мг/кг, 10 % раствор альбумина из расчета 10 мл/кг внутривенно капельно. Одновременно назначается преднизолон внутрь из расчета не менее 2,5 мг/кг, антибиотики следует назначать наименее аллергизирующие, например, эритромицин, левомицетин, линкомицин.

Кожу обрабатывают 3 % раствором перекиси водорода, 5 % раствором калия перманганатом, показано облепиховое масло. Слизистые оболочки полости рта после каждого приема пищи очищают от остатков пищи путем полоскания кипяченой водой и раствором реополиглюкина с последующим смазыванием маслом облепихи или шиповника, в глаза закапывают 1 % раствор колларгола по 1 капле 3 раза в день.

Синдром Стивенса – Джонсона (эрозивный эктодермоз). Синдром Стивенса – Джонсона большинство авторов относят к одной из разновидностей многоформной экссудативной эритемы. Г. Маждраков и П. Попхристов (1976) считают, что этот синдром является тяжелой фор­мой экссудативной многоформной эритемы. Чаще всего эрозивный эктодермоз вызывают сульфаниламидные пре­параты, реже пенициллин и тетрациклин [Roujeau J. C. et al., 1995; Lazarou J. et al., 1998; Doval-Garcia I. et al., 2000].

Синдром Стивенса – Джонсона – это тяжелая форма полиморфной эритемы (эритематозо-везико-буллезная), сопровождающейся лихорадкой (до 40°С), ангиной, желудочно-кишечными расстройствами, болями в мышцах и су­ставах, увеличением печени и селезенки, альбуминурией, лейко­цитозом и эозинофилией. Клинически он протекает несколько легче, чем синдром Лайелла, чаще всего он имеет среднетяжелое течение, реже тяжелое. Начало за­болевания характеризуется общим недомоганием, слабостью, головной болью. Затем присоединяются боли в горле, насморк, кашель, светобоязнь. При осмотре сли­зистая полость рта отечна, гиперемирована с эрозиями, причем эрозии могут локализоваться на языке, миндали­нах, деснах, глотке. С утяжелением состояния эрозии переходят в язвы, сливаются, покрываясь грязновато-се­рым налетом. Нередко возникает тяжелое поражение глаз (конъюнктивит, кератит, иридоциклит), вплоть до слепоты, висцеральные поражения (ларингит, трахеит, бронхит, плевропневмония, эзофагит, артрит, менингит, миокардит), особенно часто развивается отит.

Сыпь на коже появляется в виде эритемных пятен и переходит затем в буллезную форму. Буллезные высыпания сливного характера локализуются преиму­щественно на слизистых рта, гениталий, глаз, носа, аналь­ного отверстия. Пузыри быстро эрозируются и покры­ваются струпьями. При тяжелом течении отмечается вы­сокая температура до 39-40° С, адинамия и прострация.

При лечении проводится местная и общая терапия (глюкокортикоиды, антигистаминные, антимикробные, симптоматиче­ские средства).

Феномен Артюса. При неоднократных инъекциях лекарственного ве­щества в один и тот же участок тела иногда появляются местная гиперемия, отечность и инфильтрация. При реакции типа Артюса инфильтрат на месте инъекции дер­жится до 5 месяцев. Гиперемия кожи на месте инъекции может быть единственным симптомом феномена Артюса и служит сигналом для отмены препа­рата. Некоторые авторы ука­зывают на феномен Артюса, как на начинающуюся аллер­гию [Cooper J.W., 1999]. Причиной феномена могут быть пенициллин, стреп­томицин, инсулин, витамин B1, кордиамин и другие лекарственные средства.

При типич­ном феномене Артюса различают две стадии: сосудистая, для которой необходимо только повреждающее действие комплекса антиген-антитело (в ее механизме участвуют процес­сы освобождения гистамина); клеточная пролиферативная стадия развития, для механизма которой характерно участие лимфоцитов крови (она развивается по типу аллергических реакций замедленного типа).

К редким осложнениям относиттся гипокоагуляционный некроз кожи, который встречается исключительно у больных с резкой гипокоагуляцией и развивается на первые дозы препаратов кумаринового ряда. Для осложнения характерно на 3-4 сутки от начала терапии на участках кожи, богатых жировой клетчаткой, а именно на животе, ягодицах, бедрах, голени появляются несимметрично или симметрично расположенные ограниченные пятна розового цвета, как правило, воспаленные, гистологически напоминающие феномен Шварцмана – Санарелли. Вскоре обнаруживаются петехии, сливающиеся между собой, и через сутки образующие пурпурное под­кожное кровоизлияние, окруженное резко очерченной зоной ги­перемии. В последующие сутки тромбоз вен вызывает некроз ко­жи, подкожно-жировой клетчатки, а иногда и более глубоких сло­ев. Появление геморрагических волдырей указывает на начало необратимого некроза.

Обусловленные лекарствами васкулиты относятся к системным заболеваниям, в основе которых лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра с вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей. Чаще всего лекарственные васкулиты – это артерииты, капилляриты, венулиты, флебиты, лимфангаиты, но они редко представляют самостоятельные заболевания, чаще являются компонентом другого патологического процесса. Аллергичес­кий васкулит вызывают пенициллины, сульфаниламиды, тетрациклины, аллопуринол, димедрол, бутадион, индометацин, йодиды, изониазид, мепробамат, дифенин, фенотиазины, пропранолол, гипотиазид.

Лекарственные васкулиты имеют острое и подострое течение, могут рецидивировать, но обычно не прогрессируют, процесс носит временный характер и заканчивается полным выздоровлением.

Клинически легкие варианты лекарственного васкулита проявляются кожными высыпаниями, чаще эритематозными, макулопапуллезными и в виде пурпуры, реже авысыпания имеют характер уртикарных. В случае развития системного васкулита появляются лихорадка, слабость, миалгия, припухлость и боли в суставах, одышка, головная боль. Иногда появляются симптомы поражения почек (протеинурия, гематурия), кишечника (боли в животе, кровянистый стул). По сравнению с васкулитами нелекарственного происхождения чаще отмечается эозинофилия.

В тяжелых случаях клинически заболевание протекает по типу геморрагического васкулита (болезнь Шенлейн – Геноха), некротического васкулита, гранулематоза Вегенера (разновидность узелкового периартериита, характеризуется злокачественным течением с клиникой некротизирующего ринита, отита, бронхита, легочного инфильтрата, полиартрита, различного вида эритем), облитерирующего тромбангиита.

Лекарственное поражение легких может протекать в нескольких вариантах. A. Tonnel (1972) делит медикаментозные поражения легких на 4 группы. К первой относятся осложнения, об­условленные развитием альвеолярной гиповентиляции центрального происхождения. Этот вид легочной патоло­гии чаще развивается при введении морфия, опиатов, барбитуратов, антигистаминных средств, при оксигенотерапии. Вторая группа осложнений связана с наруше­ниями водно-электролитного и кислотно-щелочного равновесия. Реакции развиваются вследствие приема инги­биторов карбоангидразы, этакриновой кислоты. К треть­ей группе относятся осложнения, вызванные увеличением энергетических затрат при применении аналептиков ды­хания. Наконец, четвертая группа осложнений зависит от ухудшения проходимости дыхательных путей, в основ­ном за счет препаратов, повышающих бронхиальную секрецию.

Среди реакций на ме­дикаменты со стороны респираторного тракта характерны бронхоспазм, эозинофильная инфильтрация легких, поражение легких в структуре медикаментозной красной волчанки, в струк­туре синдрома медикаментозного полиартрита и дерматомиозита, внутриальвеолярный фибриноидный отек и фиброз, острый отек легких, медиастинальная лимфаденопатия и, наконец, хронический бронхит и рак легких.

Чаще всего, как осложнение медикаментозной терапии наблюдается бронхоспазм, причиной которого могут быть антибиотики, сульфаниламиды и другие препараты. Бронхоспастическое действие оказывают b-адреноблокаторы, холиномиметики, симпатолитики.

Бронхиальная астма наблюдается сравнительно нередко, причиной ее развития может явиться непереносимость нестероидных противовоспалительных средств, которые нарушают метаболизм арахидоновой кислоты и повышают образование лейкотриенов. Причиной развития бронхиальной астмы и астматических реакций могут быть новокаинамид, ацетилсалициловая кислота, препараты брома, йода, вещества, блокирующие b-адренергические рецепторы, гепарин, антигистаминные препараты, сульфаниламиды, ряд антибиотиков и др. [Cohen J.S., 1999].

По клинической симптоматике лекарственная брон­хиальная астма не отличается от подобных состояний, обусловленных другими аллергическими веществами. В отличие от нелекарственной астмы приступы лекарст­венной бронхиальной астмы возникают в течение не­скольких минут или часов после приема определенного лекарства и быстро исчезают после его отмены. В некоторых случаях лекарственная бронхиальная астма может трансформироваться в более тяжелую патологическую форму, наиболее часто – в синдром Леффлера. Бронхиальная астма, как проявление лекарственной аллергии чаще наблюдается у лиц, работающих на про­изводстве и участвующих в реализации медикаментов.

Альвеолит лекарственного генеза может быть следствием повышенной чувствительности к лекарственным средствам (инсулин, АКТГ, химотрипсин и др.), но может иметь и токсический механизм развития, как следствие действия некоторых лекарств на легочную ткань (цитостатики, производные нитрофурана, хлорпропамид, ганглиоблокаторы). Под влиянием препаратов, которые оказывают цитотоксическое действие (блеомицин, метотрексат, азатиоприн, мелфалан) может развиться фиброзирующий альвеолит, патогенетически не отличающийся от идиопатического фиброзирующего альвеолита. Эозинофильные инфильтраты в легких чаще наблюдаются при приеме антибиотиков, сульфаниламидов, ПАСК. При этом заболевание сопровождается эозинофилией - число эозинофилов в крови достигает 50-70 %.

Аллергические пневмонии лекарственной этиологии могут быть главным, а иногда единственным проявле­нием медикаментозной сенсибилизации, но чаще они со­провождаются крапивницей, сыпями, конъюнктивитом и др. Причиной этих пневмоний могут быть аспирин, ПАСК, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды, барбитураты и ряд других лекарственных препаратов. Аллергические пневмонии, как правило, наблюдаются |у больных, склонных к аллергическим заболеваниям. Симптомы лекарственной пневмонии часто проходят по типу эозинофильного легочного инфильтрата, впервые описанного в 1952 г. (синдром Леффлера). Заболевание начинается постепенно или внезапно. Особенно тяжелое течение наблюдается при нитрофурантоиновой пневмонии. Клинические проявления наступают, как правило, после второго или третьего приема лекарств. Больные жалуются при этом на боли в грудной клетке, обычно на стороне поражения. В легких прослушиваются сухие и влажные хрипы. В более тяжелых случаях больных беспокоит мучительный кашель с мокротой. В мокроте бывает примесь крови в виде прожилок и большое количество эозинофилов. Отмечается высокая температура, которая держится 6-7 дней. Объективно этим жалобам соответствуют выявляемые перкуторно участки притупления и аускультативно — влажные крепитирующие, мелко- или среднепузырчатые хрипы. В крови, обычно, увеличено абсолютное и процентное содержание эозинофилов.

Часто подобная картина поражения легких сопро­вождается кожно-аллергическими нарушениями в виде зуда, высыпаний, крапивницы. Классифицируют несколь­ко вариантов эозинофильных инфильтратов легких: псевдотуберкулезный, пневмонический, бронхопневмонический и геморрагический.

На рентгенограммах обнаруживают тени разной вели­чины, локализации и интенсивности, напоминающие не­которые формы туберкулеза или банального воспаления легких. Рентгенологические изменения держатся до 10 дней или в некоторых случаях до 4-6 месяцев. Течение очаговых изменений в легких обычно благоприятное, хотя у отдельных больных, склонных к бурным аллергическим реакциям, могут возникать некрозы легких, иногда со смертельным исходом либо формированием одной или нескольких тонкостенных полостей. Но нередко летучая инфильтрация легких с эозинофилией характеризуется затяжным течением, склон­ностью к рецидивам.

Рентгенологически медикаментозные поражения лег­ких проявляются рядом вариантов: а) острое диффузное поражение альвеол с признаками гиперсенсибилизации или без нее; б) острое диффузное поражение межуточ­ной ткани легких с признаками повышенной чувствитель­ности к лекарствам или без них; в) хроническое пораже­ние межуточной ткани легких; г) признаки поражения плевры н легких, характерные для медикаментозной красной волчанки; д) медиастинальная аденопатия с признаками повышенной чувствительности к лекарствам.

Лекарственное поражение плевры чаще сочетается с изменениями в паренхиме легких, например, серозит при реакциях гиперчувствительности, волчаночном синдроме. При проведении лучевой терапии или лечении пропранололом возможен фиброз плевры, а алкалоиды спорыньи (метисергид, эрготамин) вызывают склероз плевры, ретроперитонеальный фиброз и фиброзное утолщение створок клапанов сердца.

Лекарственный аллергический плеврит зачастую вра­чами расценивается как осложнение основного заболе­вания и больному назначаются дополнительные специфи­ческие средства. Так, А. С. Мамолат и Е. Ф. Чериушенко (1975) наблюдали больную, у которой развился сухой плеврит через 2 дня после приема стрептомицина и ПACK. Несмотря на дополнительную терапию (сульфаниламиды, салицилаты), состояние больной ухудшалось, в плевре появился экссудат. Все это было расценено как присоединение специфического экссудативного плеврита и по этому поводу усилена антибактериальная терапия. Назначение изониазида, увеличение дозы стрептомицина и ПACK привели к ухудшению состояния. После отмены препаратов общее состояние больной улучшилось, хотя высыпания на коже прогрессировали. Данное наблюдение свидетельствует о возникшем пле­врите как проявлении лекарственной аллергии. Подоб­ный плеврит могут вызывать и другие медикаменты, в частности, гидролизин, триметадин, сульфаниламиды, пенициллин.

У большинства больных лекарственный плеврит соче­тается с очаговыми изменениями в легких или пораже­нием других серозных оболочек. Характерными симпто­мами такого сочетанного поражения являются плевраль­ная боль, усиливающаяся при дыхании и кашле и шум трения плевры. В ряде случаев отмечается выпот в плевральную полость, содержащий обилие эозинофиль­ных лейкоцитов и лимфоцитов.

Как следствие побочных эффектов лечения нитрофуранами, сульфаниламидами, пенициллином и прокаинамидом возможно развитие легочного васкулита. При нем одновременно имеют место системные проявления – поражения кожи, суставов, мышц.

Наиболее часто поражения респираторного тракта вызывают минеральные масла и масляные капли в нос. Если растительные масла при попадании в легкие вызывают местные реакции, удаляются из легких при отхаркивании, то минеральные масла, подавляя кашлевой рефлекс, аспирируются. В легких они поглощаются мак­рофагами. При распаде макрофагов масла освобожда­ются и оказывают угнетающее действие на цилиарную активность. Однако, так как масла не откашливаются, они вновь попадают в макрофаги. В результате этих процессов наступают фиброзные и гранулематозные реакции. Клинически у трети больных выявляется острая или хроническая пневмония. У половины больных имеют­ся жалобы на одышку и кашель. Некоторые препараты, используемые в виде ингаля­ций, способны вызывать осложнения со стороны легких в виде бронхоспазма или интерстициальной пневмонии и фиброза.

Одним из проявлений аллергических реакций в верхних дыхательных путях является аллергический ринит, проявляющийся гиперемией и отечностью слизистой оболочки носа, обильным выделением слизи. Как одно из проявлений аллергии, ринит сочетается в большинстве случаев с поражением бронхов, легких или слизистых оболочек различных органов: глаз, мочевых путей и т. д. Медикаментозные осложнения со стороны голосовых связок, горла и трахеи встречаются реже, чем риниты. Причиной отека гортани, паралича ее мышц или кандидамикоза могут быть андрогены и анаболические стероиды. Особенно опасен отек гортани, угрожающий асфиксией.

Из других лекарственных поражений следует отме­тить отек легких. Причиной его могут быть аспирин, бутадион, бутапирин, пенициллин, рентгеноконтрастные ве­щества и др. Клиническая картина лекарственного отека сходна с таковой при отеке легких, вызванном иными причинами. Иногда отмечаются аллергические проявле­ния со стороны других органов и систем.

Довольно часто медикаментозные осложнения легких возникают при лечении иммунодепрессантами. По дан­ным G. Bodey (1966), у 62 % лиц в результате приема иммунодепрессантов развивается поражение легких, в том числе у 35% клинически выраженные формы, по­зволяющие диагностировать осложнение прижизненно. Можно выделить следующие осложнения со стороны легких в результате лечения иммунодепрессантами:

— суперинфекции, вызываемые: а) грамотрицательными бактериями, б) грибками (кандидоз, аспергиллез, нокардиоз), в) простейшими (токсоплазмоз, пневмоцистоз и др.), г) ДНК-вирусами (цитомегаловирусы, вирус опоясывающего герпеса и др.);

— вторичные (сопутствующие) заболевания легких: а) трансплантатные легкие; б) коллагенозы; в) гранулематозы; г) лейкемическая инфильтрация легких;

— осложнения, вызываемые цитостатическими препаратами (бусульфан, метотрексат, циклофосфамид).

Примером может служить следующее наше наблюдение.

Больная М., 17 лет, поступила в стационар по поводу инфекцион­ного мононуклеоза. При поступлении жалобы на повышенную темпе­ратуру, общую слабость, головную боль, нарушение сна и аппетита, увеличенные лимфоузлы. Больна в течение 6 дней. Состояние при поступлении среднетяжелое, сознание ясное, в контакт вступает лег­ко. Температура 39,6°. Кожа чистая, умеренно влажная, слизистые зева умеренно гиперемированы, на миндалинах островчатый налет беловато-серого цвета. Лимфатические узлы — шейные, подчелюст­ные, паховые – увеличены до размеров крупного боба, чувствитель­ные, подвижные, с окружающей клетчаткой не спаены, средней плот­ности. Со стороны легких изменений нет, тоны сердца чистые, ритм правильный, пульс 88 ударов в минуту, артериальное давление – 110/70 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезнен, печень при пальпации эластичная, безболезненная, выступает на 2 см из-под края реберной дуги по среднеключичной линии. Пальпируется селе­зенка. Отправления в норме. Изменений со стороны других органов и систем не выявлено. Анализ крови: лейкоциты – 12х109/л, эозинофилы – 2, палочкоядерные нейтрофилы – 6, сегментоядерные нейтрофилы – 32, лимфоциты – 44, моноциты – 7, атипические лимфо-моноциты – 9 %, СОЭ – 23 мм/ч.

На основании клиники и лабораторных данных диагностирован инфекционный мононуклеоз, больной назначена дезинтоксикационная терапия, постельный режим, так как в течение 5 дней состояние не улучшилось, к терапии добавлен преднизолон по 60 мг в сутки. Че­рез 12 дней от начала лечения преднизолоном на фоне хорошего самочувствия, после 6 дней нормальной температуры, в период сни­жения гормона до 15 мг в сутки, у больной вновь повысилась темпе­ратура тела до 40° С, резко ухудшилось состояние. При обследовании состояние среднетяжелое, а затем тяжелое, температура постоянно высокая, в пределах 39-40°, головокружение, головная боль, отсутствие аппетита. Кожа чистая, влажная, слизис­тые нормальной окраски. Лимфатические узлы не увеличены, В лег­ких дыхание везикулярное. Тоны сердца ясные, тахикардия, пульс до 120 ударов в минуту, систолический шум на верхушке. Живот мяг­кий, при пальпации безболезнен, пальпируются увеличенные печень и селезенка. Анализ крови: лейкоцитов –17,6х10/9л, эозинофилы – 1, палочкоядерные нейтрофилы – 17, сегментоядерные нейтрофилы – 58, лимфоциты – 20, моноциты – 4, СОЭ – 44 мм/ч. При явлениях прогрессирующей сердечной слабости больная умерла. На вскрытии обнаружен очаг гнойного скопления под грудной железой, откуда извлечено до 0,5 л гноя и второй очаг в области крестца. Диагностирована септикопиемия как следствие иммунодепрессивного эффекта стероидной терапии у больной инфекционным мононуклеозом.

В данном случае, хотя доза преднизолона была отно­сительно невысокой, однако у больной с инфекционным процессом, первично поражающим иммунокомпетентные структуры, особенно лимфоидную ткань, стероидная те­рапия повлекла за собой выраженное угнетение иммуни­тета и обусловила развитие септикопиемии.

Сущность патогенеза суперинфекции сводится к угнетению иммунных реакций организма, в силу чего или наслаивается инфекция (суперинфекция) или «оживает» дремлющая в организме до того инфекция, т. е. латент­ная инфекция переходит в манифестированную форму.

Клиническая картина патологического процесса опре­деляется видом возбудителя. Чаще всего среди этих форм встречаются воспалительные процессы, вызванные грибками, особенно кандидоз и аспергиллез. Очевидно, нередко встречаются, но трудно верифицируются суперинфекция вирусной природы.

Ряд антибиотиков (левомицетин и др.), применяемых при лечении острых и хронических пневмоний, обладает иммунодепрессивным действием, индуцирует иммунологическую толерантность к антигенам микробных клеток, подавляет аффинитет циркулирующих и секреторных антител, участвующих в элиминации возбудителя из ор­ганизма. Все это благоприятствует хронизации воспале­ния в пораженном органе.

При мощной иммунодепрессивной терапии (глюкокортикостероидные гормоны в сочетании с цитостатиками) иногда развиваются легочные абсцессы, вызванные, как правило, стафилококками. Клиническая картина этого заболевания характеризуется появлением лихорадки ремиттирующего или интермиттирующего типа, озноба, проливного пота. Отмечается кашель с выделением мок­роты. В далеко зашедших случаях количество мокроты может достигать 0,5-1 литра. При обширном абсцессе развивается выраженная одышка. Над пораженным лег­ким грудная клетка запаздывает в акте дыхания. Неред­ко прослушиваются влажные мелкопузырчатые и сухие хрипы. Выявляются изменения в крови: нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, ускоренная СОЭ. При рент­генологическом исследовании определяется очаг затем­нения или тень с горизонтальным уровнем жидкости и просветлением над ним. У части больных полость абсцес­са не спадается, стенки ее утолщаются.

Синдром трансплантатных легких впервые описан М. Slapak и соавт. (1968), наблюдавшими своеобразный симптомокомплекс у 15 больных из 300 лечившихся иммунодепрессантами в связи с пересадкой почки. Со стороны клиники авторы наблюдали лихорадку, цианоз, двухсто­роннюю инфильтрацию в легких с локализацией в корне или основании. Клиническая картина обусловлена бло­кадой капиллярного кровообращения в альвеолах, как проявление иммунопатологии. Морфологическим субстра­том является истончение альвеолярных мембран, что ве­дет к снижению диффузии кислорода.

Редким вариантом лекарственного поражения легких является респираторный дистресс-синдром, который вызывают морфин, нитрофуран, ацетилсалициловая кислота.

Помимо поражения ткани легких и бронхиального дерева возможно лекарственное поражение средостения, которое включает лимфаденопатию (при использовании дифенилгидантоина или метотрексата) и липоматоз медиастинальной клетчатки, как компонент лекарственного синдрома Иценко-Кушинга.

Возможно лекарственное нарушение иннервации легких, которое развиваются на центральном (блокада дыхательного центра при применении наркотических, седативных средств и транквилизаторов) и периферическом (блокада нервно-мышечных синапсов, которую вызывают аминогликозиды и некоторые полимиксины, курареподобные средства) уровнях.

Изолированное поражение дыхательной системы при воздействии лекарственных веществ встречается сравнительно редко, чаще оно сочетается с клиникой общих реакций. Побочные явления со стороны дыхательных путей могут быть следствием или аллергических свойств лекарственных препаратов или их токсического воздей­ствия.

По механизму действия лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы могут быть как аллергического, так и токсического характера. Так, более чем у 30 % больных лекарственной аллергией развиваются пораажения сердечно-сосудистой системы в виде ал­лергического миокардита, перикардита, коронариита как проявление васкулита. Но в большинстве случаев они не вызывают существенных изменений в клинической каритне болезни, по поводу которой больной получает медикаментозную терапию, поэтому поражение сердца при лекарствен­ной аллергии диагностируют только у 5 % больных.

Побочное действие на сердечно-сосудистую систему могут оказывать многие лекарственные средства, вызывая тахикардию или брадикардию, нарушения ритма и проводимости, снижение или повышение артериального давления, нарушение сократимости миокарда. На частоту возникновения нарушений функции сердечно-сосудистой системы влияет ее преморбидное состояние, риск патологии растет при комбинированном применении лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности к лекарственным веществам сравнительно редко бывают причиной поражения сердца, хотя описаны случаи аллергического миокардита, развившегося в ответ на применение пенициллина, фенилбутазона, метилдопы и др. Противоопухолевые антибиотики, например, доксорубицин, вызывают тяжелое поражение миокарда, течение которого сходно с таковым дилатационной кардиомиопатии

Отрицательное действие лекарственных препаратов на сердце может быть обусловлено следующими факторами: 1) нарушением проводимости сердца (хлорохин, препараты фосфора, ртути, фенотиазины и др.); 2) токсическим действием на мышцу сердца с развитием миокардиопатии (препараты мышьяка, свинца, кобальта); 3) токсическим действием на венечные сосуды (контрацептивы); 4) токсико-аллергическими реакциями с развитием миокардита под влия­нием антибиотиков (пенициллин, стрептомицин, хлортетрациклин), цитостатиков (блеомицин). Сердечную не­достаточность и кардиомиопатию иногда вызывают трициклические антидепрессанты, сульфаниламиды, фенотиазины.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы ча­ще бывают бурными и могут охватывать всю систему. Это, по-видимому, связано с наиболее тесным и быстрым контактом лекарственных препаратов со всеми отделами сердечно-сосудистой системы. Клинические проявления могут выражаться в различных формах: нарушения рит­ма, проводимости сердца, миокардит, эндокардит, пери­кардит, лекарственные ишемии сердечной мышцы, ана­филактический шок, медикаментозная гипертония, гипотония и ортостатический коллапс, лекарственные атеросклероз, флебиты, артерииты и периартерииты, си­стемные поражения типа коллагенозов.

Причиной нарушения ритма сердечной деятельности могут быть сердечные гликозиды, атропин, резерпин, новокаинамид, аймалин, аминазин и др. Нарушения ритма и проводимости сердца проявляются в тахикардии, брадикардии, появлении экстрасистол, аритмии. В основе этих изменений часто лежит феномен возврата — нару­шение сердечного ритма, связанное с возвратом возбуж­дения. В клинике феномен наблюдается при назначении антиаритмических средств [Brochicr M., Fauchier J., 1978]. Он проявляется желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков со смертельным исходом. В основе этого осложнения лежит нарушение автоматизма, и возникает оно при наличии участка односторонней функциональной блокады внутри волокон миокарда или проводящих путей.

Описан характер электрокардиографических измене­ний при осложнении, вызванном антиаритмическими пре­паратами [Dessertenne L., 1971]. По данным автора, вслед за характерным для желудочковой экстрасистолии комп­лексом наступает удлиненный интервал QT, и в течение 10 секунд длится криз. Изменяется амплитуда и ось вентрикулограммы, приводя к инверсии направления, что обусловливается замедлением каждого 5--10 комплекса, происходит разъединение предсердий. После одного или нескольких обходов вокруг изоэлектрической линии при­ступ проходит, но часто позже возобновляется и является причиной обморочных состояний или даже смерти. По­добные осложнения при приеме хинидина и хинидиноподобных веществ возникают у 1-10 % больных, приводя к тахикардии или фибрилляции желудочков.

Тахикардия часто встречается при продолжительном лечении транквилизаторами и иногда бывает настолько выраженной, что беспокоит больных. При пальпации в области сердца ритм сердца учащен, отмечается трепета­ние предсердий. Возникновение тахикардии в основном связано с воздействием транквилизаторов на парасимпа­тическую нервную систему. При этом наступает преобла­дание симпатической системы, что приводит к увеличе­нию частоты сердечных сокращений. У детей и лиц по­жилого возраста тонус парасимпатической нервной си­стемы снижен, поэтому тахикардия у них выражена в большей степени.

Появление брадикардии может быть связано с при­менением в терапии амидопирина, β-адреноблокаторов, резерпина, сердечных гликозидов. Уменьшение частоты сердечных сокращений иногда является желательным эффектом, особенно когда предшествующая тахикардия не носит компенсаторного характера. Однако в некото­рых случаях брадикардия бывает вредной для организ­ма, так как обусловливает дополнительную силу сокра­щений и снижение сердечного кровотока. Клинически брадикардия иногда проявляется выраженной слабостью и выраженной гипотензией. Некоторые препараты (хинидин, β-адреноблокаторы) могут вызвать резкое угнетение физиологических центров, особенно синусного узла, и прекращение сердечных сокращений.

Сочетание наперстянки с диуретиками может приве­сти к появлению желудочковых экстрасистол, сначала единичных мономорфных, а затем полиморфных бигеминий, и в дальнейшем – к фибрилляции желудочков. Подобные аритмии особенно легко возникают при наличии исходной гипокалиемии.

Антиаритмические средства (аймалин), применяемые внутривенно в экстренных случаях, а также некоторые кардиотонические гликозиды вызывают атрио- и интравентрикулярные блокады. При атриовентрнкулярной блокаде прохождение импульса нарушается в атриовентрикулярном узле или пучке Гиса. Первая степень атриовентрикулярной блокады клинически обычно не проявляется и диагностируется только по данным элект­рокардиограммы; для нее свойственно удлинение интер­вала P-Q. Иногда при этой степени блокады может про­слушиваться раздвоение первого тона. Вторая степень характеризуется также увеличением интервала P-Q, за­тем выпадением сокращения желудочков (до 30-10 со­кращений в минуту). При третьей степени предсердно-желудочковой блокады к желудочкам поступает лишь каждый второй, третий пли четвертый импульс. Больных беспокоит головокружение. Иногда сокращение желудоч­ков отсутствует в течение 15-20 секунд. В таких случаях у больных развивается синдром Морганьи – Эдемса – Стокса, характеризующийся потерей сознания, блед­ностью кожи, глубоким дыханием, эпилептоидными судо­рогами.

Полная атриовентрикулярная блокада характеризует­ся наличием двух самостоятельных ритмов – синусового и атриовентрикулярного. Клиническая картина – выра­женная брадикардия, причем, чем реже частота пульса, тем выраженнее клинические симптомы до развития приступов Морганьи – Эдемса – Стокса.

Лекарственный миокардит является одной из форм лекарственной аллергии. Поражение миокарда может протекать изолированно или в сочетании с перикардитом, а также аллергическими реакциями в других органах.

Наиболее частой причиной лекарственного миокарди­та являются сульфаниламидные препараты и антибиоти­ки. Клинически острый лекарственный миокардит наряду с лекарственными поражениями других органов харак­теризуется повышением температуры, целым рядом субъективных ощущений со стороны сердца в виде при­ступов сердцебиений и неопределенных болей в области сердца. Появляется одышка. Общий вид больного при­обретает некоторые признаки, соответствующие острому поражению сердца. Появляется синюшность, временами выступает холодный пот, руки и ноги становятся холод­ными. Больных беспокоит общая выраженная слабость. При обследовании в некоторых случаях определяется увеличение размеров сердца, приглушение тонов, особен­но первого тона, и его укорочение по времени, а также появление систолического шума у верхушки сердца. Очень яркие симптомы лекарственного миокардита появ­ляются в том случае, когда процесс поражает проводни­ковые пути. В таких случаях наблюдаются нарушения ритма сердца, чаще всего появляется мерцательная арит­мия и экстрасистолия. Пульс становится малого напол­нения и напряжения. В крови отмечается эозинофилия. Если аллергический миокардит развивается на фоне здо­рового сердца, то его распознавание возможно лишь с помощью электрокардиографии. На электрокардио­грамме больных лекарственным миокардитом отмечают­ся низкий вольтаж, увеличение зубца Р и двухфазный пли отрицательный зубец Т. Иногда выявляются частич­ная или полная атриовентрикулярная блокада и блокада ножки пучка Гиса.

Лекарственный миокардит в большинстве случаев протекает доброкачественно, и после отмены препарата выздоровление наступает через несколько дней. Иногда процесс затягивается до нескольких недель, месяцев.

Острый перикардит, вызванный лекарственными пре­паратами, встречается очень редко. Причиной его могут быть бутадион, антикоагулянты, а также антибиотики. Последние, оказывая бактериостатическое действие на одни штаммы, способствуют активации других микроор­ганизмов, вызывающих поражения перикарда.

Основными симптомами перикардита являются боль, шум трения перикарда и лихорадочное состояние. Боль локализуется за грудиной, напоминая в некоторых слу­чаях ангинозную боль. Иногда она имеет характер дав­ления. При объективном исследовании в области сердца ясно ощущается дрожание от трения друг о дру­га шероховатых листков перикарда. При аускультации выслушивается двухфазный шум, соответствующий сис­толе и диастоле сердца, особенно отчетливый у основа­ния сердца или в 4-5 межреберьях справа над правым желудочком. Характерно, что шум трения локализуется в месте изменения перикарда. На развитие аллергиче­ского перикардита указывают эффективность десенсиби­лизирующего лечения и склонность больного к аллергии.

Эндокардиты, как осложнения медикаментозной тера­пии встречаются очень редко. Они наблюдаются в слу­чае длительного применения глюкокортикостероидных гормонов, цитостатиков и других иммунодепрессантов, значительно ослабляющих общую и местную резистентность организма. При этом создаются благоприятные условия для активации эндогенной инфекции, которая поражает различные органы и ткани. Поражение эндо­карда в данном случае может явиться частным проявле­нием общего инфекционного процесса.

Причиной острого коронарного спазма могут быть различные лекарственные средства: пенициллин, стрепто­мицин, ПАСК, бутадион, новокаин, препараты спорыньи, йода, нейроплегические средства и др. В. Bigorie и соавт. (1975) наблюдали ряд больных, у которых возникала острая ишемия миокарда от сочетанного применения олеандомицина с эрготамином. Так, у 15-летнего мальчи­ка, страдавшего ангиной и лечившегося олеандомицином и препаратом, содержащим эрготамин, разви­лось нарушение кровообращения во всех конечностях, а также в сердечной мышце.

Приступы стенокардии могут наблюдаться в резуль­тате применения в терапии производных теофиллина. Некоторые препараты (например, хинидин) могут вызывать тромбозы коронарных сосудов, приводящие к стенокар­дии и инфаркту миокарда. Развитие острой ишемии мио­карда иногда связано с продолжительным спастическим состоянием коронарных сосудов, острым коронариитом или другим васкулитом, обусловленными рядом лекар­ственных препаратов. Клиника лекарственной ишемии миокарда сходна с нелекарственной. Основными призна­ками заболевания является сжимающая режущая боль за грудиной, чувство тоски и страха смерти, а также ха­рактерные изменения на электрокардиограмме. При диф­ференциальной диагностике ишемии миокарда, вызван­ной лекарственными препаратами, необходимо учитывать симптомы аллергии, а также эффективность десенсиби­лизирующей терапии.

В некоторых случаях ишемия миокарда бывает об­условлена коронаротромбозом. К препаратам, способным вызвать коронарный тромбоз, следует отнести оральные контрацептивы. Описано 4 случая развития инфаркта у молодых женщин после длительно­го приема оральных контрацептивов.

Так, женщина 32 лет, без врожденной сосудистой патологии, регулярно принимала в течение четырех лет ановлар-21 без биохимического контроля. У нее появились интенсивные боли сжимающего ха­рактера в области сердца. Боли уменьшились после назначения анальгетических и седативных лекарств. Через месяц болевой ретростернальный криз повторился, больная была госпитализирована в кардиологическое отделение. На ЭКГ выявлено наличие стабильного рубца заднедиафрагмального некроза миокарда. При коронарографии справа обнаружен стеноз коронарной артерии на уровне 2-го сегмента и стеноз дистальной части перед бифуркацией. Коронарные сосуды неправильного калибра, с атероматозными бляшками.

Лекарственная гипертония относится к числу неред­ких медикаментозных осложнений. Ее способны вызы­вать: 1) кортикостероиды и адренокортикостероиды; 2) оральные контрацептивы и эстрогены; 3) трициклические антидепрессанты; 4) симпатомимитические ве­щества; 5) ингибиторы МАО и др. Чаще всего в практи­ке приходится наблюдать лекарственную гипертонию, вызванную эстрогенами, что обусловлено их широким применением при приготовлении оральных контрацепти­вов п лечении климактерических расстройств. Некоторые авторы наблюдали у 15 % лиц, применяющих оральные контрацептивы, развитие лекарствен­ной гипертонии, в то время как в целом у женщин гипер­тония встречается лишь у 1 %. У некоторых женщин оральные контрацептивы ведут к развитию злокачествен­ной гипертонии.

Механизм лекарственной гипертонии при приеме оральных контрацептивов сводится к задержке натрия и воды в организме, увеличению в силу этого сердечного выброса и увеличению образования ангиотензина.

Гипотензия и ортостатический коллапс могут быть обусловлены применением очень многих лекарственных препаратов: хлоралгидрат, транквилизаторы, препараты фенотиазинового ряда, кофеин, мексаформ, эметин, ре­зерпин, апрессин, вещества, блокирующие рецепторы, и др. Применение хлоралгидрата может привести к сни­жению артериального давления на 10-40 мм рт. ст. без выраженных субъективных ощущений. Более значитель­ные дозы этого препарата могут привести к выраженно­му падению давления; при этом у больных появляются головокружение, головная боль, астения, сонливость. Длительное применение транквилизаторов в качестве гипотензивного средства у пожилых людей, страдающих атеросклерозом церебральных сосудов, может усилить нарушение мозгового кровообращения.

Снижение артериального давления вплоть до коллап­са может возникать под влиянием длительного примене­ния препаратов фенотиазинового ряда и обычно насту­пает в ортостатическом положении. Ортостатическая гипотензия, вызванная мексаформом и резерпином, ха­рактеризуется появлением шума в ушах, нарушением зре­ния, иногда обмороками. Данные проявления возникают при изменении положения тела и исчезают через несколь­ко дней после прекращения лечения. Расстройства, об­условленные артериальной гипотензией, могут быть в значительной мере ослаблены, если исключить возмож­ность резкого вставания больного с постели.

К тяжелым осложнениям левомицетинотерапии отно­сится синдром Грея, или кардиоваскулярный коллапс, который развивается в основном у новорожденных. У больных с поражением почек нарушается клубочковая фильтра­ция и выведение препарата с мочой составляет лишь 10 % за определенный промежуток. В результате создается кумуляция левомицетина, и высокие концентрации анти­биотика оказывают свое токсическое действие. У ново­рожденных детей клубочковая фильтрация составляет лишь 20 % таковой взрослых, поэтому накопление лево­мицетина у них в организме происходит гораздо быстрее, чем у взрослого больного с поражением почек, тем более, что у новорожденных несостоятельна ферментная систе­ма вследствие возрастной недостаточности печени. Осложнение у детей развивается остро, в клинике пре­обладает рвота, метеоризм, частый жидкий стул, кожа приобретает своеобразную серую окраску, понижается температура, артериальное давление падает, развивается сосудистый коллапс, паралич дыхательного центра. Че­рез 1-2 суток от начала первых клинических проявлений осложнения наступает смерть.

Одним из проявлений лекарственной аллергии яв­ляется поражение сосудов, протекающее по типу васкулитов, флебитов, артериитов и периартериитов. Причи­ной этих изменений могут быть кортикостероидные гор­моны, сульфаниламиды, пенициллин, ПАСК, тиоурацил, анальгин, амидопирин и др. Клиническая картина всех васкулитов характеризуется нарушением периферическо­го кровообращения, болями в суставах, лихорадочными реакциями, геморрагической сыпью, болями по ходу со­судов конечностей. В стенках сосудов наблюдается не­кроз, воспалительная клеточная инфильтрация в окру­жающих тканях. Отмена препаратов и назначение антигистаминных средств обычно вызывает быстрое улуч­шение состояния и выздоровление больных.

6.7. Поражение гепато-билиарной системы

В последние десятилетия в силу определенных объек­тивных причин сформировались условия для широкого распространения заболеваний гепато-билиарной системы. Этому способствует ста­бильно высокий уровень заболеваемости вирусным гепа­титом, все нарастающий контакт организма человека с различными химическими веществами как промышлен­ного, так и фармацевтического производства.

Широкая химизация быта ложится тяжелой нагруз­кой на печень. Большинство химических веществ, посту­пающих в организм, вызывают химически индуцированную гиперплазию ткани печени. Эта гиперплазия до по­ры до времени компенсирована, но при увеличении дозы химических веществ, при влиянии провоцирующих фак­торов наступает срыв адаптации и развивается гепатит. Многие из этих гепатитов лекарственные по нозологии и токсические по своей природе.

Медикаментозные поражения печени являются причиной 2 % печеночных желтух, но характеризуются большой вероятностью неблагоприятных исходов. В настоящее время насчитывается свыше 1000 лекар­ственных препаратов, способных вызвать медикаментоз­ный гепатит. Поражения печени чаще возникают при энтеральном применении лекарственных веществ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма лекарственных препаратов в ней.

Многие стороны механизма разви­тия, морфо-функциональных сдвигов при медикаментоз­ных гепатитах не изучены, нет общепринятых классифи­каций. В разработанных классификациях каждый автор обращает внимание на один из показателей: тип желту­хи, характер морфологических изменений и т. д. Мы счи­таем, что среди морфологических вариантов реагирова­ния печени, в том числе на медикаментозные препараты, достаточно выделить два: доклинические стадии пораже­ния – компенсаторная гепатомегалия, стеатоз; мани­фестированные стадии поражения – гепатозы (жировой, холестатический), гепатиты, токсический некроз.

Чаще всего лекарственные поражения печени разви­ваются при лечении несколькими препаратами или при повторном курсе терапии и не всегда зависят от длитель­ности лечения. Возникновение лекарственных гепатитов связано с неспецифическими гиперэргическими реакция­ми организма. Патологический процесс складывается из расстройства секреции и экскреции желчи и иммунологической реакции мезенхимы.

По механизму действия лекарства, оказывающие ток­сическое влияние на печень, делят на две группы – пря­мого и непрямого гепатотоксического действия [Тареев Е.М. и соавт., 1975]. Вещества прямого действия являются протоплазматическими ядами и повреждают многие тка­ни организма. Их токсичность связана с воздействием на клеточные мембраны, эндоплазматический ретикулум, мембраны митохондрий. Развитие токсического пораже­ния часто напоминает картину вирусного гепатита, и морфологические изменения в печени фактически не от­личаются от таковых при вирусном гепатите.

Вещества с непрямым механизмом действия вызывают конкурентное торможение специфических метаболических процессов в печени без существенных пораже­ний других органов; эффект препаратов не зависит от применяемой дозы. Эти вещества могут вызывать раз­личные реакции: гепатитоподобные, аллергический хо­лестатический гепатит, внутрипеченочный холестаз. Гепа­титоподобные реакции чаще всего наблюдаются при ле­чении препаратами гидразинового ряда (изониазид) и возможны после прекращения лечения пли при повтор­ных его курсах.

Группируя лекарственные вещества по механизму па­тологического действия, классифицируют лекарственные препараты следующим образом: лекар­ства, способные вызывать образование антител и давать гепатолитические реакции (ПАСК, фенацетин, хинин); на­рушающие билиарную экскрецию (холецистографические средства); способные локализироваться в митохондриях и оказывать влияние на энзимы гепатоцитов (тетрациклин); препараты, вызывающие реакции по типу антиген-антитело (аминазин), и наконец, лекар­ства, часто склонные давать общие аллергические реак­ции (табл. 41). Так, фторированные анастетики и фторотан после первичного воздействия могут вызвать легкий вариант острого гепатита, но при повторном введении возможет молниеносный гепатит и смерть [Myers A.R., 1998]. Хлорпромазин и хлорпропамид иногда вызывают холестатическую форму гепатита, а дифенилгидантоин способен вызвать синдром, напоминающий сывороточную болезнь с последующим некрозом печени и смертью.

При токсико-аллергических гепатитах наряду с ток­сическим действием препарата включается иммунопатологический механизм с развитием лекарственной аллер­гии. Так, некоторые лекарственные препараты в силу своей химической природы способны индуцировать антителогенез, другие вступают в соединение с белком пе­чени, приобретая антигенные свойства.

Роль аутоиммунных факторов в механизме развития лекарственных гепатитов подтверждается обнаружением антител в протоплазме гепатоцитов и цитоплазме желч­ных протоков у больных.

. По мнению большинства клиницистов, в развитии токсико-аллергических гепатитов определенную роль иг­рает состояние организма больного, состояние его иммун­ной системы, общий преморбидный фон. Так, нарушение функции печени снижает детоксикацию лекарственных веществ и способствует усугублению клиники токсиче­ского гепатита при действии некоторых лекарственных веществ [Тареев Е.М. и соавт., 1975]. Точно так же неблаго­приятное предрасполагающее действие оказывает нару­шение функции почек. В этих случаях замедленное выве­дение лекарственного вещества утяжеляет клинические проявления и токсическое действие препарата.

Однако в литературе имеются высказывания, что в возникновении лекарственных гепатитов преморбидное состояние печени не играет существенной роли, так как в основе механизма развития токсического гепатита ле­жат неспецифические и гиперергические реакции, сенси­билизация, иммунологические изменения. Очевидно, при токсических гепатитах, вызываемых лекарственными ве­ществами прямого токсического действия, преморбидный фон играет важную роль в развитии патологического процесса в печени, ибо не только токсичность препарата, но и резистентность печени определяют характер взаи­модействия лекарства с печенью и характер течения па­тологического процесса, если он развивается. При токсико-аллергических гепатитах основную роль играет не состояние функции печени, а состояние иммунной системы организма в целом, сенсибилизация организма к лекарственному веществу.

Клинически токсико-аллергические гепатиты лекарст­венного генеза довольно часто протекают по типу холестатических. Чаще их вызывают противотуберкулез­ные препараты, препараты фенотиазинового ряда, антибиотики, производные пиразолона типа бутадиона, гормональные препараты (рис. 13). А.Ф. Блюгер (1985) систематизировал лекарственные препараты и вызываемую ими патологию гепато-билиарной системы (табл. 42).

Время появления токсического гепатита не зависит от продол­жительности лечения: у одних больных признаки болезни возникали после однократного приема препаратов, у дру­гих – через 6-12 месяцев лечения. У большинства отме­на препарата ведет к клиническому выздоровлению, хотя у некоторых и после отмены препаратов клиниче­ские проявления гепатита прогрессируют. Большинство авторов отрицает взаимосвязь между частотой развития токсико-аллергического гепатита и предшествующим состоянием пече­ни.

Таблица 41

Лекарства, индуцирующие иммунные реакции (по Myers A.R., 1998)

Среди лекарственных препаратов, обусловливающих развитие токсического гепатита, на первом месте стоят туберкулостатические препараты, на долю которых при­ходится около 2/ 3 всех больных медикаментозным гепа­титом. Чаще всего к развитию токсического гепатита ве­дут препараты II ряда или комбинированное применение препаратов II (этионамид, пиразинамид и др.) и I ряда (ПАСК, тубазид, фтивазид). За счет активации лизосомальной ферментной системы под влиянием туберкулостатических препаратов развивается некротиче­ское поражение печени.

Обозначения: 1 – препараты фенотиазинового ряда

2- противотуберкулезные препарты

3 – антибиотики

4 – препараты группы пиразолона

5 - гормональные препараты

6 –препараты разных групп

Рис. 13

 Выраженность патологического процесса в печени усугубляется присоединением к токси­ческому фактору еще и вторичного аллергического ком­понента.

По данным литературы, частота медикаментозных осложнений при применении противотуберкулезных пре­паратов составляет 11,4-16,4 %, а частота гепатитов – 0,1-1,8 %. Бессимптомное повышение активности трансаминаз выявляется в 15 % заболеваний. Смертность от ПАСК-гепатитов, по литературным данным, составляет 21 % [Rossouw J.E., Sauders S.J., 1975].

При лечении туберкулеза особенно неблагоприятно на печень действует сочетание рифампицина с изониазидом.

Таблица 42

Классификационная схема медикаментозных поражений печени (по А.Ф. Блюгеру, 1985).

О иммуноаллергической природе этих осложнений сви­детельствует сенсибилизация организма к обоим препа­ратам, выявляемая тестом трансформации лимфоцитов, наличием циркулирующих аутоантител и повышением процента иммуноглобулина Е в крови. Примером может служить одно из наблюдений, описанных М. Lavandier и соавт. (1977).

Больной Ш., 61 года, злоупотреблявший алкоголем, по поводу диссеминированного туберкулеза получал рифампицин (10 мг/кг) с изониазидом (8 мг/кг) и этамбутолом (20 мг/кг). Через 4 дня от на­чала лечения появилась желтуха, повысился уровень трансаминаз. Лечение прервали, желтуха регрессировала в течение 10 дней, но уровень трансаминаз оставался слегка повышенным. Пункционная биопсия печени выявила признаки гепатита со значительным холестазом и некрозом клеток.

Через месяц вновь начали лечение стрептомицином, рифампицином, изониазидом и этамбутолом. Две недели спустя у больного поя­вилась лихорадка, крепитирующие хрипы в основании легких и гипоксемия, в крови — эозинофилия и гипергаммаглобулинемия. Еще через 4 дня возникла эритематозная генерализованная сыпь с отеком, сопровождающаяся значительным увеличением подмышечных, подче­люстных и подъязычных лимфатических узлов. Биопсия их выявила полиморфные клеточные инфильтраты, состоящие из иммунобластов, лимфоцитов, плазмоцитов и нейтрофильных полинуклеаров, а также значительную сосудистую пролиферацию. При биопсии кожи обнару­жена инфильтрация поверхностных слоев дермы полиморфными эле­ментами, состоящими из лимфоцитов и гистиоцитов. На основании биопсийных материалов и клинической картины (лихорадка, похуде­ние, аденопатия, гепатомегалия и кожная сыпь) диагностировали ангиоиммунобластическую лимфопатию. Иммуноэлектрофорез выявил поликлональную дисглобулинемию с увеличением иммуноглобулинов М и А. В сыворотке найдены антитела к ДНК, антимикросомальные и антимитохондриальные. Отмена лечения быстро улучшила общее состояние, но сыпь и аденопатия сохранялись в течение 3 недель.

Тест трансформации лимфобластов выявил сенсибилизацию к рифампицину. Повторное лечение изониазидом и этамбутолом вызва­ло через несколько часов повышение температуры до 40°, генерализованный отек и диффузную экземоподобную сыпь. Патологическая симптоматика исчезла после отмены лечения. Через две недели тест трансформации лимфобластов показал сенсибилизацию не только к рифампицину, но и к изониазиду. Вновь назначили лечение этамбуто­лом (внутрь), стрептомицином (внутримышечного) и этионамидом, что привело через несколько часов к повышению температуры и кож­ной сыпи. Повторное назначение каждого из этих лекарств вызывало аллергические реакции немедленного типа. Через 3 недели тест трансформации лимфобластов выявил появление сенсибилизации к стрептомицину, этамбутолу и этионамиду. Одновременно у больного наблюдалось обострение туберкулезного' процесса. Больному назна­чили кортикостероидную терапию, под прикрытием которой патологический процесс был купирован.

Клиническая картина токсического гепатита лекарст­венного генеза во многом определяется видом обусловив­шего гепатит препарата. Так, туберкулостатические пре­параты, вызывая цитолитический синдром, обусловли­вают клиническую картину, во многом сходную с клини­кой желтушной формы вирусного гепатита. Но при этом часто отсутствует или весьма непродолжителен преджелтушный период болезни, менее выражены симптомы ин­токсикации в желтушном периоде. Повышение активно­сти сывороточных трансфераз не столь резко выражено, как при вирусном гепатите.

Поражение печени производными изоникотиновой кислоты более, чем у половины больных сопровождается желтухой. Морфологически токсические гепатиты этого вида характеризуются дистрофией паренхимы у половины больных и поражением внутрипеченочных желчных протоков, в основном у лиц с гипербилирубинемией.

На втором месте по частоте осложнений среди этио­логических факторов, способных вызвать токсический гепатит, стоят психофармакологические препараты, на долю которых приходится около 1/5 всех лекарственных гепатитов. Чаще всего из препаратов этой группы токсико-аллергический по природе медикаментозный гепатит вызывает аминазин (около 90 %). О наличии аллергиче­ского компонента в механизме развития аминазинового гепатита говорит тот факт, что чаще всего этот вид ге­патита развивается после повторного приема препаратов. По своему характеру аминазиновый гепатит относится к холестатическим не только за счет нарушения образова­ния и экскреции желчи, но и дискинезии желчных путей, приводящей к застою желчи, нарушению ее оттока.

Выраженной гепатотоксичностью обладает парацета­мол и его метаболит, частота и степень поражения печени носит выраженный дозозависимый характер. Малые дозы парацетамола (3-14 г) в сочетании с алкоголем также могут вызвать токсический гепатит с явлениями некроза паренхимы, высокой активностью сывороточных трансаминаз и высокой летальностью. Токсическое действие на печень эстрогенов и андрогенов обусловлено их вмешательством в метаболизм билирубина. Внутривенное введение тетрациклина может вызвать жировой гепатоз.

По данным Sh. Sherlock (1974), примерно у 4 % лиц, леченных аминазином, развивается токсико-аллергический гепатит. Патогенез внутриклеточного холестаза при аминазиновом гепатите большинство авторов связывает с нару­шением секреции желчи в результате блокады энзимного механизма выделения билирубина. Считается, что сниже­ние активности гипертрофированного аминазином глад­кого эндоплазматического ретикулума сопровождается нарушением гидроксилирования холестерина – пред­шественника желчных кислот, т. е. повышает образова­ние моногидроокисных желчных кислот, вызывая холестаз.

Клиническая картина аминазинового гепатита отли­чается четко выраженным аллергическим компонентом уже в преджелтушном периоде. Зато менее выражены симптомы интоксикации, особенно симптомы пищевого дискомфорта. В преджелтушном периоде больных чаще всего беспокоит кожный зуд, артралгии. Нередко в этой фазе болезни появляются довольно выраженные боли в животе. А. Ф. Блюгер и соавт. (1975) наблюдали болевой синдром у 41 % больных, причем некоторые больные поступали в хирургический стационар из-за сильно выра­женных болей в животе. В желтушный период на первом месте также стоят симптомы аллергизации организма при малой выраженности симптомов интоксикации. Холестатический вариант желтухи при этих гепатитах подтверждается биохимическими исследованиями: уме­ренное повышение активности сывороточных трансфераз при высокой активности щелочной фосфатазы, лейкопе­нии, эозинофилии.

Среди других лекарственных препаратов, вызываю­щих токсический гепатит, следует отметить антибиотики, гормональные вещества стероидного типа, эстрогены, ан­табус, ТиоТЭФ и другие, на которые в общем приходится около 10% всех лекарственных гепатитов.

Определенные трудности вызывает диагностика лекарственного поражения печени, что связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также отсутствие четкой зависимости доза-ответ (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). К тому же под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени.

6.8. Поражение пищеварительного тракта

Одно из ведущих мест в клинике осложнений, вызы­ваемых лекарственными средствами, занимают пораже­ния желудочно-кишечного тракта. По данным Е. Hyson и соавт. (1977), среди больных, госпитализированных по поводу лекарственной болезни, у 26,9 % обнаруживается поражение желудочно-кишечного тракта. Тяжелые ос­ложнения лекарственной терапии составляют 2,9 %, сре­ди них второе место (18,5 %) после сердечно-сосудистой патологии приходится на желудочно-кишечные крово­течения.

Очень многие препараты вызывают тошноту, рвоту, диарею и запор. Серьезное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки возможно под влиянием антагонистов фолиевой кислоты, в частности метотрексата. Многие противовоспалительные средства вызывают гастрит, обострение язвы желудка, изъязвление слизистой оболочки тонкой кишки и желудочно-кишечные кровотечения, хлорид калия – перфорацию тонкой кишки; диуретики, глюкокортикоиды, рифампицин, противозачаточные средства – обострение панкреатита.

В большинстве случаев лекарственные препараты при пероральном применении раздражают слизистую пище­варительного тракта, нарушают его иннервацию, а пре­параты, действующие на патогенных возбудителей, нару­шают равновесие микрофлоры кишечника, в результате чего угнетается или возбуждается секреторная и мотор­ная функции желудочно-кишечного тракта, возникают дисбактериозы, воспалительные изменения, ангионевротические расстройства.

Первоначально симптоматика побочных реакций про­является в нарушении аппетита, иногда вплоть до анорексии.

Нейроплегические средства (ипразид, имизин, аминазин, хлорпромазин) угнетают функцию слюнных желез, что клинически проявляется повышенной сухостью сли­зистых полости рта, языка. Многие лекарственные препараты вызывают тошноту, рвоту. Иногда эти явления возникают в результате местного раздражающего действия лекарственных препаратов, а в отдельных слу­чаях это результат токсического действия лекарственных средств на нервную систему – раздражение рвотного центра. Рвота может возникнуть при нарушении мотор­ной функции желудочно-кишечного тракта и может быть единственным проявлением развившегося пилороспазма. Симптоматика медикаментозных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может характе­ризоваться потерей вкуса, наличием изжоги, отрыжки, вздутием живота. Эти явления в большинстве случаев со­провождаются атоническим запором. Длительное приме­нение лекарственных средств, провоцирующих явления атонического запора, может привести к развитию непро­ходимости кишечника в результате нарушения его мотор­ной функции, при этом могут возникнуть инфаркт кишеч­ника, кровоизлияния в стенки его, эрозивно-язвенные из­менения.

Экспериментальные и клинические наблюдения пока­зали, что тетрациклин вызывает появление язв пищево­да. Так, в эксперименте на крысах М. Giger и соавт. (1978) наблюдали изъязвление слизистой пищевода пос­ле введения животным тетрациклина. В клинике авторы наблюдали трех больных с язвами пищевода, возникши­ми после приема тетрациклина. Язвы, располагающиеся в нижней трети пищевода, хорошо были видны при эндо­скопическом обследовании. Причем изъязвление возни­кали и у лиц, ранее не страдавших патологией желудочно-кишечного тракта. В качестве примера приводим одно из наблюдений.

Мужчине 39 лет, в анамнезе которого не было желудочно-кишечных заболеваний, назначили по поводу мочеполовой инфекции деся­тидневный курс вибрамицина – 1 капсула по 100 мг два раза в сутки. По окончании курса неожиданно появились боли в 4-м межреберье, боль при глотании н дисфагия. Через 7 дней при гастрофиброскопии на расстоянии 32 см от края нижних зубов на внутренней стенке пищевода обнаружили поверхностную язву раз­мером 30Х40 мм с нечеткими границами. Биопсия язвы выявила неспецифическое изъязвление стенки пищевода без признаков, характер­ных для герпетической и цитомегаловирусной инфекции. После тера­пии наступило быстрое улучшение, через 3 месяца признаков язвы не обнаружено.

При возникновении язв желудка развивается острая абдоминальная боль. Среди лекарств, обладающих ульцерогенным действием, на первом месте стоит ацетил' салициловая кислота. Она вызывает эрозии слизистой, сопровождающиеся желудочно-кишечным кровотече­нием.

В литературе последнего времени появились сообще­ния, опровергающие ульцерогенное действие кортикостероидов, однако клинический опыт показывает, что кортикостероиды служат причиной образования язв антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки. Хотя клиническая симптоматика стероидных язв мало выра­жена, они отличаются склонностью к кровотечениям и перфорации.

Довольно выраженным ульцерогенным эффектом об­ладают бруфен, бутадион, оксифенилбутазон, фенопрофен, напроксен, индометацин. Язвенные поражения сли­зистой желудка вызывают резерпин и другие производ­ные раувольфии. Эрозии слизистой пищевода и желудка формируются при оральном применении хлористого калия.

Исследования в США по ульцерогенному действию ацетилсалициловой кислоты показали, что у 10 из 100 тысяч человек, принимающих препарат чаще трех раз в неделю, развивается язва желудка, характеризующаяся длительным бессимптомным течением и внезапными тя­желыми желудочными кровотечениями [Langman, 1975].

Рентгенологически лекарственные язвы отличаются от соматических отсутствием овальных краев, рубцовых из­менений, конвергенции складок слизистой желудка к «нише», в патологический процесс вовлекается чаще все­го только слизистая. Стероидные и резерпиновые язвы чаще всего осложняются кровотечением, которое являет­ся первым симптомом образовавшихся язв. Геморраги­ческий синдром проявляется рвотой по типу «кофейной гущи», кровавой рвотой, ректальным кровотечением и меленой. В ряде случаев кровотечение приобретает профузный характер и приводит к леталь­ному исходу.

Обследуя 100 больных ревматоидным полиартритом, получавших длительно (более 6 месяцев) противовоспа­лительную терапию, Gaucher и соавт. (1976) обнаружили язвенное поражение гастродуоденальной области у 13 больных, причем у 2 потребовалось оперативное вмеша­тельство, у 4 – коррегирующая терапия. При эндоскопическом обследовании у 40 больных слизистая была интактной, у 22 выявлен локальный воспалительный гаст­рит, у 15 –умеренно выраженный язвенный очаговый или диффузный гастрит, у 7 – атрофический гастрит. При этом наблюдалось отсутствие корреляции между клинической симптоматикой и данными рентгено- и эндо­скопического обследования. Так, из 68 больных без субъективных признаков поражения желудочно-кишечного тракта у 32 обнаружены признаки гастрита, у 6 – яз­вы. И наоборот, у 13 из 32 больных с явлениями гастралгии рентгено- и эндоскопически не выявлена патология.

М. Doffoel и соавт. (1977) наблюдали 344 случая желудочно-кишечного кровотечения у взрослых больных, в том числе у 100 человек, принимавших лекарственные препараты разных групп, токсически действующие на слизистую гастро-дуоденальной области. Чаще всего осложнения вызывали салицилаты (70) и антикоагулян­ты (11 человек). В 59 % случаев кровотечение развива­лось на фоне той или иной патологии, в том числе у 45 % – на фоне цирроза, у 11 % – атероматоза сосудов или кардиопатии, у 2 % больных фоном был рак или за­болевание крови и у 1 % —хроническая недостаточность почек. При эндоскопии и артериографии у 94 % больных выявлен геморрагический характер патологии, в 6 % слу­чаев причину установить не удалось.

Вызываемые лекарственными веществами поражения желудочно-кишечного тракта, в том числе и кровотече­ния, очевидно, встречаются во много раз чаще, чем их выявляют. Так, обследуя больных, получавших нестероидные противовоспалительные препараты, Y. Tamisier и соавт. (1986) выявили у 5 из 15 обследованных нали­чие скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При эндоскопии у 2 из них выявлена интактная слизистая же­лудка, у 3 – признаки умеренно выраженного язвенного гастрита. Авторами не выявлен параллелизм между бо­левой симптоматикой и размерами скрытого кровотече­ния. Почти у каждого второго принимающего ацетилсалициловую кислоту имеется кишечное кровотечение, но клинически выраженные формы встречаются во много раз реже, чем скрытые.

В последнее время среди фенилпропионатов широкое применение при лечении заболеваний костно-суставного аппарата и прежде всего полиартритов, получил бруфен. Накопленные экспериментальные и клинические наблю­дения свидетельствуют, что фенилпропионаты способны вызвать вторичные эффекты, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. J. Chabot, L. Auquier (1986) к тяжелым осложнениям при лечении фенилпропионатами относят гастриты, желудочно-кишечные кровотечения, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, перфорации стенки кишки. Так, из 1545 больных, получавших бру­фен, желудочно-кишечные кровотечения развились у 5, в том числе у 2 – мелена, у 2 – кровавая рвота и у 1 – ректальное кровотечение. Тяжелые признаки поражения желудка встречались сравнительно редко и главным об­разом у лиц с язвенной болезнью в анамнезе, а также в случае сочетания бруфена с кортикостероидными препа­ратами.

Индометацин, широко применяемый как нестероидный противовоспалительный препарат, может вызвать желу­дочно-кишечные осложнения с летальным исходом. В ли­тературе имеются многократные описания случаев, когда индометацин стал причиной летального исхода в резуль­тате желудочно-кишечного осложнения. Опасность воз­никновения желудочно-кишечных осложнений возрастает при комбинированном приеме индометацина со стероидными препаратами, пиразолоновыми производными или ацетилсалициловой кислотой.

Желудочно-кишечные осложнения бутадиона обуслов­лены местным действием препарата при приеме внутрь и усилением пепсинообразования при парентеральном введении. По данным литературы, побочные реакции и осложнения регистрируются у 2,5-52 % больных, полу­чающих этот препарат. При приеме бутадиона в дозе 400 мг/сут, осложнения регистрируются у 28,4 % лиц, а при дозе до 800 мг/сут – у 43,8 % [Villiaumey, Lerget-Piet, 1986]. Частота осложнений зависит не только от до­зы, но и от продолжительности лечения, а также метода введения. При парентеральном введении осложнения ре­гистрируются несколько реже. Клинически эти осложне­ния характеризуются в начальном периоде проявлением анорексии, тяжести в эпигастрии, изжоги, тошноты, рво­ты, болей в животе, поноса. В связи с тем, что лишь чет­вертая часть суточной дозы выводится из организма, а оставшийся препарат задерживается в течение 10-20 дней, клиника осложнения сохраняется и после отмены бутадиона.

Чаще всего тяжелые желудочно-кишечные кровотече­ния вызывают гепарин и оральные антикоагулянты. При этом могут наблюдаться не только кровотечения желу­дочные или кишечные, но и кровоизлияния интрамуральные, ретроперитонеальные, кровоизлияния в поджелудоч­ную железу, печень, надпочечники.

К осложнениям медикаментозной терапии со стороны желудочно-кишечного тракта относятся ишемические тромботические поражения. Глубокие и поверхностные тромбофлебиты, тромбоз церебральных и мезентериальных вен в связи с нарушением механизма свертывания крови вызывают оральные контрацептивы и эстрогены. Тромбоз мезентериальных вен может послужить причи­ной геморрагического инфаркта кишечника, требующего оперативного лечения, предотвращающего смерть в ре­зультате гангрены кишечника и перитонита. Для клини­ки геморрагического инфаркта кишечника характерны тошнота, рвота, боли в животе, понос с примесью крови, наличие симптомов раздражения брюшины.

Псевдомембранозный колит также относится к ослож­нениям медикаментозной терапии со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще всего этот вид патологии разви­вается после введения антибиотиков: ампициллина, левомицетина, тетрациклинов, цефалоспоринов, линкомицина и клиндамицина. Патологиче­ский процесс развивается в толстой кишке, значительно реже захватывает и тонкую. Ректоскопическое исследо­вание выявляет гиперемию, отек слизистой в начальной стадии, в последующем наблюдается отслойка участков слизистой. Слизистая бледная, складки отекают, при­обретая вид псевдополипов. У боль­ных с тяжелой клиникой псевдомембранозного колита при ректоскопии выявляются желтые рыхлые пятна, а на аутопсии обнаруживается выраженное расширение толстой кишки; складки ее с поверхностными изъязвлениями, непораженные участки слизистой покрыты серо-зеле­ными псевдомембранами.

Патологический процесс характеризуется 'пораже­нием слизистой кишечника с образованием поверхност­ной фиброзной экссудации, из которой формируются псевдомембраны. Развитию псевдомембранозного энтероколита сопутствуют тошно­та, рвота, спастические боли в животе, диарея. Далее развиваются симптомы нарушения общего состояния. Повышается температура до 39-40°, артериальное дав­ление падает, развивается цианоз, усиливается рвота, стул становится частым, водянистым, наблюдается взду­тие живота. Резко нарушается водно-электролитный ба­ланс, в крови отмечается лейкоцитоз. Часто осложнение заканчивается летально.

Частота развития псевдомембранозного колита от клиндамицина составляет 10, от линкомицина – 20 %.

Аллергические поражения кишечника описаны при ле­чении препаратами золота, эрготамина, метил-Дофа, Д-пенициллина. Побочные эффекты солей зо­лота, широко применяемых при лечении ревматоидного полиартрита, в большинстве случаев протекают легко и быстро проходят после отмены препарата.

Дисбактериоз. К нередким осложнениям антибиотикотерапии отно­сится дисбактериоз, т. е. нарушение подвижного равнове­сия микрофлоры кишечника. Под влиянием антибиотиков широкого спектра действия происходит качественное и количественное изменение видового состава «микробного пейзажа» кишечника. Подавляется антагонистическая активность нормальной микрофлоры кишечника против различных патогенных микроорганизмов, одновременно нарушаются витаминосинтетическая и ферментативная функции кишечных микробов. Следствием этих измене­ний является заселение кишечника антибиотикоустойчивыми штаммами эшерихий, гнилостными микробами, грибковой микрофлорой.

Хотя дисбактериоз чаще возникает в результате неумеренного, нередко неоправданного медикаментозного лечения, он может развиться при некоторых патологических состояниях организма, ведущих к иммуносупресии, например, при ожогах, после тяжелых хирургических операций, под влиянием радиации, в связи с чем дисбактериозом часто страдают врачи-рентгенологи. В детском возрасте его могут обусловить родовые травмы, паразитарные заболевания, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Но проблемы дисбактериоза стали актуальны в последние годы, как результат нарушения экологии, постепенного ухудшения состояния здоровья, неоправданного массивного лечения антибиотиками любых заболеваний взрослых и детей.

Нормальная бактериальная флора необходима для жизнедеятельности человека. В ее состав входят полезные бактерии, обладающие удивительными свойствами. Во-первых, они стимулируют иммунитет человека. Напоминая некоторыми своими свойствами болезнетворных микробов, они постоянно обеспечивают выработку иммунитета против них. Это как бы естественная постоянная прививка. Во-вторых, они участвуют в переваривании пищи, расщеплении сложных углеводов, белков, всасывании жиров, железа и витаминов. Благодаря этим полезным бактериям хорошо расщепляется клетчатка. В-третьих, эта флора останавливает рост вредных бактерий (например, дизентерийных палочек и вибрионов холеры) и выделяет особые вещества, уничтожающие их.

Клинически различают компенсированную, или ла­тентную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы дисбактериоза. При компенсированной форме на­рушение равновесия микрофлоры еще не ведет к клини­ческим изменениям, процесс носит субклинический ха­рактер и заболевание не диагностируется. При субкомпенсированном варианте формируются воспалительные очаги в различных отделах желудочно-кишечного тракта, в частности, у больных развиваются стоматит, энтерит, колит, заеды и т. п. При декомпенсированном процессе воспаление приобретает генерализованный характер с формированием метастатических очагов в различных органах и системах. Финалом декомпенсированной формы является сепсис.

В зависимости от вида патогенной микрофлоры, засе­ляющей кишечник и вызывающей патологический про­цесс, различают несколько форм дисбактериоза: грибко­вый (в основном, грибы рода кандида), стафилококковый, а также дисбактериоз, вызванный эшерихиями, протеем, синегнойной палочкой и их сочетаниями.

Стафилококковый энтероколит, как проявление дис­бактериоза, клинически имеет два варианта: гипертоксический, заканчивающийся в большинстве случаев леталь­но, и неэнтеротоксический, переходящий в хронический процесс. Стафилококковый гипертонический энтероколит развивается чаще в начале лечения, имеет скрытый пе­риод от 1 суток до 6 дней. Наиболее тяжело протекает у детей первого года жизни.

Заболевание начинается остро, температура достигает высоких пределов, появляется озноб, тошнота, рвота, по­нос. Стул вначале слизистый, затем с примесью крови и гноя, возможны гнойно-водянистые выделения. Массив­ные изъязвления в кишечнике могут привести к прободе­нию и развитию перитонита. В крови отмечается лейкоци­тоз, ускорение СОЭ. Иногда гипертоксический энтероко­лит развивается молниеносно, без выраженных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта. Клиниче­ски симптомы общей интоксикации сменяются тяжелым коллапсом периферических сосудов, что приводит к ги­бели больного. Изменения в слизистой оболочке кишеч­ника в данном случае не успевают развиться. Стафило­кокковый дисбактериоз кишечника подтверждается лабораторно – путем микроскопии кала, бактериологически, серологически.

Вопрос о кандидамикозном дисбактериозе как резуль­тате антибиотикотерапии остается спорным. По мнению авторов, занимающихся этим вопросом, частота кандидамикозов возросла вдвое в связи с применением в клинике антибиотиков.

Чаще всего выявляются локальные поражения в ротовой полости. В уголках рта появляются заеды, на слизистых оболочках рта и горта­ни—белые пятна, язык может приобретать малиновый цвет. Эти нарушения при рано начатом лечении могут исчезнуть, но иногда процесс распространяется вглубь, при этом белые налеты сливаются, приобретая массив­ный характер, распространяются на миндалины, заднюю стенку глотки, пищевод. Больному становится трудно глотать не только пищу, но и жидкость, присоединяется диарея.

По данным А. М. Ариевича и 3. Г. Степанищевой (1965), патологоатомические изменения пищевода в виде сплошных налетов белого, сероватого и желтоватого цве­та могут локализоваться в нижней трети его, а также распространяться на всем протяжении; гистологически выявляются глубокие разрушения стенки пищевода.

Кандидамикозное поражение желудка развивается крайне редко. В клинике преобладают диспепсические нарушения – тошнота, рвота, вздутие живота, боль в подложечной области, отрыжка. Слизистая желудка гиперемирована, наличествуют эрозии и налеты молочни­цы. При гистологическом исследовании пораженного участка слизистой желудка выявляются нити мицелия.

Наиболее опасным в прогностическом отношении яв­ляется развитие кандидамикоза кишечника. Клинические симптомы становятся более выраженными, понос при­обретает кровавый характер, в содержимом обнаружи­ваются нити псевдомицелия, больные быстро теряют вес, развивается метеоризм, боль в животе, в области прямой кишки, анальный зуд. Слизистая кишечника изъязвляет­ся, края язв некротизируются, может наступить прободе­ние стенки кишечника и развиться перитонит. При про­никновении грибков в русло крови развивается генерализованный процесс – кандидамикозный сепсис.

Лекарственные поражения нервной системы очень разнообразны и зависят главным образом от применяе­мого лекарственного препарата. Так, длительное приме­нение барбитуратов в качестве снотворных средств мо­жет привести к выраженным нервно-психическим нару­шениям. Они проявляются в снижении интеллектуальных способностей, памяти, ослаблении внимания. Таких боль­ных отличает раздражительность и эмоциональная ла­бильность. Иногда может развиться клиника острого ток­сического психоза, основными симптомами которого являются иллюзии и зрительные галлюцинации, спутан­ное сознание, в некоторых случаях возможны попытки к самоубийству. При поражении нервной системы могут наблюдаться затруднения речи, тремор конечностей, диплопия, снижение остроты зрения.

Многие антигистаминные препараты вызывают сонливость, что может иметь опасные последствия у людей ряда профессий, например, у водителей. Степень сонливости, вызываемой антигистаминным средством, зависит от индивидуальных особенностей больного и типа применяемого антигистаминного средства. Среди антигистаминных средств менее всего вызывает сонливость тавегил. Сонливость резко возрастает при одновременном приеме седативных средств с алкогольными напитками.

Антигистаминные препараты также вызывают такие побочные эффекты, как сухость во рту, в носу и в горле. Иногда встречаются затуманенное зрение, головокружение, снижение аппетита, тошнота, расстройство желудка, пониженное артериальное давление, головная боль и потеря координации. У пожилых людей с гипертрофированной предстательной железой зачастую обостряется проблема затрудненного мочеиспускания. Иногда антигистаминные препараты вызывают нервозность, беспокойство или бессонницу, особенно, у детей.

Нейролептики, применяемые при лечении многих за­болеваний, зачастую вызывают психические и невроло­гические нарушения. И. Я. Гуревич (1976) при наблюде­нии за 1140 больными, получившими лечение нейролептическими средствами, выделяет следующие группы нарушений: а) ранние, зависящие в основном от индиви­дуального реагирования; б) поздние, возникающие при длительном воздействии нейролептиков; в) редкие, отда­ленные, возникающие на этапах многолетней терапии. Среди ранних нарушений различают экстрапирамидные пароксизмы, вегетативные нарушения, аллергические реакции. Среди поздних осложнений выделены подострые экстрапирамидные расстройства, эндокринные наруше­ния, тромбоэмболии, токсико-аллергическая патология, обусловленная длительной сенсибилизацией. Среди отда­ленных нарушений могут быть обменные и органические побочные реакции и осложнения.

В начале лечения нейролептиками, как правило, воз­никают пароксизмальные экстрапирамидные расстройст­ва, которые наблюдаются в нескольких клинических ва­риантах. К первой группе относятся локальные, среди которых выделяют: а) синдром Кулеикамфа – Тарнова — внезапно возникающее токсическое напряжение мышц дна рта, шеи, языка, глотки, жеватель­ных мышц, иног­да с нарушением фонации и дыхания, а также с генера­лизацией гиперкинезов на другие группы мышц; б) окулогирные кризы (судорога взора); в) торзионный спазм. Вторую группу составляют генерализованные расстройства, которые включают экст­рамоторные кризы и вегетативно-экстрапирамидные кризы. Пароксизмальные реакции сопро­вождаются страхом, тревогой.

При лечении малыми транквилизаторами, особенно при большой дозировке, могут возникать тяжелые нерв­но-психические расстройства, характеризующиеся по­стоянной сонливостью, выраженным физическим утом­лением. Это приводит к резкому снижению производи­тельности труда. Иногда у больных появляются атаксии, нарушение координации движения, неуверенная походка, нарушение речи, дизартрии, а также раздражительность, психомоторная возбудимость. При длительном примене­нии транквилизирующих веществ, а также анальгетиков наркотического ряда, иногда отмечается кумуляция, при­водящая в большинстве случаев к интоксикации даже при строгом соблюдении дозировки. У лиц, внезапно прекративших прием этих препаратов, могут развиваться явления абстиненции. Основными признаками этого синд­рома являются: выраженная бессонница, тревожное на­строение, общее беспокойство, головные боли, раздражи­тельность, тремор рук, фибриллярные подергивания мышц лица, плохой аппетит, реже отмечаются эпилептиформные припадки.

Тяжелым осложнением терапии салицилатами, преимущественно у детей, является синдром Рейе, характеризующийся клиникой энцефалита. Впервые описан врачом Reye (США) в 1963 году, наблюдавшем 16 детей, лечившихся салицилатами по поводу вирусных инфекций и погибших от энцефалита. Как выяснилось позже, синдром развивается преимущественно у детей в возрасте 4-16 лет, лечившихся салицилатами по поводу вирусных инфекций дыхательных путей (60-80 %), ветряной оспы (20-30 %), вирусной диареи (5-15 %), причем летальность достигает 30-70 %. Синдром Рейе в 5-6 раз развивается чаще во время эпидемий вирусных инфекций, особенно гриппа и ветренной оспы [Брязгунов И.П., 1988; Венгеровский А.И. и соавт., 2000].

Как полагают, в патогенезе заболевания лежит повреждение митохондрий под влиянием сочетанного действия вируса и салицилатов. Клиника заболевания начинается с появления рвоты, диареи, повышения температуры, при прогрессировании процесса появляются дезориентация, психомоторное возбуждение, агрессия, в этот период выявляются ригидность скелетных мышц, очаговая неврологическая симптоматика. Повышается внутричерепное давление. Терминальная стадия характеризуется арефлексией, мышечной гипотонией, развиваются ДВС-синдром, сердечная и почечная недостаточность.

У погибших при патологоанатомическом исследовании обнаруживаются отек-набухание головного мозга, полнокровие сосудов мягкой мозговой оболочки, гидропическая дистрофия и некроз нейронов коры больших полушарий. Выраженные морфологические изменения обнаруживаются в печени и почках.

Клинически синдром Рейе дифференцируют с энцефалитами, менингитами, психическими заболеваниями, острым гепатитом, сахарным диабетом, наследственными энзимопатиями.

Схожую с клиникой синдрома Рейе вызывают некоторые другие лекарственные препараты: ацедипрол, димедрол, а также интоксикация афлатоксинами и инсектицидами.

При длительном приеме противосудорожных средств, в частности дифенилгидантоина, развиваются мозжсчковые расстройства, для которых характерны нистагм, мо­торная атаксия, скандированная речь, феномен зубча­того колеса». Действие антиконвульсантов на больных с патологией нервной системы может имитировать дегенеративные заболевания нервной системы.

Нервно-психические нарушения, вызванные препара­тами фенотиазинового ряда, выражаются в депрессии. Иногда на этом фоне отмечается психомоторная возбуди­мость, которая вновь сменяется депрессией. Эти препара­ты вызывают иногда эпизодические помутнения созна­ния, сочетающиеся с деперсонализацией, а также меди­каментозным паркинсонизмом. Синдром паркинсонизма характеризуется резким снижением двигательной актив­ности с гипертонией, ригидностью и тремором конечно­стей, нарушением походки. При неврологическом обсле­довании отмечается повышение сухожильных рефлексов, появление симптома Бабинского.

Тяжелые нервно-психические нарушения могут разви­ваться у лиц, не переносящих морфии. Основными симп­томами этих нарушений являются сильная головная боль, не снимающаяся обычными анальгетиками, тремор конечностей, дискоординация движений, развитие миоза, иногда мидриаза. Нервно-психические нарушения (раз­дражительность, постоянное беспокойство, головная боль, бессонница) могут развиваться при длительном при­менении препаратов, содержащих кофеин.

Развитие психозов, эпилептиформных припадков и дистрофий может наблюдаться при продолжительном ле­чении кортикостероидными гормонами.

Примером преднизолонового психоза может служить следующая история болезни.

Больная О., 28 лет, поступила в стационар по по­воду хронической пневмонии II степени, бронхиальной инфекционно-аллергической астмы III степени среднетяжелого течения.

При поступлении жалобы на приступы удушья, слабость. Заболела 6 лет назад, когда впервые диагностирована хроническая пневмония. С этого времени неоднократно находилась на стационарном лечении по поводу обострений пневмонии и бронхиальной астмы.

Общее состояние при поступлении удовлетворительное, измене­ний со стороны психического статуса нет. Кожа и слизистые чистые, отмечается цианоз губ, акроцианоз. Грудная клетка правильной фор­мы, при аускультации с обеих сторон выслушиваются сухие, свистя­щие хрипы, в нижних отделах единичные влажные хрипы. Тоны сердца ясные, ритм правильный, Пульс – 86 ударов в минуту, арте­риальное давление – 110/70 мм рт. ст. Изменений со стороны других органов и систем нет.

Назначено лечение преднизолоном по 20 мг в сутки, спазмоли­тические препараты (асмотин, теофиллин, но-шпа). В связи с ухуд­шением состояния, частыми приступами удушья преднизолон назначен в вену по 60 мг в сутки капельно в гемодезе, через неделю преднизолон назначен внутрь по 30 мг в сутки. К этому времени самочувствие больной значительно улучшилось, состоя­ние расценивается как удовлетворительное, судороги прекратились. Но на следующий день развился острый преднизолоновый психоз тревожно-маниакального характера. Больную беспокоит плохой сон, чувство страха, она возбуждена, многословна, настроение неустой­чивое, но без активной психопатологии. Через два дня после приступа удушья отмечалось сужение сознания с последующей частичной амнезией. Явление психоза прошло после отмены преднизолона.

При отмене кортикостероидных препаратов у боль­ных, длительно применявших их, может развиться синд­ром псевдоопухоли мозга. Кли­ническими признаками этого синдрома являются повы­шение внутричерепного давления, характеризующееся головными болями, головокружением, отеком сосков зри­тельного нерва, периодически возникающими эпилептиформными припадками. В механизме этой патологии ве­дущее значение имеют нарушения водного и электролит­ного балансов, приводящие к отеку мозга.

Патология со стороны нервной системы может разви­ваться в результате антибиотикотерапии. По данным А. С. Лопатина и И. Г. Лаврецкого (1976), нарушение нервной системы, вызванное антибиотиками, составляет 27,2 % всех медикаментозных поражений. При этом по­ражение головного мозга проявлялось симптоматикой диффузных или очаговых энцефалопатий. Основное мес­то в этой группе осложнений принадлежит острым пенициллиновым энцефалопатиям. Основными симптомами этой патологии являются приступы сенсомоторной эпи­лепсии Джексона, генерализованных судорожных при­падков, делирия с галлюцинаторными переживаниями.

Нервно-психические нарушения возникают достаточ­но часто при применении в терапии больного производ­ных нитрофурана фурозолидон, фурадонин, фурозолин и др.). Среди этих нарушений наиболее часто отмечаются состояние беспокойства, нарушение сна, психомоторное возбуждение, парестезии в конечностях, боли при сдавливании мышц, расстройства чувствительности.

Туберкулостатические препараты изониазидового ря­да иногда являются причиной эйфории, а в отдельных случаях они могут вызывать более тяжелые расстройства психики, напоминающие клинику пеллагры. Изониазид также может вызывать судороги и по­линевриты. Судороги возникают внезапно по типу тонико-клонических движений, длящихся 2-3 минуты и ис­чезающих внезапно. Полиневриты характеризуются гипостезией конечностей, ощущением жжения в стопах, 'снижением и исчезновением сухожильных рефлексов, нарушением чувствительности.

Таким образом, поражение нервной системы во мно­гом зависит от применяемого лекарственного вещества и состояния макроорганизма, в частности, индивидуально­го реагирования и наличия тяжелых заболеваний, в том числе и психических.

Сравнительная легкость поражения крови медика­ментами и тяжелое течение этих осложнений определяют­ся высокой дифференцированностью кроветворной ткани и клеток крови и участием их в обменных процессах ор­ганизма. Среди всех видов медикаментозных осложнений поражения крови имеют наиболее тяжелое течение и не­благоприятный исход. Так, по данным Шведского коми­тета по контролю за побочным действием лекарств за четыре года зарегистрировано 4237 лекарст­венных осложнений, из них 3,2 % с летальным исходом. Но среди погибших почти у половины смерть связана с лекарственными поражениями крови. Из числа больных с данными осложнениями по­гибает 15 % (Bottiger, 1973).

Э. Е. Козловская и И. Г. Лаврецкий (1975) все формы медикаментозных поражений крови разграничивают по следующим вариантам:

I. Медикаментозные поражения клеток эритроцитарного ряда: 1 – гемолитические анемии: а) иммуноаллергические; б) энзимопатические; в) токсические; 2 – мегалобластическая анемия; 3 – апластическая анемия; 4 – метгемоглобинемия и сульфгемоглобинемия; 5 – гемоглобинопатии.

II. Медикаментозные поражения клеток лейкоцитар­ного ряда: 1 – лейкопения; 2 – эозинофилия; 3 – агранулоцитозы: а) иммуноаллергические; б) токсиче­ские.

III. Медикаментозные поражения клеток тромбоцитарного ряда: 1 —тромбоцитопении; 2 – тромбоцитозы.

IV. Медикаментозные панцитопении и аплазия кост­ного мозга.

V. Медикаментозные коагулопатии: 1 – геморрагии и геморрагические диатезы; 2 – тромбозы.

По иммунологической природе J. Gardais (1986) раз­личает 5 типов медикаментозных гемолитических ане­мий: 1) гаптеновый (пенициллин, цефалоспорин); 2) рецепторный (инсулин); 3) комплексный иммун­ный (стибофен); 4) неиммунологический (цефалотин); 5) связанный с образованием аутоантител (Л-дофа).

Гематологические осложнения составляют около 4% случаев лекарственной аллергии, проявляясь обычно цитопениями различной степени выраженности - от опреде­ляемых только при лабораторном исследовании до тяжелых форм в виде агранулоцитоза, апластической или гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры. Отличительные свойства аллергических гемопатий: а)

не зависят от дозы, б) имеется период сенсибилизации, в) в большинстве случаев выявляются антитела к выз­вавшему гемопатию препарату.

В. Genetet и соавт. (1986) выделяют по механизму развития две группы возникновения иммуногематологических осложнений. Первый тип осложнений связан с об­разованием антимедикаментозных антител, формирова­нием иммунных комплексов, фиксирующихся на эритро­цитах с лизисом последних. При втором типе анемии под влиянием медикамента происходит изменение эритроци­тов или же иммунной системы с образованием аутоан­тител.

Аутоиммунные гемолитические анемии могут проте­кать по клиническим вариантам: а) острые анемии с внутрисосудистым лизисом эритроцитов и б) хронические анемии с вялотекущим течением при внутритканевом гемолизе (например, при лечении пенициллином). Пер­вый тип анемий возникает остро, сразу после приема ле­карства с клиникой острого гемолитического синдрома с гемоглобинемией и гемоглобинурией. Анемия с внутритканевым гемолизом чаще развивается под влиянием пе­нициллина, инсулина или рифампицина. Она появляется после определенного срока от начала приема препарата. Отмена препарата ведет к прекращению гемолиза, повто­рение курса — к возобновлению его.

Энзимопатические гемолитические анемии развивают­ся у лиц с врожденной недостаточностью в эритроцитах ферментов глюко-6-фосфатдегидрогеназы, глютатионредуктазы или глютатионпероксидазы. Первый тип энзимопатии особенно широко распространен в Средиземно­морье, а также у негритянского населения Африки и Америки. Среди этого населения дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы встречается в 10-48 % случаев [Chugh e. a., 1973].

Обычно через 3-4 дня после начала приема лекарст­венных средств появляются признаки гемолитической энзимопатической анемии, достигающие максимального развития на 6-7 день лечения. Характерны выраженная анемия, желтуха, гипербилирубинемия, уробилиногенуремия, гемоглобинурия, метгемоглобинемия, деформация эритроцитов, появление телец Гейнца. Восстановление показателей крови начинается со второй недели приема лекарственных препаратов и длится около 47-50 дней.

Из медикаментов энзимопатические гемолитические анемии чаще вызывают жаропонижающие и нестероидные противовоспалительные средства (анальгин, амидо­пирин, антипирин, бутадион, ацетилсалициловая кислота), антибиотики (левомицетин, стрептомицин), сульфаниламиды (салазосульфапиридин, сульфацил-натрий, норсуль­фазол, сульфапиризин), противолепрозные препараты (диафенилсульфон, солюсульфон), противотуберкулезные препараты (изониазид, ПАСК), противомалярийные пре­параты (акрихин, хамахин, пентахин, хинин, примахин) и производные 8-окснхинолнна.

Токсические гемолитические анемии чаще всего вызы­вают сульфаниламиды, индометацин, фенацетин. В клинике обычно приходится встречаться с фенацетиновыми анемиями. Эти анемии сочетаются с психическими нарушениями, язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта и нефропатией, обусловлен­ными фенацетином.

Мегалобластические анемии в основном связаны с на­рушением всасывания или утилизации фолиевой кислоты. Чаще всего дефицит фолиевой кисло­ты развивается при проведении противосудорожной те­рапии антиконвульсантами, при применении оральных контрацептивов, ноксирона, циклосерина и изониазида, нитрофурантоина, метотрексата, пнриметамина, триамтерена, триметоприма, таких антиметаболитов, как 6-меркаптопурин, тиогуанин, азатиоприн.

Мегалобластическая анемия развивается также при нарушении всасывания и утилизации витамина B12, по­этому ее могут вызвать такие препараты, как ПАСК, кол­хицин, неомицин, менформин.

Среди медикаментозных анемий наиболее тяжело про­текают и имеют более неблагоприятный исход апластические анемии. На апластические анемии лекарственного генеза приходится 52-65 % всех анемий этого вида [Kaiser, Walder, 1970]. A. Pisciotta (1971) выделяет три группы медикаментов, вызывающих апластическую анемию. В первую группу входят препараты, оказывающие достоверное токсическое действие на кровь: левомицетин, бутадион, амидопирин, дилантин, гексамидин, триметин, мезатоин, метил-фенилгидантоин, фенацемид, сульфадиметоксин, сульфаметоксипирадазин, сульфиоксазол, сульфатиазол, карбутамид, бутамид, хлорпропамид, соединения золота, мышьяка, перхлорат калия, хинакрнн, колхицин, мепробамат, мефазин. Вторую группу составляют препараты, оказывающие вероятное токсическое действие на кровь через 6-12 месяцев после проведенного ими лечения. К этим препаратам относятся диакарб, метициллин, промазин, аминазин, прохлорперазин, мепазин, курбамазепин, хинидин, салициламид, стрептомицин, хлоротиазид, метилтиоурацил, тиоацетазон, карбимазол, амодиахин.

Третью группу составляют лекарства, роль которых в развитии апластической анемии маловероятна, но пол­ностью не исключается. К этим препаратам относятся пе­нициллин, тетрациклины, ацетилсалициловая кислота.

Примером гипопластической анемии, вызванной тет­рациклином, может служить следующее наше наблю­дение.

Больной Т., 16 лет, поступил в стационар с жало­бами на выраженную слабость, головокружение, геморрагическую сыпь на коже. Из анамнеза установлено, что три месяца назад. перенес ост­рое респираторное заболевание, по поводу которого родители, по профессии медицинские работники, назначили тетрациклин внутрь по 100 тыс. ед. 4 раза в сутки, антибиотик больной получал в тече­ние недели. По выздоровлении вакцинирован брюш­нотифозной вакциной с секстанатоксином. В тот же день вечером повысилась температура до 39°, появи­лась головная боль, тошнота, общая слабость. Родители вновь на­значили мальчику тетрациклин в той же дозе на 4 дня, больной так­же однократно принял 0,5 ацетилсалициловой кислоты. Температура нормализовалась, самочувствие улучшилось, но через 3 дня появи­лась геморрагическая сыпь на верхних и нижних конечностях, шее. Через 2 дня вновь повысилась температура до 39°, появилась голов­ная боль, наросла слабость. Вновь больному назначен тетрациклин, но уже в дозе 300 тыс. на прием 4 раза в день. Состояние больного не улучшалось, беспокоила слабость, головокружение, головная боль, отмечена бледность кожных покровов, сохранялась геморрагическая сыпь на коже. Ночью появилось носовое кровотечение. Произведен общий анализ крови: лейкоциты – 2,75x109/л; эозинофилы – 1, палочкоядерные нейтрофилы – 2, сегментоядерные нейтрофилы – 23, лимфоциты – 73, моноциты – 1, СОЭ – 16 мм/ч; эритроци­ты – 1 450 000, НВ – 6 г %, ЦП – 1,0.

Больной госпитализирован в гематологическое отделение. При повторном анализе крови через 4 дня после предыдущего анализа: эритроциты – 1670000, НВ – 6,4 г %, цветнгой показатель – 1,1; лейкоцитов 6х109/л; па­лочкоядерные нейтрофилы – 1, сегментоядерные нейтрофилы – 36, лимфоциты – 63, моноциты – 0, СОЭ – 45 мм/ч. Билирубин крови – 5,4 мкмоль/л, АЛТ – 0,33 мкмоль/л, общий белок – 7,0 г/л, тимоло­вая проба – 1,32, холестерин – 5,6 мкмоль/л, мочевина – 4,9 мкмоль/л.

При поступлении состояние средней тяжести, сознание ясное, в контакт вступает легко, положение активное. Кожные покровы блед­ные на коже рук, особенно в области локтевых сгибов, на туловище и внутренних поверхностях бедер имеются мелкоточечные кровоизлия­ния. Шейные лимфатические узлы увеличены до размера горошины. Костно – суставная система без изменений. Границы сердца в пределах нормы, тоны сердца приглушены, единичные экстрасистолы, систолический шум на верхушке. Пульс 68 ударов в минуту, артериальное давление 105/70 мм рт. ст. Изменений со стороны органов дыхания нет. Язык слегка обложен белым налетом. Живот мягкий, при пальпации безбо­лезнен. Печень – по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется. Мочеиспускание безболезненное.

На основании клинической картины и данных анамнеза диагности­рована медикаментозная гипопластическая анемия, подострого тече­ния с геморрагическим синдромом, вызванная тетрациклином. Боль­ной переведен в специализированный гематологический стационар, диагноз подтвержден последующим наблюдением.

По механизму развития различают иммуноаллергические, токсические и токсико-аллергические агранулоцитозы. Иммуноаллергические агранулоцитозы чаще всего вызываются амидопирином. Токсические агранулоцитозы обычно обусловлены антибиотиками (метициллином, новобиоцином, сульфаниламидами, диакарбом, сульфаметоксипиридазином), антидиабе­тическими средствами, бутамидом, хлорпропамидом, не­которыми антигистаминными препаратами, диуретиками, антитиреоидными и противовоспалительными средст­вами.

Среди медикаментов первое место по способности вы­зывать агранулоцитозы занимает амидопирин, второе – сульфаниламиды, третье – фенотиазин.

Клиническая картина медикаментозного иммуноаллергического агранулоцитоза характеризуется темпе­ратурной реакцией, наличием язвенной или язвенно-не­кротической ангины на фоне гиперемии зева. Гематологические изменения проявляются лейкопенией порядка 1-2 тыс. клеток в 1 мкл, низким процентом или отсутст­вием ядерных нейтрофилов, увеличением процентного содержания моноцитов. В костном мозге выявляется кар­тина от полного отсутствия гранулоцитарных элементов до нормального клеточного состава.

Клиника токсического агранулоцитоза характеризует­ся сочетанием гематологических нарушений с пораже­нием кожи и слизистых. В крови уменьшаются или исче­зают гранулоциты, имеется абсолютная лимфопения. В костном мозге выявляются признаки нарушения лейко- и гранулоцитопоэза. Часто эти изменения крови проте­кают на фоне повышенной температуры, ангины. Прог­ноз, как правило, благоприятный, после отмены препара­тов функция костного мозга быстро нормализуется.

По времени возникновения различают раннюю и позд­нюю медикаментозные патологии со стороны костного мозга. При ранних формах, как правило, патология носит обратимый характер и вскоре после отмены препаратов регрессирует. Поздние поражения возникают через 2-24 недели после отмены препарата. Этот вид осложнений описывается при применении левомицетина, фенилбутазона, солей золота и иногда при приеме оральных антидиабетических средств. Поздние осложнения не зависят от дозы принимаемого препарата. Гематологически они проявляются гипо- и аплазией костного мозга со вторич­ным поражением клеток-родоначальников. Смертность достигает 50-80 %. Поэтому, как правило, эти больные нуждаются в лечении в гематологическом стационаре.

В различных странах ведущую роль в патологии кро­ветворного аппарата играют разные лекарственные сред­ства. Так, по англосаксонскому региону бутадион (фенилбутазон) занимает первое место среди причин апластической анемии и аплазии костного мозга. Согласно статистике главного госпиталя в Гамбурге, за 1965-1970 гг. 20 % всех панмиелопатий связано с приемом ле­вомицетина.

Наряду с агранулоцитозами, апластическими анемия­ми левомицетин иногда вызывает лейкемоидные реакции, по клинической картине во многом напоминающие миелолейкозы.

Понятие «лейкемоидные реакции» включает опреде­ленный клинико-гематологический синдром, как патологическую реакцию кроветворного аппарата на инфек­цию, интоксикации и другие этиологические факторы. Вторичные по происхождению медикаментозные лейке­моидные реакции исчезают после отмены лекарственного препарата. Однако в острой фазе болезни они представ­ляют трудности при дифференциальной диагностике их с лейкозами. Особенно это касается лейкемоидных реак­ций с картиной периферической крови, свойственной хро­ническому миелолейкозу.

Под нашим наблюдением находились двое больных Ку-лихорадкой, у которых под влиянием лечения левомицетином развилась лейкемоидная реакция. Приводим од­но из этих наблюдений.

Больной Л., 56 лет, поступил в инфекционную больницу на 5-й день болезни с диагнозом «острое респираторное заболевание». Кли­нически Ку-лихорадка характеризовалась стойкой (в течение 40 дней) температурной реакцией неправильного типа, выраженной интоксика­цией организма, постоянной, диффузной, мучительной головной болью, ознобом, повторяющимся 2-3 раза в день, потливостью, от­сутствием аппетита, нарушением сна, артралгиями. Выявлено увели­чение печени, выступающей но среднеключичной линии из-под право­го подреберья на 3 см с плотноватым краем, а также увеличение селезенки. При рентгенологическом исследовании обнаружена право­сторонняя бронхопневмония. Состояние на протяжении всего периода болезни расценивалось как тяжелое и среднетяжелое. Диагноз Ку-лихорадки подтвержден реакцией связывания комплемента (РСК) с антигеном из риккетсий Бернета с нарастанием титра в динамике: на 6-й день болезни РСК отрицательная, на 18-й день титр 1:60, на 28-й - 1:640.

При исследовании периферической крови на 6-й день изменений со стороны красной крови не выявлено, лейкоцитов – 6х109/л, палочкоядерных нейтрофилов – 22 %, сегментоядерных – 59 %. лимфо­цитов – 18 %, моноцитов – 1 %, СОЭ – 30 мм/ч. На 24-й день со стороны периферической крови обнаружено некоторое снижение ге­моглобина, лейкоцитов – 21,2х109/л, миелобластов – 1 %, миелоцитов – 1, юных – 2, палочкоядерных – 13, сегментоядерных нейтро­филов – 69, лимфоцитов – 8, моноцитов – 1, ретикулоэндотелиальных клеток – 5, СОЭ – 40 мм в час. Отмечались токсическая зернистость нейтрофилов, умеренный анизо- и пойкилоцитоз, встре­чались эритроциты с базофильной зернистостью. Анализ пунктата грудины, произведенный в это время, выявил преимущественно миело-и метамиелолейкоцитарный характер форменных элементов: гемоцитобластов – 4 %, миелобластов – 2,25, промиелоцитов – 6,5, миелоцитов эозинофильных – 0,75, нейтрофильных – 12, юных нейтрофи­лов – 14, палочкоядерных – 19,5, сегментоядерных – 20. Обнару­жено 0,25 % эозинофилов, 0,25 юных эозинофилов, 0,75 лимфо­цитов, 1 плазматических клеток, 2 ретикулоэндотелиальных кле­ток; 0,5 плазмобластов, 0,5 мегакариоцитов, 0,25 промегакариоцитов, 6,5 базофильных и 6,5 % полихроматических нормобластов.

Мало отличался от предыдущего анализ пунктата костного моз­га, произведенный через 12 дней. Со стороны лейкограммы при пов­торных исследованиях на 29-й день болезни выявлено повышение ко­личества лейкоцитов до 35,7x109/л, миелоцитов – 1 %, юных нейтрофилов – 1,5, палочкоядерных – 6, сегментоядерных – 84, лимфо­цитов – 3, моноцитов – 3, ретикулярных клеток – 1,5 %, СОЭ – 40 мм в час. На 36-й день число лейкоцитов снизилось до 12,8х109/л, наступила нормализация лейкоцитарной формулы.

При амбулаторном обследовании по истечении 3 месяцев состоя­ние больного хорошее, изменений в объективном статусе не выявле­но. При исследовании периферической крови лейкоцитов – 10х109/л, палочкоядерных нейтрофилов – 1 %, сегментоядерных – 44, эозинофилов – 3, лимфоцитов – 43, моноцитов – 9, СОЭ – 34 мм в час.

С 4-го дня пребывания в стационаре больной получал левомицетин по 2,0 в сутки, аскорбиновую кислоту, кордиамин, внутривенно вводился полиглюкин, физраствор, коргликон.

Таким образом, в данном случае лейкемоидная реак­ция развилась, как осложнение левомицетинотерапии, вы­явлена через 15 дней от начала лечения.

К нередким осложнениям медикаментозной терапии относятся тромбоцитопении. Они в основном развивают­ся в результате периферического повреждения элементов крови. Эти повреждения возникают, как следствие обра­зования бивалентных антител против комплексов «ме­дикамент – тромбоцит» или «медикамент – протеин – тромбоцит».

A. Marcelli (1987) приводит перечень 114 серологиче­ски подтвержденных случаев иммуноаллергической тромбоцитопенической пурпуры. Клиническая картина у всех больных развилась при повторных введениях препаратов, характеризовалась острым началом, появлением гемор­рагических сыпей подкожных и мышечных гематом, висцеральными и иногда церебро-менингеальными крово­течениями. Заболевание протекало на фоне резкого уменьшения количества тромбоцитов (20-40 тыс.).

Как правило, через 2-3 дня после отмены препарата заболевание стихало, а через 6-10 дней после отмены препарата гематологические показатели нормализо­вались.

6.11. Поражение органов зрения и слуха

Лекарственное поражение глаз может проявляться в виде патологии

кожи век, конъюнктивы, радужной оболочки, хрусталика, сетчатки, зрительного нерва, внутриглазного давления, глазодвигательных мышц. Поражение может касаться изменения моторики глаза в виде птоза, что наблюдается при лечении снотворными и успокаивающими препаратами, нейрорелаксантами, цитостатиками, симпатолитиками. При приеме противоэпилептических, нейролептических, снотворных средств, лечении препаратами золота, антималярийными препаратами, салицилатами иногда развивается нистагм. При лечении нейролептиками, амфетамином, седативными средствами, стрептомицином, глюкокортикоидами, салицилатами иногда наблюдается нарушение конвергенции с диплопией, стробизмом, а при приеме препаратов серебра, золота и ртути возможно изменение цвета век.

Под влиянием очень многих лекарств возможен конъюнктивит и кератоконъюнктивит, как аллергическая реакция. Хотя чаще аллергический процесс носит легкий и обратимый характер, но как компонент синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона поражение конъюнктивы протекает тяжело. Связанные с особенностями фармакологического действия лекарственных препаратов наблюдаются расширение зрачка с изменением внутриглазного давления при лечении симпатомиметическими средствами, индометацином, хлорпропамидом, противосудорожными препаратами.

Нарушение зрения за счет токсического повреждения сетчатки возможно при лечении сульфаниламидами, салуретиками, сердечными гликозидами, а этамбутол, изониазид, хлорамфеникол, хлорохин, сердечные гликозиды могут вызвать неврит зрительного нерва с уменьшением ночного зрения, ухудшением различения цветов в результате демиелинизирующего поражения. Гормональные контрацептивы иногда являются причиной тромбоэмболического поражения сосудов сетчатки с ишемией и атрофией сосочка.

.Медикаментозные поражения органов зрения разви­ваются, как вследствие местного действия лекарственных препаратов, так и при общем лечении больного. Эти осложнения обусловлены или прямым токсическим дейст­вием медикаментов, или опосредованным влиянием че­рез нарушение метаболизма в организме, или, наконец, сенсибилизацией организма и аллергической перестрой­кой.

При местном применении лекарственных препаратов осложнения протекают преимущественно но типу аллер­гического блефароконъюнктивита, хотя иногда отмеча­ются и такие формы, как меланоз, аллергический отек, дерматит век, неврит зрительного нерва, эпителиальный кератит и даже острая глаукома.

Аллергические осложнения со стороны глаз могут быть единственным проявлением медикаментозного по­бочного действия, но могут входить и в симптомокомплекс тяжелых аллергических поражений организма. Так. при эрозивном лекарственном эктодермозе на слизистых глаз обнаруживаются болезненные пузыри, которые под­вергаются эрозии, а в дальнейшем покрываются струпья­ми. При синдроме Лайелла развиваются тяжелые пора­жения слизистых глаз, клинически проявляющиеся в ви­де эрозивного конъюнктивита, кератита или некроза слизистых глаз.

Нарушение функции зрения зачастую развивается в результате расстройства аккомодации, которая может быть вызвана действием транквилизаторов, нейролептиков, мексаформа и других лекарственных средств. Под действием данных препаратов снижается зрение, разви­ваются диплопия, мидриаз, нарушается адаптация к све­ту. Паралич мускулатуры радужной оболочки прояв­ляется нарушением ближнего зрения, а впоследствии приводит к развитию фотофобии. У лиц, предрасполо­женных к повышению внутриглазного давления, эти пре­параты могут спровоцировать приступ глаукомы.

Развитие катаракты у детей под влиянием кортикостероидной терапии наблюдал I. Brodahl (1972). У детей, больных липоидным нефрозом, под действием кортизона и метилпреднизолона на задней части хрусталика возни­кают пенистые вакуолизированные или мелкозернистые уплотненные помутнения. Патологический процесс про­грессирует и после отмены препарата, приводя больного к полной слепоте. Систематическое, как общее, так и местное лечение кортикостероидами иногда вызы­вает повышение внутриглазного давления, а также быст­ро прогрессирующую атрофию зрительных нервов и раз­витие слепоты, в единичных случаях наблюдается развитие стероидной катаракты, экзофтальм.

Токсико-аллергические поражения зрительного нерва развиваются как результат непереносимости сульфаниламидов, салицилатов, а такие препараты, как экстракт мужского папоротника, препараты мышьяка, йодид иатрия, оказывают прямое токсическое действие на зритель­ный нерв. Токсические поражения или атрофия зритель­ного нерва иногда возникают от действия стрептомицина. Этамбутол и фтивазид иногда вызы­вают развитие ретробульбарного неврита, частота воз­никновения которого увеличивается при В6-гиповитаминозе. Первые признаки появления ретробульбарного неврита характеризуются наличием относительной цент­ральной скотомы. Лекарственное поражение сетчатки характеризуется сужением полей зрения, но центральное зрение сохраняется. В ряде случаев происходит наруше­ние бокового цветного зрения. При исследовании глазно­го дна обнаруживается отек сетчатки, сужение ее сосудов и нечеткие контуры сосочка зрительного нерва. Прогрессирование процесса приводит к атрофии ганглийных кле­ток сетчатки и восходящей атрофии зрительных нервов.

Подобные изменения могут произойти при приеме хи­нина и хинидина, особенно у лиц с повышенной чувстви­тельностью к данным препаратам. Иногда развивается полная слепота — хининовый амавроз. Сужение поля зрения, изменение цветного зрения, диплопия возникают также от действия салицилатов, которые вызывают, как и производные хинина, спазм сосудов. При развитии хлорохиновой ретинопатии сужение сосу­дов не столь выражено и наступает значительно позднее. Первоначально выявляются поражения желтого пятна, характеризующиеся мраморным оттенком, впоследствии вокруг него и сосудов сетчатки обнаруживаются скопле­ния пигмента. Соответственно нарушениям желтых пятен формируются вначале относительные, а затем абсолютные скотомы, а также концентрическое сужение полей зрения.

Снижение зрения развивается при длительном приме­нении терапевтических доз аскорбиновой кислоты, под действием которой значительно уменьшается проницае­мость сосудов и ухудшается обмен жидкости в передней камере глаз.

В литературе имеются многочисленные сообщения о токсическом действии медикаментов на органы слуха. Выраженным токсическим действием обладают стрепто­мицин, антибиотики-аминогликозиды, некоторые туберкулостатические препараты. Поражение слуха в резуль­тате токсического действия на 8 пару черепно-мозговых нервов клинически выявляется шумом в ушах, в дальней­шем определяется снижение слуха до развития полной глухоты. Нарушения со стороны вестибулярного аппара­та характеризуются наличием головокружения, головной боли.

По данным многих авторов, под влиянием биомицина снижается острота слуха вначале на высокие тона, затем патологический процесс быстро прогрессирует, переходя в полную глухоту. Одновременно отмечаются вестибу­лярные нарушения, которые характеризуются головокру­жением, расстройством равновесия.

Снижение слуха может быть обусловлено токсиче­ским действием этакриновой кислоты, фуросемида. Фуросемид вызывает угнетение активности натриевой и ка­лиевой АТФ-аз в сосудистой зоне внутреннего уха, в ре­зультате этого развивается отек, ишемия и гибель волосковых клеток кортиева органа, формируется неврит слуховых нервов. Клинически определяется снижение слуха, приводящее в дальнейшем к полной глухоте.

Часто вовлечение почек в патологический процесс при побочных реакциях и осложнениях медикаментозной терапии связно с тем, что большинство препаратов и их метаболитов выводятся из организма почками.

Поражение почек может быть обусловлено как пря­мым токсическим эффектом медикаментов, так и опосре­дованным через иммунопатологические реакции [Appel G.B., 1990]. Так, поражения почек наблюдаются более чем у 20 % боль­ных лекарственной аллергией, они чаще всею развиваются при при­менении антибиотиков, сульфаниламидов, ииразолоновых производных, фенотиазинов, препаратов золота. Аллергические повреждения почек манифестируют обычно спустя две не­дели и сводятся к обнаружению патологическою осадка в моче в виде микрогематурии, лейкоцитурии, альбуминурии.

Иммун­ные лекарственные гломерулиты возникают вследствие отложений в структурах клубочков комплекса антиген-антитело, чаще IgG, реже lg M. Эти комплексы вызы­вают цито- и гистологический эффекты, приводящие к нарушению структуры и функции клубочка. В клетках стенок канальцев содержится до 40 % энзимов. Некото­рые лекарства, например антибиотики, цитостатики, выступают как ингибиторы важных энзимных систем и вызывают поражения их функций.

Почечные осложнения лекарственного генеза прояв­ляются острой или хронической почечной недостаточ­ностью, красноволчаночным, почечноканальцевым и нефротическим синдромами.

Острую почечную недостаточность могут вызвать бо­лее 70 препаратов. Обструктивную нефропатию с острой почечной недостаточностью вызывают сульфаниламиды в результате образования в почечных канальцах, лохан­ках и мочеточниках кристаллов. Острый интерстициальный нефрит аллергической природы способны спровоци­ровать сульфаниламиды пролонгированного действия, а также пенициллины. Выраженной нефротоксичностью обладают цефалоспорины, тетрациклины, аминогликозиды, антикоагулянты, рентгеноконтрастные вещества, По данным I. Gurtis (1987), из 13 тыс. больных, подверг­шихся абдоминальной аортографии, у 12 развилась ост­рая почечная недостаточность с летальным исходом и у 27 – обратимая почечная недостаточность.

Лекарственный гломерулонефрит может сформироваться при лечении гидралазином, бутадионом, сульфаниламидами, особенно при длительном их применении, а острый канальцевый некроз развивается под действием гентамицина, стрептомицина и других аминогликозидов. Подобные нарушения структуры и функции почек вызывают цефалоспорины, особенно при одновременном применении фуросемида. Нередко острый интерстициальный нефрит, сопровождающийся кожной сыпью, лихорадкой, артралгией, может быть следствием лечения сульфаниламидами, рифампицином, бруфеном, бутадионом, тиазидными диуретиками. Морфологическое исследование интерстициальной ткани почек выявляет мононуклеарные и эозинофильные инфильтраты, выраженные изменения интерстициальной ткани обнаруживают при анальгетической нефропатии, которая протекает обычно с артериальной гипертонией. Нередко нефротический синдром развивается при лечении препаратами золота, D-пеницилламином, толбутамидом, препаратами лития.

Со времени применения сульфаниламидов в практике было замечено их токсическое действие на почки. Тяжелые сульфаниламидные повреждения чаще развиваются ост­ро. Появляются резкие боли в области почек, по ходу мочеточников, появляется резь при мочеиспускании, причем боль довольно выраженная, напоминает почеч­ную или мочеточниковую колики. Температура может достигать высоких пределов. Развивается сердечно-сосу­дистая недостаточность, иногда коллапс, олигурия. В мо­че — альбуминурия, гематурия, цилиндрурия. При прогрессировании процесса наблюдаются анурия, азотемия с последующим развитием уремии и уремической комы. Патанатомически выявляется интерстициальный нефрит. М. М. Желтаков, Б. А. Сосов (1966) при лечении сульфаниламидными препаратами наблюдали развитие нефри­та, клиническими проявлениями которого были повыше­ние температуры, альбуминурия, гематурия, цилиндру­рия; лейкоцитоз достигал 22,0 х109 /л/

Симметричный кортикальный некроз возникает в ре­зультате медикаментозного аллергического шока или в ответ на введение лечебных сывороток. В результате формируется тромбоз почечных капилляров, вследствие чего прекращается фильтрация и развивается анурия, если поражение тотальное, или олигурия—при частич­ном кортикальном некрозе.

В связи с нередким развитием нефропатии у лиц, принимавших анальгетические препараты, особенно в те­чение длительного времени, в литературе сформирова­лось понятие «анальгетическая нефропатия». Часто нефропатия — лишь одно из проявлений органного поражения у больных, сочетающаяся с нейро-психическими расстройствами, анемией, ишемической болезнью сердца, пептической язвой.

В последнее время в ряде стран (Швейцария, Австра­лия, ФРГ, Франция и др.) отмечаются целые эпидемии анальгетических нефропатии. Патогенез их полностью не выяснен. Доказано, что салицилаты, кофеин и амидофен оказывают прямое поражающее действие на клетки проксимальных канальцев в виде дегенеративных изме­нений с последующим массивным слущиванием (внача­ле поражается мозговой слой почки). Наиболее ранним морфологическим проявлением анальгетической нефро­патии является папиллярный некроз, обусловленный как прямым токсическим действием метаболитов, так и ише­мией вследствие изменений вен.

Клиническая картина анальгетической нефропатии проявляется с наступлением почечной недостаточности, т. е. через 10-15 лет от начала их применения. Больные при этом жалуются на слабость, бледность, адинамию, потерю аппетита, боли в эпигастральной области, как при язвенной болезни, эмоциональную неустойчивость, Постепенно присоединяется полиурия, соче­тающаяся с никтурией. Развиваются анемия, признаки хронической почечной недостаточности. Примерно в 30 % случаев анальгетическая нефропатия сопровождается болевыми приступами, такими же, как при мочекаменной болезни. Они вызываются острым капиллярным некрозом с отрывом верхушек сосочков, закупоривающих мочеточники. Характерен внешний вид таких больных: они худые, неспокойные, выявляются по­вышенные рефлексы, отмечаются дрожь и нарушения чувствительности. Кожа сухая, серо-коричневого цвета. Язык сухой, обложен, трещины создают впечатление «осеннего листа». Отмечается болезненность в подложеч­ной области и вокруг пупка. У 60% больных увеличена пе­чень, у 20 % – селезенка. Позднее несколько повышается артериальное давление. Со стороны лабораторных дан­ных выявляется полиурия с гипо- и изостенурией. Позже появляется протеинурия, не првышающая 70-80 мг/ 100 мл, в осадке часто обнаруживаются эритроциты.

Если раньше антибиотики делились на ненефротические, необязательно и безусловно нефротические, то ис­следования последних лет показали, что каждьй анти­биотик в той или иной мере нефротоксичен. R. Nanra (1974) показал, что по частоте и тяжести нефротоксические проявления в результате лечения антибиотиками занимают второе место после проявлений со стороны нервной системы. Прямой нефротоксичностью обладает большая группа антибиотиков: цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины, амфотерицин В, – вызываю­щие острую тубулоинтерстициальную нефропатию. Острую интерстициальную нефропатию иммуноаллергической природы провоцируют метициллин, рифампицин. Антибиотики группы пенициллина вызывают пораже­ние почек аллергического характера, в первую очередь со стороны сосудов.

Примерно у 7–10 % больных, получающих пенициллиновые антибиотики, появляются нарушение концентра­ционной способности, незначительная протеинурия. эритроцитурия. После отмены препарата состояние больных обычно нормализуется, но в редких случаях развивается хронический процесс в почках. При поражении почек метициллином отмечается анурия с протеинурией различной степени, гематурия и цилиндрурия. У части больных наряду с этим обнаруживаются и аллергические прояв­ления: кожные высыпания, эозииофилия, лихорадка, бо­ли в суставах. После прекращения приема все патологи­ческие явления исчезают. Тетрациклин и окситетрациклин дают легкие канальцево-интерстициальные нару­шения с олигурией, полиурией, гипостенурией. У 30 % больных, леченных хлортетрациклином, С. Roth и соавт. (1970) выявили синдром, неотличи­мый от так называемого нефрогенного несахарного диабета с полиурией, с низкой удельной массой, без альбуминурии и изменений в осадке.

Большинство антибиотиков из группы аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин) нефротоксичны. Поражения почек обнаруживаются у 20 % больных, леченных стрептомицином. Есть предположение, что он действует на энзимные системы клеток канальцев. Для клиники характерны олигурия, низкий удельный вес мочи, незна­чительная протеинурия с бедным осадком, содержащим эритроциты. У большинства больных наступает выздоров­ление; прогрессирующее течение приводит к хронической почечной недостаточности. Признаки раздражения почеч­ных канальцев (гипостенурия, незначительная протеинурия, эритро- и цилиндрурия) можно обнаружить более чем у 75 % больных, леченных канамицином, 10 % из них дают серьезный прогноз в ви­де хронической почечной недостаточности. Протеинурию, эритроцит- и цилиндрурию, повышение азотистых ве­ществ может обусловить парентеральное и внутрибрюшинное введение неомицина. При пероральном введении при этих симпто­мах может развиться острая почечная недостаточность.

Причиной развития хронических лекарственных не­фрозов могут быть противосудорожные средства, анти­биотики, противодиабетические препараты, а также соли тяжелых металлов. Заболевание начинается исподволь, в клинике преобладают симптомы общей слабости, повы­шенной утомляемости, ноющие боли в пояснице, иногда в нижних конечностях. Отечный синдром, вначале выра­женный, появляется временно и носит локальный харак­тер. У больного развивается олигурия, массивная про­теинурия, значительно повышается удельная масса мочи. Впоследствии развиваются истинные почечные отеки вокруг глаз, в области крестца и на голенях.

Геморрагический синдром, проявляющийся микро- и макрогематурией, может быть следствием приема неко­торых туберкулостатиков, цитостатиков, антибиотиков. Патанатомические изменения развиваются в клубочках, формируется хронический гломерулонефрит. Помимо гематурии в клинике преобладают общая слабость, суб­фебрилитет, боли в пояснице. Возможно повышение ар­териального давления. В моче обнаруживаются белок и гиалиновые цилиндры, эритроциты.

Часто публикуются сообще­ния о канцерогенности анальгетических и жаропонижаю­щих препаратов, в частности фенацетинa. Раковые забо­левания почечной лоханки и мочевого пузыря выявлены в основном у лиц, длительно принимавших фенацетин, злоупотребляя им. Медикаментозные поражения половых органов чаще всего развиваются на фоне лечения цитостатиками или гормональными препаратами.

Кандидамикоз почек и выводящих путей может раз­виться на фоне лечения антибиотиками, сульфаниламидами и гормональными препаратами. Чаще всего процесс принимает подострое течение. Клинически может харак­теризоваться картиной уретрита, цистита, пиелита. Кандидамикоз слизистой оболочки уретры, развившийся в результате антибактериальной терапии, имеет подострое течение. Выделения из уретры слизисто-гнойные, непостоянные, чаще утром, иногда в первой порции мочи возможно обнаружение белых пленок. Элементы грибка обнаруживаются при микроскопическом обследовании мочи.

У детей первого года жизни наблюдаются белые густые выделения из уретры, гиперемия, отечность кожи в области наружного отверстия уретры. При кандидамикозном уретрите на слизистой оболочке возможно появление белых налетов.

Клиническая картина кандидамикозного цистита бо­лее выражена. Частое болезненное мочеиспускание со­провождается резью, моча мутная, с примесью крови. При цистоскопии выявляются белые налеты и пленки на гиперемированной слизистой мочевого пузыря.

Пиелит, вызванный дрожжеподобными грибками, ха­рактеризуется повышением температуры, в моче могут быть пленки и даже слепки, состоящие из грибков, в тя­желых случаях могут развиться кандидасепсис или ану­рия.

Кандидамикоз почек может возникнуть при распро­странении дрожжеподобных грибков гематогенным, вос­ходящим и метастатическим путем. При гематогенном распространении грибков поражение почки развивается по типу милиарного кандидамикоза, клинически харак­теризуется тяжелым общим состоянием, болями в пояс­нице, гематурией. Температура носит гектический харак­тер.

При восходящем кандидамикозе почек развивается пиелонефрит. Появляются частое мочеиспускание, сопро­вождающееся жжением, болью в пояснице, повышается температура. Возможно развитие олигурии и анурии в результате закупорки мочеточников скоплениями гриб­ков. Гистологически определяется очаговое интерстициальное воспаление и паренхиматозная дистрофия эпи­телия канальцев, пара- и перинефриты, нагноительные процессы, а также тяжелые кандидозные поражения почечных лоханок и прилегающего к ним мозгового слоя почки.

У женщин кандидоз мочевых путей сопровождается кандидозом влагалища, при этом наблюдаются гнойные выделения, гиперемированная слизистая по­крывается белым налетом.

Камни в почках и мочевыводящих путях образуются при длительном приеме препаратов, содержащих кальций, в частности при лечении дуоденальной язвы.

6.13. Профилактика медикаментозных осложнений

Профилактика побочных эффектов лекарственной терапии прежде всего касается предупреждения осложнений, угрожающих здоровью и даже жизни. Ее можно сформулировать в 10 заповедей:

1. Не практиковать полипрагмазию;

2.Не увлекаться новыми «модными» лекарственными препаратами. Не стоит применять лекарственные средства, присутствующие на аптечном рынке менее пяти лет, так как еще мало известно о том, насколько они безопасны, мало известно их взаимодействие с другими лекарственными средствами;.

3. Своевременно распознать у больного вновь появляющиеся симптомы болезни, возникающие в ходе лечения, избежать феномена «каскада назначений»;

4. Чтобы максимально разгрузить больного от обилия лекарств, искать возможность не медикаментозных методов лечения;

5. Лекарственная терапия не должна для здоровья быть опаснее самой болезни;

6. Предпочтение отдавать однокомпонентным препаратам над комбинированными, побочные эффекты от которых значительно выше;

7. Избегать назначения больному препаратов с вышедшим сроком годности, ибо при длительном хранении в лекарственном препарате идут химические реакции, иногда существенно изменяющие его эффект на организм в сторону усиления токсических и аллергических свойств;

8. Не быть в плену рекламы и фирмы, часто рекламируемые лекарственные средства далеко не самые лучшие по своим лечебным качествам;

9. Бояться и максимально избегать тех или иных "запатентованных и лицензированных" новейших лекарственных препаратов, дающих 100-процентную гарантию успеха;

10. Исходить из принципа, что «не опасное лекарство то, которое не назначил больному».

У многих в памяти сохранилась эпопея середины 80-х годов, когда в одной из биологических лабораторий Грузии был изготовлен препарат катрекс из печени черноморской акулы катран, получивший широкое применение как противоопухолевый препарат. Под прессом публикаций в газетах и требований родителей начали применение катрекса при лечении острых лейкозов у детей. Прошло время и про катрекс забыли все, и СМИ, создававшие катрексу непомерную и далеко вредную для судеб многих детей рекламу и тот шарлатан, который заработал на нем состояние.

По недавно опубликованным результатам американских общенациональных исследований, посвященным амбулаторному лечению детей и взрослых, дорогие и опасные в употреблении антибиотики постоянно назначаются в массовом порядке для терапии заболеваний, вызываемых совершенно нечувствительными к антибиотикам вирусами. 44 % детей и 51 % взрослых назначались антибиотики для лечения простудных заболеваний, несмотря на отсутствие данных об эффективности такого лечения.

В целях ограничения частоты нецелесообразного применения антибиотиков английским врачам запрещено выписывать эти лекарства при насморке, кашле, ОРВИ, легких желудочно-кишечных расстройствах и других не угрожающих серьезно здоровью человека заболеваниях. Если же без антимикробной терапии не обойтись, назначаются минимальные дозы препаратов, а курс лечения подобных инфекций стараются ограничить 3-4 днями.

Как и за рубежом, в России уже давно идет борьба за снижение частоты назначений антибиотиков и антимикробных препаратов при вирусных простудных заболеваниях.

Неосложненные формы ОРВИ лучше и правильнее лечить без помощи лекарственных препаратов. Целесообразно больному назначить обильное питье (до 10 стаканов безалкогольных напитков, в теплом или горячем виде), покой и отказ от курения. В первые два дня болезни можно рекомендовать препараты интерферона или его индукторов. Во всяком случае, от этих препаратов много меньше вреда, чем от антибиотиков и больше пользы. Ибо антибиотики, особенно широкого спектра действия, подавляют не только патогенную, но и полезную микрофлору пищеварительного тракта, способствуют появлению дисбактериоза кишечника и аллергии. Нарушенное равновесие в среде микроорганизмов приводит к ослаблению иммунитета и чрезмерному размножению грибов рода Candida.

Ослабленным людям во время подъема сезонных респираторных заболеваний целесообразно провести 2-3 курса растительных адаптогенов – жень-шеня, элеутерококка. Препараты принимаются утром и днем, а вечером для снятия дневного напряжения и улучшения сна, рекомендуются успокаивающие отвары трав – настойка валерианы, пустырник. Повысить защитные силы организма могут ингаляции противовоспалительных трав - зверобоя, шалфея, эвкалипта или ингаляции прополиса, можно использовать готовые препараты (масла, растворы и настойки эвкалипта, прополиса, пихтового масла). В качестве профилактики снижения защитных сил организма можно использовать поливитаминные препараты, дрожжевые препараты. Поливитаминные и дрожжевые препараты особенно нужны осенью и весной, когда происходит естественное ослабление иммунитета.

С целью уменьшения риска развития медикаментозных осложнений у больных, которым показаны лекарственные препараты с высоким потенциалом возможных осложнений, рекомендуется принимать их с «прикрытием». К примеру, антибиотики часто назначаются совместно с антигистаминными и противогрибковыми препаратами для профилактики развития частых осложнений антибактериальной терапии - аллергии и кандидоза. При аллергии к лекарствам необходимо в период лечения отказаться от употребления облигатных аллергенов: кофе, какао, шоколад, мед, орехи, цитрусовые, экзотические фрукты (ананасы, бананы, манго), куриные яйца и все блюда, содержащие яйца, куриное мясо, рыбу и морские продукты (крабы, креветки, икра), консервированные, острые и пряные блюла, копчености, продукты, содержащие пищевые добавки, красители, эмульгаторы, продукты, содержащие легкоусвояемые углеводы.

З А К Л Ю Ч Е Н И Е

В медицинской практике используются около 25 тыс. лекарственных препаратов. При этом, почти 90 % лекарств разработаны в последние десятилетия, что позволяет говорить о «фар­мацевтическом взрыве». Растет не только число лекарственных средств, но и сила их воздействия на организм.

Внедрение новых высокоэффективных лекарственных средств поз­воляет значительно улучшить оказание лечебной помощи, но ведет к нарастанию побочных реакций организма на лекарства, нежела­тельных эффектов на них вплоть до тяжелых осложнений медика­ментозной терапии. По данным различных авторов, медикаментоз­ные осложнения наблюдаются у 10-20 % людей, принимающих лекарственные средства. Из 1000 поступающих в стационар больных 50 направляются на лечение в связи с медикаментозными осложнениями. В США примерно 30 % больных в стационаре дают одно лекарственное осложнение в процессе лечения, одна из 4 смертей связана с медикаментозны­ми осложнениями.

Росту медикаментозных осложнений способствует широко рас­пространенное самолечение, пристрастие к одним и тем же лекарст­венным средствам, прием одновременно нескольких лекарствен­ных препаратов. Так, при приеме одновременно 8 препаратов осложнения медикаментозной терапии встречаются у 10 % боль­ных, а при приеме 16 препаратов – у 40 %.

Все виды осложнения фармакотерапии встречаются в нашей стране в среднем у 2 человек на 1000 взрослого населения. В условиях крайнего севера лекарственная аллергия отмечена у 17% жите­лей, в Москве – у 20, Алма-Ате –у 16 %. В Уфе около 25 % вы­зовов скорой помощи выполняются к больным лекарственной ал­лергией. Побочное действие лекарства зарегистрировано у 8% больных, находящихся на лечении в стационарах, и у 1,5 % амбу­латорных. Лекарственная аллергия встречается в стационарах различного профиля (терапевтических, хирургических, гинекологических) и составляет более 50 % от всех случаев лекарственной непереносимости. Аллергические реакции на лекарства выявляли у 15 % больных терапевтического профиля. Сывороточная болезнь при профилактических прививках отмечена у 13 % привитых. Ана­филактический шок встречается в 1 случае на 50 тыс. больных, применявших лекарства. У медицинских работников лекарствен­ная аллергия встречается в 10 раз чаще, чем у лиц других профес­сий (примерно у 1/4 медиков). Среди медицинских работников Беларуси лекарственная аллергия выявлена у 59 %, среди сту­дентов медицинских училищ – у 9,7 %.Нами в терапевтических стационарах Семипалатинска лекарственная аллергия была отмечена у 4 % больных, а в инфекционных больницах – в 3 раза чаще [Белозеров Е.С., 1981, 1993]. В Герма­нии лекарственная аллергия выявлена у 5% больных, в Англии количество их в стационаре колеблется от 4 до 15 %, из них около 3 % обычно погибают. В Виннице при осмотре взрослого населе­ния лекарственная аллергия отмечена у 2,5 % больных.

Наблюдается рост заболеваемости по годам. Основные причи­ны роста: недооценка аллергологического анамнеза, необоснован­ное назначение большого количества препаратов – полипрагмазия, назначение родственных препаратов, недооценка врачом нарушений функций печени и почек, неправильное проведение диагностических кожных проб с лекарством. Анализ полипрагмазии в стационарах Москвы показал, что только 1/ 4 больным назначают менее пяти лекарственных препаратов, а 1/4 больных получали во время лечения более 25 препаратов.

При медикаментозных осложнениях различные органы и систе­мы поражаются не с одинаковой частотой. Хотя у каждого лекар­ственного препарата имеется определенная органотропность, то есть наиболее часто встречающиеся варианты клинических прояв­лений, тем не менее в целом при медикаментозных осложнениях отдельные органы и системы вовлекаются в патологический про­цесс чаще всего. По данным Шведского комитета, из числа неже­лательных лекарственных реакций среди возникающих осложне­ний чаще регистрируются поражения кожи, печени, тромбоэмболические и гематологические побочные эффекты.

Среди лекарственных препаратов различные осложнения чаще вызывают контрацептивы (противозачаточные средства) внутрен­него применения (25 %), анальгетики (14 %), психотропные сред­ства (12 %) и препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему (9 %). В 3,2 % случаев медикаментозные осложнения за­канчивались летально, причем из них в 48 % летальный исход был обус­ловлен гематологическими осложнениями, в 13 – в результате тромбоэмболии, в 9 – в результате анафилактического шока и в 7 % смерть наступала от печеночных осложнений.

«Фармацевтический бум» не только определил синтез новых, существенно влияющих на функцию важнейших органов и систем лекарственных средств, но и чрезмерное злоупотребление ими. Вместе с тем лекарственный прессинг на организм больного чело­века далеко не всегда достигает нужного эффекта, подчас, наобо­рот, усугубляет течение болезни, удлиняет срок пребывания боль­ного r стационаре (табл.43). Как показал проведенный анализ, в стационаре значительно увеличилось количество лекарственных препаратов, назначаемых на курс лечения, вместе с тем увеличил­ся также и срок пребывания больного в стационаре.

Таблица 43

Количество лекарственных препаратов на одного больного и длительность пребывания больного на койке

Лекарственные препараты различных групп не с одинаковой частотой приводят к побочным реакциям, что связано не только с побочным эффектом самого препарата, но и его интенсивностью употребления в клинической практике. По статистическим дан­ным, чаще всего в стационаре приходится встречаться с осложне­ниями, вызванными противомикробными и противопаразитарными препаратами. Треть осложнений данной группы вызвана антибио­тиками, поскольку они наиболее часто применяются в практиче­ской деятельности врачей.

Рекомендуемая литература

1. Аведисова А. С. Обзор современных концепций, приоритетных при психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами // Российский психиатрический журнал. 1999. 1- 2. С. 57-60.
2. Адо А.Д. Частная аллергология.-М.: Медицина, 1976.- 511 с.
3. Балкайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М., Издательство «Медицина». – 1991. – 301 с.
4. Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. Изд-во «Наука» Казахской ССР, Алма-Ата, - 1981. 191 с.
5. Белозеров Е.С. Лекарство-друг, лекарство-варг. Алма-Ата. Издательство «Наука» Казахской ССР. 1982 – 128 с.
6. Белозеров Е.С. Побочные эффекты лекарственной терапии. Алма-Ата. Издательство «Наука» Казахской ССР. – 1989. – 309 с.
7. Белозеров Е.С., Шаймарданов Н.К., Змушко Е.И. Иммунодефициты и донозологические формы иммуносупрессии. Семипалатинск, РПО «Полиграфия». – 1998. – 272 с.
8. Белостоцкая О.И. Клинико-иммунологическая характеристика и интерфероновый статус при крапивнице и ангионевротических отеках на фоне частых ОРВИ. 1989, М.
9. Брусиловский Е.С. Лекарственная аллергия. М.: Медицина, 1974.- 182с.
10. Горячкина Л.А. и соавт. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергенные свойства препаратов. – Москва. –1998. – 73 с.
11. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. ВИЧ-инфекция. СПб, Издательский дом «Питер», 2000, 318 с

12. Ильина Л. С., Воржева И. И. Анализ причин летальных исходов у больных с лекарственной непереносимостью // Сб. трудов 1-й Национальной конференции РААКИ. М., 1997, с. 426..

13. Косарев В.В. Осложнения при фармакотерапии. Самара. – 1994. – 180 с.

14. Леви Дж.Х. Анафилактические реакции при анестезии и интенсивной терапии: Пер. с англ.— М.: Медицина, 1990.— 176 с.

15. Лопатин А. С. Лекарственный анафилактический шок.— М.: Медицина, 1983.— 160 с.

16. Максимовский Ю.М. и соавт. Лекарственная аллергия в практике врача-стоматолога. – Москва. – 1999. ОАО «Стоматология».- 31 с.

17. Пухлик Б.М. Лекарственная аллергия. Киев:“Здоровье” 1989.- 94 с.

18. Северова Е.Я. Лекарственная непереносимость.-М.:Медицина 1974. -206с.

19. Anderson J.A. Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA. -1992 -vol. 268. -p. 2845-2857

20. Appel GB. Aminoglycoside nephrotoxicity. Am J Med 1990;88(suppl 3C):16S-20S

21. Arrowsmith JB, Kennedy DL, Kuritsky JN, Faich GA. National patterns of aspirin and Rye syndrome reporting, United States 1980 to 1985. Pediatrics. 1987;79:858-863.

22. Ayers KM, Clive D, Tucker WE, Jr., Hajian G, de Miranda P. Nonclinical toxicology studies with zidovudine: genetic toxicity tests and carcinogenicity bioassays in mice and rats. Fundam Appl Toxicol 1996;32:148-158.

23. Anderson J.A. Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA. -1992 -vol. 268. -p. 2845-2857.

24. Armstrong B., Dinan B., Jick H. Fatal drug reactions in parients admitted to surgical services. Am. J. Surg. - 1976 - vol. 132 - p. 643-45.

25. Attaway N.J., Jasin H.M., Sullivan T.J. Familial drug allergy. J. Allergy Clin. Immunol. -1991 -vol.87-227 p.

26. Barza M, Ioannidis JP, Cappeleri JC, et al. Single or multiple daily doses of aminoglyccosides: A meta-analyses. BMJ 1996;312:338-345

27. Bigby M., Jick S., Jick H., Arndt K. Drug-induced cutaneous reactions: a report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program on 15,438 consecutive in patients, 1975-1982. - JAMA. -1986 - vol. 256 - p. 3358-3363.

28. Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Drug-induced anaphylaxis: a cooperat ive study. -JAMA- 1973 -vol. 224 -p. 613-615.
    6. Borda I.T., Slone D., Jick H. Assessment of adverse reactions within a drug surveillance program. - JAMA - 1968 - vol. 205 -p. 645-647.

29. Bush W.H., Swanson D.P., Radiocontrast. Immunol. Allergy Clin. North Am. - 1995-vol. 15 -p. 597-612.

30. Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. Arch Intern Med. 1991;151:1825-1832.

31. Bond CA, Raehl CL, Franke T. Clinical pharmacy services, pharmacy staffing, and the total cost of care in United States Hospitals. Pharmacotherapy. 2000;20:609-621.

32. Brinkman K, ter Hofstede HJ, Burger DM, Smeitink JA, Koopmans PP. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998;12:1735-1744.

33. Blanche S, Tardieu M, Rustin P, Slama A, Barret B, Firtion G, Ciraru-Vigneron N, Lacroix C, Rouzioux C, Mandelbrot L, Desguerre I, Rotig A, Mayaux MJ, Delfraissy JF. Persistent mitochondrial dysfunction and perinatal exposure to antiretroviral nucleoside analogues. Lancet 1999;354:1084-1089.

34. Bond CA, Raehl C, Franke T. Clinical pharmacy services and hospital mortality rates. Pharmacotherapy. 1999;19:556-564.

35. Chiquette E, Amato MG, Bussey HI. Comparison of an anticoagulation clinic with usual medical care. Arch Intern Med. 1998;158:1641-1647.

36. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, et al: Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 353:2093-9, 1999.

37. Carr A, Semaras K, Chisholm DJ, et al: Pathogenesis of HIV-1 protease inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidemia, and insulin resistance. Lancet 131:1881-3, 1998

38. Chandra RK. Five-year follow-up of high-risk infants with family history of allergy who were exclusively breast-fed or fed partial whey hydrosylate, soy, and conventional cow's milk formulas. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997 Apr; 24 (4): 380-8

39. Cohen JS. Ways to minimize adverse drug reactions: individualized doses and common sense are key. Postgraduate Medicine. Sept 1999;106:163-172.

40. Collins AJ, Ma JZ, Xia A, et al. Trends in anemia management with erythropoietin usage and patient outcomes. Am J Kidney Dis. 1998;32(6 suppl 4):S133-141.

41. Сooper K.D. Urticaria and angioedema: diagnosis and evaluation. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 16.

42. Cooper JW. Probable adverse drug reactions in a rural geriatric nursing home population: A four-year study. J Am Geriatric Soc. 1996;44:194-197.

43. Cooper JW. Adverse drug reactions and interactions in a geriatric nursing home population over 4 years. J Am Geriatr Soc. 1996;44:194-197.

44. Cooper JW. Adverse drug reaction hospitalizations of nursing facility residents: a 4-year study. South Med J. 1999;95:485-490.

45. Cooper JW. Reducing falls among patients in nursing homes. JAMA. 1997;278:1742.

46. Cooper JW, Wade WE. Repeated unnecessary NSAID-associated hospitalizations in an elderly female. J Geriatr Drug Ther. 1997;12:95-97.

47. Cooper JW. Cost-benefit analysis of consultant pharmacist recommendations from monthly drug regimen reviews in a geriatric nursing facility: a one-year study. J Pharmacoepidemiol. 1997:6:23-36.

48. Cooper JW. Effects of intensive consultant pharmacy review of nursing home admission orders. Consult Pharm. 1987;2:152-156.

49. Col N, Fanale JE, Kronholm P. The role of medication noncompliance and adverse drug reactions in hospitalizations of the elderly. Arch Intern Med. 1990;150:841-845.

50. Diav-Citrin O, Hunnisett L, Sher GD, Koren G. Hydroxyurea use during pregnancy: a case report in sickle cell disease and review of the literature. Am J Hematol 1999;60:148-150.

51. Dawson P., Edgerton D. Contrast media and ensyme inhibition. In: cholinesterase. Br, J. Radiol. -1983. -vol.56. -p. 653-656.

52. De Swarte R.D., Drug allergy. In: Patterson R., Grammer L.C., Greenberger P.A., Zeiss C.R. Allergic Diseases Diagnosis and Management, 4th ed. Philadelphia, Pa^ JB Lippincott. -1993 -p. 396-551.

53. Doval-Garcia I, LeCleach L, Bocquet H, Otero XL, Roujeau JC. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: does early withdrawal of causative drugs decrease the risk of death? Arch Dermatol. 2000;136:323-327.

54. Enright Т., Chua-Lim aA., Duda E., Lim DT. The role of a documented allergic profile as a risk factor for radiographic contrastmedia reaction. AnnAllergy. -1989. -vol.62. -p.312-305.

55. Eastone JA, Decker CF. New-onset diabetes mellitus associated with use of protease inhibitor. Ann Intern Med 1997;127:948.

56. Ellis SL, Billups SJ, Malone DC, et al. Types of interventions made by clinical pharmacists in the IMPROVE study. Pharmacotherapy. 2000;20:429-435.

57. Faulkner MA, Wadibia C, Lucas D, et al. Impact of pharmacy counseling on compliance and effectiveness of combination lipid lowering therapy in patients undergoing coronary artery revascularization: a randomized, controlled trial. Pharmacotherapy. 2000;20:410-416.

58. Fontaine R, Ontiverso A, Elie R, et al. A double-blind comparison of nefazodone, imipramine, and placebo in major depression. J Clin Psychiatry. 1994;55(6):234-241.

59. Galt KA. Cost avoidance, acceptance, and outcomes associated with a pharmacotherapy consult clinic in a veterans affairs medical center. Pharmacotherapy. 1998;18:1103-1111.

60. Gleckman R. Antibiotic concerns in the elderly: A clinician's perspective. Infect Dis Clin North Am 1995;9:575-590

61. Gleckman RA, Borrego F. Adverse reactions to antibiotics: Clues for recognizing, understanding, and avoiding them. Postgrad Med 1997;101:97-108

62. Grabe DW, Low CL, Bailie GR, et al. Evaluation of drug-related problems in an outpatient hemodialysis unit and the impact of a clinical pharmacist. Clin Nephrol. 1997;47:117-121.

63. Gums JG, Yancey RW, Hamilton CA, et al. A randomized, prospective study measuring outcomes after antibiotic therapy intervention by a multidisciplinary consult team. Pharmacotherapy. 1999;19:1369-1377.

64. Halloran PF, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C, The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups. Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection. Transplantation. 1997;63:39-47.

65. Hadigan C, Miller K, Corcoran C, Anderson E, Basgoz N, Grinspoon S. Fasting hyperinsulinemia and changes in regional body composition in human immunodeficiency virus-infected women. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1932-1937.

66. Hadigan C, Corcoran C, Basgoz N, Davis B, Sax P, Grinspoon S. Metformin in the treatment of HIV lipodystrophy syndrome: A randomized controlled trial. JAMA. 2000;284:472-477.

67. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. One daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: A meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:717-725

68. Hatoum HT, Hutchinson RA, Witte KW, et al. Evaluation of the contribution of clinical pharmacists: inpatient care and cost reductions. Drug Intell Clin Pharm. 1988;22:252-259.

69. Helms SE, Bredle DL, Zajic J, et al. Oral contraceptive failure rates and oral antibiotics. J Am Acad Dermatol 1997; 36:705-710

70. Hennekens CH, Buring JE, Sandercock P, Collins R, Peto R. Aspirin and other antiplatelet agents in the secondary and primary prevention of cardiovascular disease. Circulation. 1989;80:749-756.

71. Hirsh J, Dalen JE, Fuster V, Harker LB, Patrano C, Roth G. Aspirin and other platelet-active drugs: the relationship among dose, effectiveness, and side effects. Chest. 1995;108(Suppl):247S-257S.

72. Friedman PS, Assessment of urticaria and angioedema. Clinical & Experimental Allergy 1999; 29: 109-12.

73. Kahan BD, for the Rapamune US Study Group. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet. 2000;356:194-202.

74. Kaplan B, Shimp LA, Mason NA, et al. Chronic hemodialysis patients. Part II: Reducing drug-related problems through application of the focused drug-therapy review program. Ann Pharmacother. 1994;28:320-324.

75. Kaplan B, Mason NA, Shimp LA, et al. Chronic hemodialysis patients. Part I: Characterization and drug-related problems. Ann Pharmacother. 1994;28:316-319.

76. Karin M. New twists in gene regulation by glucocorticoid receptor: is DNA binding dispensable? Cell. 1998;93:487-490.

77. Kauppinen K, Kariniemi A-L. Clinical manifestations and histological characteristics. In: Kauppinen K, Alanko K, Hanuksela M, et al. (editors). Skin reactions to drugs. Boca Raton (FL); CRC Press, 1998: 25-50

78. Knoell DL, Pierson JF, Marsh CB, et al. Measurement of outcomes in adults receiving pharmaceutical care in a comprehensive asthma outpatient clinic. Pharmacotherapy. 1998;18:1365-1374.

79. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Incidence, prevention and management. Drug Safety 1999; 21 (6): 489-501

80. Koecheler JA, Abramowitz PW, Swim SE, et al. Indicators for the selection of ambulatory patients who warrant pharmacist monitoring. Am J Hosp Pharm. 1989;46:729-732.

81. Korzeniowski O. Antibacterial agents in pregnancy. Infect Dis Clin North Am 1995;9:639-651

82. Lakkis FG, Arakelov A, Konieczny BT, Inoue Y. Immunologic 'ignorance' of vascularized organ transplants in the absence of secondary lymphoid tissue. Nature Medicine. 2000;6:686-688.

83. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279(15):1200-1205.

84. Leape LL, Cullen DJ, Clapp MD, Burdick E, Demonaco HJ, Erickson JI, Bates DW Pharmacist Participation on Physician Rounds and Adverse Drug Events in the Intensive Care Unit. JAMA 1999 Jul 21;282(3):267-270

85. Lin RY. A perspective on penicillin allergy. Arch Intern Med 1992;152:930-937

86. Livornese LL Jr, Benz RL, Ingerman MJ, et al. Antibacterial agents in renal failure. Infect Dis Clin North Am 1995; 9:591-614

87. Locatelli F, Del-Vecchio L, Manzoni C. Morbidity and mortality on maintenance haemodialysis. Nephron. 1998;80:380-400.

88. Manley HJ, Bailie GR, Grabe DW. Comparing medication use in two hemodialysis units against national dialysis databases. Am J Health-Syst Pharm. 2000;57:902-906.

89. Maggiore Q, Pizzarelli F, Dattolo P, et al. Cardiovascular stability during haemodialysis, haemofiltration and haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(suppl 1):68-73

90. McCormack JP, Jewesson PJ. A critical reevaluation of the "therapeutic range" of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1992;14:320-339

91. Millan J, Gleckman R. Selecting the right antibiotics for elderly patients. J Crit Illness 1997;12:590-598

92. Mulligan K, Grunfeld C, Tai VW, et al. Hyperlipidemia and insulin resistance are induced by protease inhibitors independent of changes in body composition in patients with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 2000;23:35-43.

93. Morris AA, Carr A. HIV nucleoside analogues: new adverse effects on mitochondria? Lancet 1999;354:1046-1047.

94. Muller A., Henning M., Zuberbier T., Czarnetzki H. Epidemiology and clinical aspects of cold urticaria. Hautarzt, 1996 Jul; 47(7): 510-4.

95. Oteifa NM et al. Toxocariasis as a possible cause of allergic diseases in children. J Egypt Soc Parasitol 1998; 28(2): 365-72.

96. Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, et al. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation. 2000;69:2405-2409.

97. Paterson DL, Singh N. Interactions between tacrolimus and antimicrobial agents. Clin Infect Dis 1997;25:1430-1440

98. Pelekanos J, Camfield P, Camfield C, et al. Immune-mediated rash due to antiepileptic drugs: clinical features and management. Epilepsia 1991; 32 (4): 554-9

99. Pleasants RA, Walker TR, Samuelson WM. Allergic reactions to parenteral beta-lactam antibiotics in patients with cystic fibrosis. Chest 1994;106:1124-1128

100. Prins JM, Weverling GJ, de Blok K, et al. Validation and nephrotoxicity of a simplified once-daily aminoglycoside dosing schedule and guidelines for monitoring therapy. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2494-2499

101. Ridker PM. Inflammation, infection and cardiovascular risk: how good is the clinical evidence? Circulation. 1998;97:1671-1674.

102. Roberts WC. The underused miracle drugs: the statin drugs are to artherosclerosi what penicillin was to infectious disease. Am J Cardiol. 1996;78:377-378.

103. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, et al. Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995;333:1600-1607

104. Ruble R, Matsuo F. Anticonvulsant-induced cutaneous reactions: incidence, mechanisms and management. CNS Drugs 1999; 12 (3): 215-236

105. Saint-Marc T, Poizot-Martin I, Partisani M, et al: A syndrome of lipodystrophy in patients receiving a stable nucleoside-analogue therapy [Abstract 653]. 6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, Ill, 1999.

106. Segreti J, Trenholme GM, Levin S. Antibiotic therapy in the allergic patient. Med Clin North Am 1995;79:935-942

107. Snavely SR, Hodges GR. The neurotoxicity of antibacterial agents. Ann Intern Med 1984;101:92-104

108. Stahlmann R, Lode H. Safety overview: Toxicity, adverse effects and drug interactions. In: Andriole VT, ed. The Quinolones. San Diego: Academic Press, 1998;369-414

109. Stewart RB, Cooper JW. Polypharmacy in the aged: practical solutions. Drugs Aging. 1994;4:449-461.

110. Strand LM, Morley PC, Cipolle RJ, et al. Drug-related problems: their structure and function. DICP Ann Pharmacother. 1990;24:1093-1097.

111. Johnson JA, Bootman JL. Drug-related morbidity and mortality: a cost of illness model. Arch Intern Med. 1995;155:1949-1956.

112. Joshi N, Miller DQ. Doxycycline revisited. Arch Intern Med 1997;157:1421-1428

113. Jackel RA. Stevens-Johnson syndrome after treatment with felbamate [abstract]. Epilepsia 1994; 35 Suppl 8: 98

114. Travaglini MT, Morrison RC, Ackerman BH. Toxic epidermal necrolysis after initiation of felbamate therapy. Pharmacotherapy 1995; 15: 260-4

115. Toltzis P, Mourton T, Magnuson T. Comparative embryonic cytotoxicity of antiretroviral nucleosides. J Infect Dis 1994;169:1100-1102.

116. Toltzis P, Marx CM, Kleinman N, Levine EM, Schmidt EV. Zidovudine-associated embryonic toxicity in mice. J Infect Dis 1991;163:1212-1218.

117. Visnegarwala F, Krause KL, Musher DM. Severe diabetes associated with protease inhibitor therapy. Ann Intern Med 1997;127:947.

118. Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science. 1998;16:490- 498

119. Wahn U, Lau S, Bergmann R, et al. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin Immunol 1997 Jun; 99 (6 Pt 1): 763-9

120. White A, Eldridge R, Andrews E. Birth outcomes following zidovudine exposure in pregnant women: the Antiretroviral Pregnancy Registry. Acta Paediatr Suppl 1997;421:86-88.

121. Wang Y, Livingston E, Patil S, et al. Pharmacokinetics of didanosine in antepartum and postpartum human immunodeficiency virus-infected pregnant women and their neonates: an AIDS Clinical Trials Group study. J Infect Dis 1999;180:1536-1541.

122. Wallace MR, Mascolo JR, Oldfield EC. Red man syndrome: Incidence, etiology and prophylaxis. J Infect Dis 1991; 164:1180-1185

123. atkins VS, Polk RE, Stotka JL. Drug interactions of macrolides: Emphasis on dirithromycin. Ann Pharmacother 1997;31:349-356

Русский Медицинский Сервер