ГЛАВА 7

6.1. Анафилактический шок

6.2. Анафилактоидные реакции

6.3. Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь относится к тяжело протекающим аллергическим реакциям, она развивается после введения лечебной сыворотки. Насчитывается более 30 препаратов, которые могут вызвать сывороточную болезнь. Классическую сывороточную болезнь вызывает сыворотка лошадей, входящая в состав противостолбнячной сыворотки. Но и другие лекарственные средства вызывают этот синдром, сходный с истинной сывороточной болезнью, вызываемой гетеролитической или гомологической сыворотками.

По клиническому течению выделяют легкую, тяжелую и анафилактическую формы сывороточной болезни. Для сывороточной болезни характерно, что развитию острой реакции предшествует инкубационный период 7-10 суток от момента введения лекарственного препарата, т.е. время, необходимое иммунной системе реципиента на выработку антител против введенного чужеродного белка. Продромальный период характеризуется гиперемией, гиперестезией кожи, увеличением лимфатических узлов, высыпаниями в местах введения лекарственных препаратов. Клиника нарастает очень быстро, вовлекая многие системы и органы. Для острого периода характерны повышение температуры до 39-40° С, полиартралгии, обильные уртикальные и сильно зудящие высыпания. Сыпь может носить эритематозный, папулезный, папуло-везикулезный, гемморагический характер. Нередко развиваются отек Квинке, миокардит, полиневрит, диффузный гломерулонефрит, гепатит. Длится острый период 5-7 суток, при тяжелом течении до 2-3 недель.

Повторное введение лекарственного препарата ведет к возобновлению клинической картины сывороточной болезни, причем клиническая картина при повторном введении лекарственного препарата зависит от срока, прошедшего после первого введения. Так, при введении в сроки 2-4 недели после первого введения сывороточная болезнь развивается немедленно после введения лекарственного препарата и протекает тяжело в виде развития отека, воспаления по типу феномена Артюса в местах инъекций и лихорадки, сыпи, артралгии или анафилактического шока. Дело в том, что в этот период еще сохраняются антитела против чужеродного белка, образовавшиеся после первого введения.

6.4. Лекарственное поражение кожи

Кожа наиболее часто вовлекается в патологический процесс, обусловленный лекарственными средсьтвами. При этом аллергические или токсические поражения кожи и ее придатков, изменения кожной микрофлоры могут развиваться как при прямом внешнем контакте с лекарственным препаратом, так и системном его применении. Сыпь на коже могут носить разнообразный характер, она может быть эритематозной, макулезного типа, иногда напоминает сыпь при краснухе, скарлатине. Y. Pellerat и соавт. (1977) выделяют несколько кли­нических вариантов медикаментозных экзантем: простые ранние, без общих проявлений, не требуют отмены лече­ния, часто спонтанно исчезают; экзантема 6-9 дня, без генерализации, после отмены препарата, как правило, исчезает; поздние экзантемы, часто сочетаются с другими проявлениями непереносимости, требуют немедлен­ной отмены лечения. По характеру экзантемы могут быть скарлатиноподобные, кореподобные и краснушные. Появляются экзантемы чаще всего на 9 день после отмены препарата. Причиной этой сыпи мо­гут быть пенициллин, барбитураты, ПАСК, сульфаниламиды, диуретики, соли мышьяка, золота, ртути.

Эритему могут вызы­вать производные пенициллина, ПАСК, тегретол, неграм, соли золота, некоторые противовоспалительные нестероидные средства. Так, у 8-10 % больных, леченных бу-тадионом, встречаются дерматологические осложнения от легких, быстро проходящих кожных высыпаний до эксфолиативного дерматита типа синдрома Стивенса-Джонсона и Лайелла [Villiaumey J., Larget-Piet B., 1976]. Возможны и локальные поражения при парентеральном it ректальном введении бутадиона. В этих случаях разви­вается асептический некроз жировой ткани и септические; абсцессы мягких тканей, перифлебиты и склерозирование вен, раздражение слизистой прямой кишки.

Кореподобная экзантема характеризуется розовыми точечными пятнами неправильных очертании, местами сливающимися в бляшки. При генерализованных меди­каментозных экзантемах характерно повышение темпе­ратуры, гиперемия неба и увеличение миндалин. Высыпания обычно появляются через 10—15 минут пос­ле приема лекарственного средства, держатся от 1 часов до 5-6 суток и дольше, после исчезновения сыпи оставляют следа.

В более тяжелых случаях развивается сыпь типа крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы, высыпания могут быть и везикулезные, буллезные, пустулезные. Чаще сыпь аллергического происхождения и возникает на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезают. Сыпь типа акне связана с функциональными нарушениями потовых желез с последующей инфекцией фолликулов. Узелковая сыпь локализуется преимущественно на ногах, она является следствиеем васкулита кожи, как и узловая эритема, чаще всего возникает при применении бромидов, йодидов, сульфаниламидов, препаратов золота. Бляшки и инфильтраты кожи в результате ксантогранулематоза развиваются чаще при применении препаратов – депо. А сыпь типа плоского лишая может появиться спустя месяцы после начала лечения тиазидами, метилдопой, бета-симпатолитиками, соединениями золота и др.

Везикулезная сыпь при распространении на больших участках кожи проявляется эритродермией. Иногда она приобретает злокачественное течение. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые оболочки приводит к летальному исходу у ^1/3 больных. При токсическом буллезном некролизе эпидермиса (синдром Лайелла) летальность достигает 50 %.

Сыпь типа псориаза как правило возникает в области коленных и локтевых суставов и обычно является аллергической реакцией на бета-симпатолитики.

Такие системные варианты поражения кожи, как крапивница и отек Квинке, относятся к анафилактическим реакциям и возникают в ответ на применение множества лекарств и пищевых добавок. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях.

К медикаментозным поражениям относится гиперпигментация кожи, она бывает связана с непосредственным отложением в коже, например серебра, каротина или увеличенным накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, АКТГ. Коричневое прокрашивание кожи лица меланином наблюдалось при многолетнем приеме гормональных контрацептивов.

Возможен и противоположный вариант – депигментация кожи по типу витилиго, она чаще развивается после местного применения кортикоидов, и связана с атрофией эпидермиса.

К побочным эффектам лекарственной терапии относится аргироз, который развивается у лиц, длительно принимавших препараты, содержащие соли серебра (сульфадиазин серебра) при лечении ожогов. Обычно препараты серебра применяются как антисептическое и противовоспалительное средство (нитрат серебра), при заболеваниях глаз (глазные капли с нитратом серебра) или при самолечении «святой водой» заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Клинически медикаментозный аргироз проявляется дымчато-серым цветом кожи, слизистые оболочки голубого цвета (отложение частиц металлического серебра). Хотя обычно местных воспалительных изменений и общей интоксикации аргироз не вызывает, но у отдельных больных может развиваться нефропатия с гипонатриемией, гипокалиемией, гиперхлоремией, потерей минералов и витаминов, метгемоглобинемией.

Частым вариантом поражения кожи лекарственного генеза являются фотодерматозы с изменениями, близкими загару, они локализуются на открытых участках кожи и чаще наблюдаются при лечении фенотиазинами, тетрациклинами, сульфаниламидами, амиодароном. Обусловлены фотодерматозы фототоксическим и фотоаллергическим эффектами. При фототоксичнеских дерматозах лекарство под влиянием ультрафиолетовых лучей превращается в токсичное соединение, а при фотоаллергических лекарство трансформируется в гаптен с последующим образованием полного антигена. В первом случае реакции являются дозозависимыми и при определенной дозировке возникают почти у всех больных через 8-18 ч после начала лечения, а во втором аллергические реакции носят индивидуальный характер, не зависят от дозы. Повторно возникающие фотодерматозы могут в ряде случаев приводить к необратимым изменениям кожи. Среди лекарственных средств амиодарон может вызывать дозозависимую фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой цвет, а фотоаллергический эффект наблюдался при лечении гормональными контрацептивами, барбитуратами, хлорохином, хлортиазидом, хлорпропамидом, сульфаниламидами и др.

Иногда развивается лекарственная пурпура, она является следствием аллергического васкулита или тромбоцитопении (прямого токсического повреждения тромбоцитов). При васкулитах могут развиваться геморрагические некрозы кожи, они возникают иногда при лечении цитостатиками и веществами, влияющими на кровоток в коже – бета-симпатолитиками.

Подкожные липоатрофии могут быть при многократных инъекциях инсулина. Панникулит характеризуется очаговыми воспалительными изменениями подкожной жировой клетчатки и может наблюдаться при быстрой отмене глюкокортикостероидов.

Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями наблюдалась под влиянием андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков. Иногда это явление связано с одновременным поражением печени (лекарственным или алкогольным).

Под непосредственным влиянием цитостатиков через 1-2 недели после начала лечения отмечается необратимое уменьшение роста волос или их потеря (алопеция). Обратимое выпадение волос наблюдалось под влиянием андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов.

Гипертрихоз на лице, конечностях возникает под влиянием глюкокортикостероидов, миноксидила, а также пеницилламина. Гирсутизм характеризуется избыточным ростом волос по мужскому типу у женщин и детей под влиянием избытка андрогенов. Обратимые изменения цвета волос могут быть вследствие нарушения образования пигмента при лечении хлорохином.

Изменения ногтей могут быть прежде всего в виде наружной пигментации различного цвета: черного (нитрата серебра), темно-коричневого (дитранол), коричневого (перманганат калия), желтого (клиокинол). Прием некоторых лекарств внутрь также приводит к изменению цвета ногтей на желтый (тетрациклин), красный (фенолфталеин), темно-коричневый (золото).

Нарушения роста ногтей бывают обусловлены прямым токсическим действием цитостатиков или ретиноидов, а иногда основаны на фотоактивировании такими препаратами, как тетрациклин, псорален, беноксапрофен и др.

К вариантам лекарственной аллергии относятся синдромы красной волчанки, Лайелла, Стивенса – Джонсона.

Синдром красной волчанки чаще развивается в результате взаимодействия таких лекарст как гидралазин, новокаинамид, дифенин, аминазин, изониазид. с нуклеиновой кислотой клеток кожи, в результате нуклеиновая китслдота приобретает иммуногенные свойства с последую­щим образованием антинуклеарных антител против гистона (в отличие от медикаментозной при системной красной волчанке вырабатываются антитела против ДНК). Клинически лекарственная красная волчанка проявляется слабостью, лихорадкой, ар­тритами, полисерозитами, кожными проявлениями, лимфаденопатией, ихредка гепато- и спленомегалией. При обследовании выявляются LE-клеток и антинуклеарные антитела. СОЭ как правило ускорено.

Обычно лекарственная красная волчанка проходит через 1-2 недели после прекращения приема препарата.

Крапивница. Лекарственная аллергия наиболее часто проявляется поражением кожи, клинику ее поражения характеризуют зуд, эритематозная сыпь, макуло-папулезная, кореподобная, экземаподобная сыпь, эксудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла и другие. Нередким проявлением лекарственной аллергии являются крапивница и отек Квинке.

Крапивница – понятие, объединяющее как собственно заболевание “крапивница”, имеющее в своей основе различные патогенетические и этиологические механизмы развития, так и часто встречающийся симптом различных заболеваний. Для всех видов крапивницы характерен общий патогенетический механизм - повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и острое развитие отека в области, окружающей эти сосуды [Федоренко Е.С., 1999]. Для клиники крапивницы характерны локализованные высыпания на коже в виде волдырей и эритемы, сопровождающиеся зудом. Сыпь может быть в виде единичных, размером с копеечную монету и больших, сливающихся, неправильной формы образований, реже встречается геморрагическая и буллезная крапивница. При распространенной крапивнице может повышаться температура тела, появляться озноб, тошнота, боль в животе, рвота. Нередко крапивница сочетается с ангионевротическим отеком (отек Квинке).

В структуре аллергических заболеваний человека крапивница занимает второе место после бронхиальной астмы и поллиноза, у 10-20 % населения встречается хотя бы один эпизод крапивницы в жизни, в нашей стране частота возникновения крапивницы составляет от 15,3 до 31 % [Федоренко Е.С., 1999].

По длительности течения выделяют острую (не свыше 6 недель) и хроническую крапивницу. По характеру течения, этиологическим признакам, патофизиологическим механизмам, лежащим в основе ее развития крапивницу классифицируют на несколько вариантов (табл. 40).

Таблица 40

Классификация крапивницы (модифицированная Е.С.Федоренко классификация S. M. Fineman, 1988)

Если в возникновении крапивницы установлено участие специфических антигенов, антител или сенсибилизированных клеток, следует говорить об иммунологически обусловленном механизме ее развития (аллергическая крапивница). При аллергической крапивнице (с участием IgE) заболевание начинается внезапно с интенсивного зуда кожи различных участков тела, иногда всей поверхности тела с быстрым высыпанием вол­дырей, которые так же быстро исчезают. У части больных крапивница сопровождается ангионевротическим отеком. Чаще всего крапивница развивается при терапии пенициллином, реже - стрептомицином и другими антибиотиками, пиразолоновыми препаратами. Иногда крапивница является лишь одним из симптомов при сывороточноподобной реакции, сочетаясь с лихорадкой, головными болями, артралгиями, поражением сердца и почек.

Анафилактический вариант крапивницы, в основе которой лежит IgE-зависимый механизм, обусловлен выработкой реагиновых антител класса IgE к специфическим аллергенам, в том числе лекарственным препаратам. Так как она может сочетаться с ангионевротическим отеком, при несвоевременной помощи может развиться отек гортани и других жизненно важных органов, требующий реанимационных мероприятий. Как правило, острая крапивница при своевременном назначении антигистаминных препаратов, при необходимости и глюкокортикостероидов быстро инволирует без дальнейших последствий.

Цитотоксический вариант крапивницы обусловлен цитотоксическими антителами, он возникает вследствие трансфузионных осложнений, когда IgG- и IgM-антитела реагируют с изоантигенами на эритроцитах донора, обусловливая активацию системы комплемента и продукцию биологически активных медиаторов, в особенности С3а и С5а анафилатоксинов.

Иммунокомплексный вариант крапивницы определяет образование иммунных комплексов антиген-антитело, которые играют роль токсических иммунных комплексов, активирующих систему комплемента с высвобождением медиаторов. Иммунокомплексный механизм развития имеет сывороточная болезнь, одним из симптомов которой является крапивница.

В некоторых случаях возможно развитие одновременно анафилактического и иммунокомплексного типов крапивницы.

Псевдоаллергическую крапивницу вызывают медиатор-высвобождающие агенты, под влиянием которых происходит прямая дегрануляция тучных клеток с высвобождением медиаторов. При внутрикожном введении некоторые препараты способны вызывать образование волдыря и гиперемию, а при системном применении - симптомы крапивницы. В основе иммунологических реакций при этом типе крапивницы лежат комплементзависимые реакции.

Псевдоаллергический тип крапивницы чаще вызывают морфин, кодеин, D-тубокурарин, полимиксиновые антибиотики, тиамин, некоторые пищевые продукты, содержащие либераторы гистамина. По клиническим проявлениям она не отличается от истинно аллергической, но в отличие от последней, может развиться при первичном приеме лекарственного препарата.

Аспиринзависимый тип крапивница рассматривается отдельно от крапивницы, вызванной медиатор-высвобождающими агентами, так как в механизме развития аспирин обладает не только прямым гистамин-высвобождающим действием, но инициирует аспириновую гиперчувствительность. Крапивница может возникать у аспиринчувствительных лиц в результате употребления в пищу пищевых красителей или дериватов бензоевой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов. В этих случаях действие аспирина и родственных агентов обусловлено их влиянием на метаболизм арахидоновой кислоты с последующим высвобождением различных химических медиаторов.

Острая крапивница как синдром лекарственной аллергии развивается при непереносимости практически всех лекарственных ве­ществ и пищевых добавок, она относится к анафилактическим реакциям. Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях. Крапивница лекарственного генеза чаще возникает при заболеваниях почек, сахарном диа­бете. болезнях крови, беременности. В основе ее лежит повышение сосудистой проницаемости аллергического механизма развития.

Для клиники лекарственной крапивницы характерно внезапное появление у больного, повторно получающего тот или иной препарат, высы­паний на коже, сопровождающихся сильным зудом. Сыпь бледно-розового или фарфорово-белого цвета, различной величины, не имеет определенной локализации. Она может быть немногочисленна и рассеянна, но за счет периферического роста и слияния может образовывать большие очаги поражения. У од­них больных отек выражен слабо, наблюдается лишь высыпание пятен в форме колец, у других он достигает значительных разме­ров, распространяясь в глубь дермы и подкожной клетчатки, при­водя к образованию узлов, что характерно, так называемой, гигантской крапивнице. Наряду с кожей могут поражаться слизистые оболочки дыхательных пу­тей, что ведет к одышке и асфиксии, кишечника с появлением диареи. Иногда заболевание сопровождается недомоганием, головной болью, артралгией. повышением температуры.

Диагностика острой аллергической крапивницы лекарственного генеза не представляет трудностей. Характерная клиническая картина (внезапное начало с интенсивного зуда кожи, мономорфная сыпь, первичный элемент которой волдырь, представляет собой остро возникающий отек сосочкового слоя дермы)и эозинофилия в периферической крови позволяют распознать аллергический характер крапивницы.

Лечение лекарственной крапивницы, вызванной энтеральным приемом лекарственных веществ, включает промывание желудка с помощью солевых слабительных (натрия сульфат) и повторных очистительных клизм. Одновременно проводится десенсибилизирующая терапия - введение в вену 10 % раствора хлорида кальция. Назначаются антигистаминные препараты 1 поколения (в капельнице 2 % раствор супрастина 1-2 мл, или 1 % раствор димедрола 1-1,5 мл, или 2,5 % раствор пипольфена или внутримышечно 2 мл 0,1 % раствора тавегила 2 раза в день, фенкарол по 1 таблетке 3 раза в день, кетотифен по 1 таблетке 3 раза в день) или 2-ого поколения (кестин, кларитин, гисманал). В тяжелых случаях назначаются наиболее эффективные антигистаминные препараты: фексофенадин в суточной дозе 180 мг, а также цетиризин, другие. Определенный эффект оказывает сочетание H1 и Н2 блокаторов, их назначение оправдано у больных, страдающих хроническим гастритом или язвенной болезнью. При неэффективности антигистаминных препаратов показаны глюкокортикостероиды, из которых предпочтительнее применять пролонгированные парентеральные формы, например, бетаметазон, триамсинолон.

В целях улучшения микроциркуляции и снижения проницаемости сосудистой стенки назначают аскорбиновую кислоту по 0,25 г 3-4 раза в день или 1-2 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты внутримышечно или внутривенно ежедневно или через день, рутин по 0,05 г 3 раза в день.

Иногда у эмоционально лабильных больных оправданы психотропные препараты, обладающие транквилизирующим и седативным действием,. В этих целях достаточно эффективны антидепрессанты, такие как доксепин, пароксетин, флюоксетин, являющиеся селективными ингибиторами серотонина, а также бензодиазепины – алпразолам, диазепам и др

Отек Квинке (ангионевротический отек). Отек Квинке (впервые описан в 1882 г. немецким врачом Н. Quinke) – это гигантская крапивница, характеризуется отеком дермы и подкожной клетчатки и даже иногда распространяется на мышцы. Это аллергическое заболевание, относится к реакциям немедленного ти­па, связанное с нарушением проницаемости сосудистой стенки и отеком. Чаще всего к раз­витию отека ведет пенициллин, реже – барбитураты, производные пиразолона, вакцины, сыворотки, инсулин, новокаин. В основе отека лежит образование иммунных комплексов антиген-антитело с выделением в кровь биологически активных веществ: гистамина, кинина, простагландинов. В результате их действия возрастает про­ницаемость капилляров, вызывая отек окружающей ткани.

Крапивница и отек Квинке нередко первыми появляются при развертывании клиники анафилактического шока.

Отек Квинке чаще развива­ется у лиц, аллергически предрасположенных, в молодом возрас­те. Проявляется ангионевротический отек ограниченными отеками кожи, под­кожной клетчатки, слизистых оболочек. В 80-85 % случаев отек сопровождается появлением волдырей.

Заболевание развивается остро, обычно без предвестников. Локализация отека на коже может быть самой разнообразной, но чаще он возникает на губах, щеках, вокруг глаз. Описаны также отеки конечностей, суставов, языка, мягкого неба, гортани, желудка и других органов. Но основным местом локализации являются губы, веки и слизистые оболочки полости рта - язык, мягкое небо, миндалины. Отек обычно никогда не бывает симметричным. Опасность для жизни несет отек в области гортани, который встречается в 1/4 случаев. Отек гортани протекает изолиро­ванно или в сочетании с отеками другой локализации. Развивается отек молниеносно, быстро прогрессируют симптомы асфиксии, появляется афония, синюшность ли­ца. Больной возбужден, мечется в кровати. Через не­сколько минут при своевременном лечении симптомы регрессируют, дыхание восста­навливается, однако при прогрессировании отека без трахеостомии наступает смерть.

При распространении отека на трахею, бронхи развивается бронхоспастический синдром и смерть от асфиксии. Возможны дизурические явления, симптомы острого гастроэнтерита, непроходимости кишечника. Возможен абдоминальный вариант отека Квинке, когда локализация отека на слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, в этих случаях начинается клиника с тошноты, рвоты, присоединяются острая боль, сначала локальная, затем по всему животу, сопровождается метеоризмом, усиленной перистальтикой. Может наблюдаться положительный симптом Щеткина – Блюмберга. Картина болезни напоминает классический "острый живот», что может привести к диагностической ошибке и не нужной в этой ситуации операции. Заканчивается приступ профузным поносом. Абдоминальный отек в 30 % сопровождается кожными проявлениями.

В ряде случаев в процесс вовлекаются мозговые оболочки, надкостница и сухожильные влагалища. Отек оболочек и вещества головного мозга как про­явление отека Квинке встречается редко и характери­зуется эпилептиформными припадками, зрительными расстройствами, афазией, гемиплегией, головокружением.

Отек Квинке держится от нескольких часов до нескольких суток и исчезает бесследно. Но после стихания острого периода некоторое время остается осиплость голоса, боль в горле, затрудненное дыхание, в легких выслушивается сухие хрипы.

В типичных случаях диагностика отека Квинке не вызывает затруднения.

Лечение ангионевротического отека во многом схоже с лечением крапивницы. При отеке гортани, абдоминальном синдроме подкожно вводят 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина и 1 мл 5 % раствора эфедрина, преднизолон 30-40 мг или гидрокортизона 125 мг внутривенно капельно или внутримышечно.

Также рекомендуется дегидратационная терапия, включающая 4 мл лазикса с 20 мл 40 % раствора глюкозы внутривенно. При нарастании асфиксии и отсутствии эффекта от проводимой терапии показана трахеотомия.

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Лекарственная патология кожи весьма вариабельна - от эритемы на месте введении препарата до генерализованной папулезной, везикулезной сыпи. Наиболее тяжело протекает эксфолиативный дерматит с отторжением поверхностных слоев эпидермиса, нарушением водно-солевого обмена, гипопротеинемией, мышечной гипотрофией. Так как иммунитет у этих больных снижен, присоединяется инфекция.

Выделяют особую форму аллергических кожных реакций -эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), при котором эритематозные высыпания прогрессируют до образования булл. Эпидермис отслаивается большими слоями (в виде перчаток на руках или участками в области голеней). Синдром в 1956 г. был описан Lyell как токсический эпидермальный некролиз. В литературе это заболевание встречается под разными названиями: эпидермолиз некротический полиморфный, синдром обожженной кожи, токсико-аллергический эпидермальный некролиз и т. д. Синдром привлек внимание врачей всех специальностей особой тяжестью течения и неблагоприятным прогнозом.

Синдром Лайелла - аллергическая реакция, обусловленная цитотоксическим IgM-зависимым типом гиперчувствительности. В качестве аллергена чаще всего выступают медикаменты сульфаниламидного ряда. Причинами развития также могут быть антибиотики, аналь­гин и аспирин, элениум, аминазин, фенобарбитал, вакцины и сыворотки. Смертность при синдроме Лайелла варьирует от 30 до 50 % [Belaich S., Degos R., 1975; Viard I. et al., 1998; Doval-Garcia L. et al., 2000].

Токсический эпидермальный некролиз характеризует­ся внезапным началом, на коже появляются розовые коричневые пятна, напоминающие ожоги 1 степени. По харак­теру пятна могут быть уртикарные или эритематозные. На фоне пятен появляются быстро увеличивающие­ся мягкие пузыри разной величины, наполненные серозным содержимым. Они легко вскрываются, а эпидермальный слой легко отслаивается (положительный симптом Никольского). Поражение слизистой при синдроме Лайелла постоянно. Вначале выявляются энантемы на слизистой рта и гортани, которые эрозируются. Одновременно поражаются слизистые оболочки глаз, дыхательных путей, глотки, пищевода, желудка, кишечника, мочевого пузыря и гениталий. Повышается температура тела до 39-40°, гематологические изменения напоминают картину лейкоза или злокачественного ретикулеза.

В качестве примера приводим следующее наше наблюдение.

Больная Д., 22 лет, поступила в стационар с направительным диагнозом: корь, тяжелая форма с энцефалитическим синдромом, осложненная двухсторонней пневмонией. Заболела остро, за сутки перед этим появились слабость, головная боль, кашель, насморк. Было назначено лечение, в частности введен пенициллин. Через 6 часов после введения антибиотика состояние больной резко ухудшилось, появился кожный зуд, на эритематозном фоне по всему телу, особенно на лице и конечностях, появилась сливная папулезная сыпь, пузыри с серозным содержимым, местами с геморрагическим компонентом. Слизистая рта покрыта сыпью, частично пустулезной. В легких хрипов нет, дыхание ослабленное. Тоны сердца ясные, ритм правильный, артериальное давление 110/70 рт. ст., пульс 70 ударов в минуту, ритмичный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под реберной дуги на 1 см, селезенка не пальпируется. Менингеальных явлений нет. Больная осмотрена дерматологом, который диагностировал медикаментозный эпидермальный некролиз после лечения пенициллином и дал направление в кожный диспансер.

При поступлении в стационар состояние больной средней тяжести. На эритематозном фоне, по всему телу, особенно на коже лица, верхних и нижних конечностей – пластинчатое шелушение, эрозии, отмечены также эрозии на слизистой рта, на кончиках пальцев конечностей появились пустулезные элементы. Анализ крови: Нв – 65 ед., лейкоциты – 4,5х109/л; юные нейтрофилы –6; палочкоядерные нейтрофилы – 11; сегментоядерные нейтрофилы 56, лимфоциты – 26; моноциты – 1; СОЭ – 17 мм/ч. Анализ мочи: цвет желтый;

удельная масса – 1017; белок – 0,033%; лейкоциты – 14-18 в поле зрения; эритроциты свежие, 3-5 в поле зрения. Больной проведено лечение гидрокортизоном, элениумом, поливитаминами, цинковой мазью, ланолиновым кремом, ваннами для рук с марганцевокислым калием, стрептомициновой эмульсией и полосканием рта раствором фурациллина 1:1000.

После лечения состояние улучшилось, кожа очистилась. Больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Нередко в патологический процесс при синдроме Лайелла вовлекаются другие органы и системы. Приме­ром может служить следующее наше наблюдение.

Девочка 11 лет поступила в стационар с подозре­нием на корь и вирусный гепатит. При поступлении жалобы на об­щее недомогание, кашель, сыпь на теле, головную боль.

Состояние тяжелое, беспокоит общая слабость, сознание ясное. больная контактна. Кожа желтушная, на коже лица, туловища, ко­нечностей эритематозно-папулезная зудящая сыпь, выражена одутловатость лица, туловища, кистей, стоп. Единичные геморрагические высыпания в области груди, бедер. Конъюнктива гиперемирована, склеры иктеричны. Губы отечные, потрескавшиеся, на слизистой рта язвенно-некротический налет.

В легких с обеих сторон по задней поверхности масса мелкопу­зырчатых влажных хрипов. При перкуссии укорочение легочного звука с обеих сторон. Границы сердца расширены влево на 2 см, при аускультации тоны глухие, ритм правильный, выслушивается систолический шум средней интенсивности на верхушке. Пульс сла­бого наполнения, 120 ударов в минуту. Живот мягкий, при пальпа­ции умеренно болезнен в правом подреберье, пальпируется печень, средней плотности, болезненная, выступает на 4 см из-под реберной дуги. Селезенка не увеличена.

При анализе периферической крови выявлено: эритроциты – 4 400 000, гемоглобин – 14,6 г %, лейкоциты – 27,5-103 мкл, палочкоядерные нейтрофилы – 16, сегментоядерные нейтрофилы – 50, лимфоциты – б, моноциты – 9 %, тромбоциты – 35 000, свертывае­мость крови – 8 минут, АЛТ– 2 мкмоль, тимоловая проба – 38 ед., остаточный азот – 32 мг %.

Из анамнеза установлено, что девочка от 3-й нормальной беремен­ности, родилась доношенной. В раннем детстве частые ангины, пневмонии, страдала экссудативно-катаральным диатезом. На диспан­серном учете состоит с 5-летнего возраста по поводу хронической неспецифической пневмонии. Последнее обострение пневмонии 3 мес. тому назад, по поводу чего была на стационарном лечении в течение 2,5 мес. В этот период проводилось лечение антибиотиками пенициллинового ряда, аминогликозидами, сульфаниламидами пролон­гированного действия, фтивазидом, эритромицином. В связи с обо­стрением болезни амбулаторно назначен повторно эритромицин, а на следующий день появилась энантема, мелкопапулезная сыпь на лице, через день сыпь обнаружена на туловище и конечностях. Больная продол­жала принимать эритромицин. На 5-6-й день сыпь приняла эритематозно-папулезный характер, повысилась температура тела, с по­дозрением на корь ребенок был переведен в коревое отделение, где при приеме была выявлена желтушность кожных покровов и склер.

Последующие дни состояние девочки оставалось тяжелым, соз­нание спутанное, выражена интоксикация, лихорадка. На 9-й день госпитализации на фоне эритематозно-папулезной сыпи появились пузыри неправильной формы диаметром от 3 до 7 см с опалесцирующей мутной жидкостью. В последующие дни количество пузырей уве­личивалось, резко положительные феномены Никольского, Озбоя – Ганзена. На 11-й день началась эпителизация эрозивной поверхности, на 16-й наступила полная эпителизация, на местах бывших пузырей обильное шелушение, на стопах, кистях рук эпидермальный покров слущивался по типу «снимаемых перчаток». Кожные покровы полностью очистились на 31-й день госпитализации.

Высокая температура стойко держалась в течение 2 недель, желтушность кожи – 19 дней, иктеричность склер – 36 дней. В течение 45 дней выявлялись симптомы инфекционно-аллергического миокардита. Размеры печени нормализовались через 25 дней.

На основании клинической картины диагностирован синдром Лайелла, токсический гепатит, диффузный токсико-аллергический миокардит, развившиеся на фоне хронической пневмонии в ре­зультате лечения эритромицином. Выздоровление наступило в результате преднизолонотерапии, дезинтоксикационной терапии, введе­ния антигистаминных препаратов, сердечно-сосудистых средств.

Лечение направлено на десенсибилизацию, дезинтоксикацию, антибиотикотерапию вторичной инфекции. Больному следует немедленно отменить препарат, вызвавший появление клинических признаков. Показана инфузионная терапия: преднизолон из расчета не менее 5 мг/кг, 10 % раствор альбумина из расчета 10 мл/кг внутривенно капельно. Одновременно назначается преднизолон внутрь из расчета не менее 2,5 мг/кг, антибиотики следует назначать наименее аллергизирующие, например, эритромицин, левомицетин, линкомицин.

Кожу обрабатывают 3 % раствором перекиси водорода, 5 % раствором калия перманганатом, показано облепиховое масло. Слизистые оболочки полости рта после каждого приема пищи очищают от остатков пищи путем полоскания кипяченой водой и раствором реополиглюкина с последующим смазыванием маслом облепихи или шиповника, в глаза закапывают 1 % раствор колларгола по 1 капле 3 раза в день.

Синдром Стивенса – Джонсона (эрозивный эктодермоз). Синдром Стивенса – Джонсона большинство авторов относят к одной из разновидностей многоформной экссудативной эритемы. Г. Маждраков и П. Попхристов (1976) считают, что этот синдром является тяжелой фор­мой экссудативной многоформной эритемы. Чаще всего эрозивный эктодермоз вызывают сульфаниламидные пре­параты, реже пенициллин и тетрациклин [Roujeau J. C. et al., 1995; Lazarou J. et al., 1998; Doval-Garcia I. et al., 2000].

Синдром Стивенса – Джонсона – это тяжелая форма полиморфной эритемы (эритематозо-везико-буллезная), сопровождающейся лихорадкой (до 40°С), ангиной, желудочно-кишечными расстройствами, болями в мышцах и су­ставах, увеличением печени и селезенки, альбуминурией, лейко­цитозом и эозинофилией. Клинически он протекает несколько легче, чем синдром Лайелла, чаще всего он имеет среднетяжелое течение, реже тяжелое. Начало за­болевания характеризуется общим недомоганием, слабостью, головной болью. Затем присоединяются боли в горле, насморк, кашель, светобоязнь. При осмотре сли­зистая полость рта отечна, гиперемирована с эрозиями, причем эрозии могут локализоваться на языке, миндали­нах, деснах, глотке. С утяжелением состояния эрозии переходят в язвы, сливаются, покрываясь грязновато-се­рым налетом. Нередко возникает тяжелое поражение глаз (конъюнктивит, кератит, иридоциклит), вплоть до слепоты, висцеральные поражения (ларингит, трахеит, бронхит, плевропневмония, эзофагит, артрит, менингит, миокардит), особенно часто развивается отит.

Сыпь на коже появляется в виде эритемных пятен и переходит затем в буллезную форму. Буллезные высыпания сливного характера локализуются преиму­щественно на слизистых рта, гениталий, глаз, носа, аналь­ного отверстия. Пузыри быстро эрозируются и покры­ваются струпьями. При тяжелом течении отмечается вы­сокая температура до 39-40° С, адинамия и прострация.

При лечении проводится местная и общая терапия (глюкокортикоиды, антигистаминные, антимикробные, симптоматиче­ские средства).

Феномен Артюса. При неоднократных инъекциях лекарственного ве­щества в один и тот же участок тела иногда появляются местная гиперемия, отечность и инфильтрация. При реакции типа Артюса инфильтрат на месте инъекции дер­жится до 5 месяцев. Гиперемия кожи на месте инъекции может быть единственным симптомом феномена Артюса и служит сигналом для отмены препа­рата. Некоторые авторы ука­зывают на феномен Артюса, как на начинающуюся аллер­гию [Cooper J.W., 1999]. Причиной феномена могут быть пенициллин, стреп­томицин, инсулин, витамин B1, кордиамин и другие лекарственные средства.

При типич­ном феномене Артюса различают две стадии: сосудистая, для которой необходимо только повреждающее действие комплекса антиген-антитело (в ее механизме участвуют процес­сы освобождения гистамина); клеточная пролиферативная стадия развития, для механизма которой характерно участие лимфоцитов крови (она развивается по типу аллергических реакций замедленного типа).

К редким осложнениям относиттся гипокоагуляционный некроз кожи, который встречается исключительно у больных с резкой гипокоагуляцией и развивается на первые дозы препаратов кумаринового ряда. Для осложнения характерно на 3-4 сутки от начала терапии на участках кожи, богатых жировой клетчаткой, а именно на животе, ягодицах, бедрах, голени появляются несимметрично или симметрично расположенные ограниченные пятна розового цвета, как правило, воспаленные, гистологически напоминающие феномен Шварцмана – Санарелли. Вскоре обнаруживаются петехии, сливающиеся между собой, и через сутки образующие пурпурное под­кожное кровоизлияние, окруженное резко очерченной зоной ги­перемии. В последующие сутки тромбоз вен вызывает некроз ко­жи, подкожно-жировой клетчатки, а иногда и более глубоких сло­ев. Появление геморрагических волдырей указывает на начало необратимого некроза.

Обусловленные лекарствами васкулиты относятся к системным заболеваниям, в основе которых лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра с вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей. Чаще всего лекарственные васкулиты – это артерииты, капилляриты, венулиты, флебиты, лимфангаиты, но они редко представляют самостоятельные заболевания, чаще являются компонентом другого патологического процесса. Аллергичес­кий васкулит вызывают пенициллины, сульфаниламиды, тетрациклины, аллопуринол, димедрол, бутадион, индометацин, йодиды, изониазид, мепробамат, дифенин, фенотиазины, пропранолол, гипотиазид.

Лекарственные васкулиты имеют острое и подострое течение, могут рецидивировать, но обычно не прогрессируют, процесс носит временный характер и заканчивается полным выздоровлением.

Клинически легкие варианты лекарственного васкулита проявляются кожными высыпаниями, чаще эритематозными, макулопапуллезными и в виде пурпуры, реже авысыпания имеют характер уртикарных. В случае развития системного васкулита появляются лихорадка, слабость, миалгия, припухлость и боли в суставах, одышка, головная боль. Иногда появляются симптомы поражения почек (протеинурия, гематурия), кишечника (боли в животе, кровянистый стул). По сравнению с васкулитами нелекарственного происхождения чаще отмечается эозинофилия.

В тяжелых случаях клинически заболевание протекает по типу геморрагического васкулита (болезнь Шенлейн – Геноха), некротического васкулита, гранулематоза Вегенера (разновидность узелкового периартериита, характеризуется злокачественным течением с клиникой некротизирующего ринита, отита, бронхита, легочного инфильтрата, полиартрита, различного вида эритем), облитерирующего тромбангиита.

Лекарственное поражение легких может протекать в нескольких вариантах. A. Tonnel (1972) делит медикаментозные поражения легких на 4 группы. К первой относятся осложнения, об­условленные развитием альвеолярной гиповентиляции центрального происхождения. Этот вид легочной патоло­гии чаще развивается при введении морфия, опиатов, барбитуратов, антигистаминных средств, при оксигенотерапии. Вторая группа осложнений связана с наруше­ниями водно-электролитного и кислотно-щелочного равновесия. Реакции развиваются вследствие приема инги­биторов карбоангидразы, этакриновой кислоты. К треть­ей группе относятся осложнения, вызванные увеличением энергетических затрат при применении аналептиков ды­хания. Наконец, четвертая группа осложнений зависит от ухудшения проходимости дыхательных путей, в основ­ном за счет препаратов, повышающих бронхиальную секрецию.

Среди реакций на ме­дикаменты со стороны респираторного тракта характерны бронхоспазм, эозинофильная инфильтрация легких, поражение легких в структуре медикаментозной красной волчанки, в струк­туре синдрома медикаментозного полиартрита и дерматомиозита, внутриальвеолярный фибриноидный отек и фиброз, острый отек легких, медиастинальная лимфаденопатия и, наконец, хронический бронхит и рак легких.

Чаще всего, как осложнение медикаментозной терапии наблюдается бронхоспазм, причиной которого могут быть антибиотики, сульфаниламиды и другие препараты. Бронхоспастическое действие оказывают b-адреноблокаторы, холиномиметики, симпатолитики.

Бронхиальная астма наблюдается сравнительно нередко, причиной ее развития может явиться непереносимость нестероидных противовоспалительных средств, которые нарушают метаболизм арахидоновой кислоты и повышают образование лейкотриенов. Причиной развития бронхиальной астмы и астматических реакций могут быть новокаинамид, ацетилсалициловая кислота, препараты брома, йода, вещества, блокирующие b-адренергические рецепторы, гепарин, антигистаминные препараты, сульфаниламиды, ряд антибиотиков и др. [Cohen J.S., 1999].

По клинической симптоматике лекарственная брон­хиальная астма не отличается от подобных состояний, обусловленных другими аллергическими веществами. В отличие от нелекарственной астмы приступы лекарст­венной бронхиальной астмы возникают в течение не­скольких минут или часов после приема определенного лекарства и быстро исчезают после его отмены. В некоторых случаях лекарственная бронхиальная астма может трансформироваться в более тяжелую патологическую форму, наиболее часто – в синдром Леффлера. Бронхиальная астма, как проявление лекарственной аллергии чаще наблюдается у лиц, работающих на про­изводстве и участвующих в реализации медикаментов.

Альвеолит лекарственного генеза может быть следствием повышенной чувствительности к лекарственным средствам (инсулин, АКТГ, химотрипсин и др.), но может иметь и токсический механизм развития, как следствие действия некоторых лекарств на легочную ткань (цитостатики, производные нитрофурана, хлорпропамид, ганглиоблокаторы). Под влиянием препаратов, которые оказывают цитотоксическое действие (блеомицин, метотрексат, азатиоприн, мелфалан) может развиться фиброзирующий альвеолит, патогенетически не отличающийся от идиопатического фиброзирующего альвеолита. Эозинофильные инфильтраты в легких чаще наблюдаются при приеме антибиотиков, сульфаниламидов, ПАСК. При этом заболевание сопровождается эозинофилией - число эозинофилов в крови достигает 50-70 %.

Аллергические пневмонии лекарственной этиологии могут быть главным, а иногда единственным проявле­нием медикаментозной сенсибилизации, но чаще они со­провождаются крапивницей, сыпями, конъюнктивитом и др. Причиной этих пневмоний могут быть аспирин, ПАСК, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды, барбитураты и ряд других лекарственных препаратов. Аллергические пневмонии, как правило, наблюдаются |у больных, склонных к аллергическим заболеваниям. Симптомы лекарственной пневмонии часто проходят по типу эозинофильного легочного инфильтрата, впервые описанного в 1952 г. (синдром Леффлера). Заболевание начинается постепенно или внезапно. Особенно тяжелое течение наблюдается при нитрофурантоиновой пневмонии. Клинические проявления наступают, как правило, после второго или третьего приема лекарств. Больные жалуются при этом на боли в грудной клетке, обычно на стороне поражения. В легких прослушиваются сухие и влажные хрипы. В более тяжелых случаях больных беспокоит мучительный кашель с мокротой. В мокроте бывает примесь крови в виде прожилок и большое количество эозинофилов. Отмечается высокая температура, которая держится 6-7 дней. Объективно этим жалобам соответствуют выявляемые перкуторно участки притупления и аускультативно — влажные крепитирующие, мелко- или среднепузырчатые хрипы. В крови, обычно, увеличено абсолютное и процентное содержание эозинофилов.

Часто подобная картина поражения легких сопро­вождается кожно-аллергическими нарушениями в виде зуда, высыпаний, крапивницы. Классифицируют несколь­ко вариантов эозинофильных инфильтратов легких: псевдотуберкулезный, пневмонический, бронхопневмонический и геморрагический.

На рентгенограммах обнаруживают тени разной вели­чины, локализации и интенсивности, напоминающие не­которые формы туберкулеза или банального воспаления легких. Рентгенологические изменения держатся до 10 дней или в некоторых случаях до 4-6 месяцев. Течение очаговых изменений в легких обычно благоприятное, хотя у отдельных больных, склонных к бурным аллергическим реакциям, могут возникать некрозы легких, иногда со смертельным исходом либо формированием одной или нескольких тонкостенных полостей. Но нередко летучая инфильтрация легких с эозинофилией характеризуется затяжным течением, склон­ностью к рецидивам.

Рентгенологически медикаментозные поражения лег­ких проявляются рядом вариантов: а) острое диффузное поражение альвеол с признаками гиперсенсибилизации или без нее; б) острое диффузное поражение межуточ­ной ткани легких с признаками повышенной чувствитель­ности к лекарствам или без них; в) хроническое пораже­ние межуточной ткани легких; г) признаки поражения плевры н легких, характерные для медикаментозной красной волчанки; д) медиастинальная аденопатия с признаками повышенной чувствительности к лекарствам.

Лекарственное поражение плевры чаще сочетается с изменениями в паренхиме легких, например, серозит при реакциях гиперчувствительности, волчаночном синдроме. При проведении лучевой терапии или лечении пропранололом возможен фиброз плевры, а алкалоиды спорыньи (метисергид, эрготамин) вызывают склероз плевры, ретроперитонеальный фиброз и фиброзное утолщение створок клапанов сердца.

Лекарственный аллергический плеврит зачастую вра­чами расценивается как осложнение основного заболе­вания и больному назначаются дополнительные специфи­ческие средства. Так, А. С. Мамолат и Е. Ф. Чериушенко (1975) наблюдали больную, у которой развился сухой плеврит через 2 дня после приема стрептомицина и ПACK. Несмотря на дополнительную терапию (сульфаниламиды, салицилаты), состояние больной ухудшалось, в плевре появился экссудат. Все это было расценено как присоединение специфического экссудативного плеврита и по этому поводу усилена антибактериальная терапия. Назначение изониазида, увеличение дозы стрептомицина и ПACK привели к ухудшению состояния. После отмены препаратов общее состояние больной улучшилось, хотя высыпания на коже прогрессировали. Данное наблюдение свидетельствует о возникшем пле­врите как проявлении лекарственной аллергии. Подоб­ный плеврит могут вызывать и другие медикаменты, в частности, гидролизин, триметадин, сульфаниламиды, пенициллин.

У большинства больных лекарственный плеврит соче­тается с очаговыми изменениями в легких или пораже­нием других серозных оболочек. Характерными симпто­мами такого сочетанного поражения являются плевраль­ная боль, усиливающаяся при дыхании и кашле и шум трения плевры. В ряде случаев отмечается выпот в плевральную полость, содержащий обилие эозинофиль­ных лейкоцитов и лимфоцитов.

Как следствие побочных эффектов лечения нитрофуранами, сульфаниламидами, пенициллином и прокаинамидом возможно развитие легочного васкулита. При нем одновременно имеют место системные проявления – поражения кожи, суставов, мышц.

Наиболее часто поражения респираторного тракта вызывают минеральные масла и масляные капли в нос. Если растительные масла при попадании в легкие вызывают местные реакции, удаляются из легких при отхаркивании, то минеральные масла, подавляя кашлевой рефлекс, аспирируются. В легких они поглощаются мак­рофагами. При распаде макрофагов масла освобожда­ются и оказывают угнетающее действие на цилиарную активность. Однако, так как масла не откашливаются, они вновь попадают в макрофаги. В результате этих процессов наступают фиброзные и гранулематозные реакции. Клинически у трети больных выявляется острая или хроническая пневмония. У половины больных имеют­ся жалобы на одышку и кашель. Некоторые препараты, используемые в виде ингаля­ций, способны вызывать осложнения со стороны легких в виде бронхоспазма или интерстициальной пневмонии и фиброза.

Одним из проявлений аллергических реакций в верхних дыхательных путях является аллергический ринит, проявляющийся гиперемией и отечностью слизистой оболочки носа, обильным выделением слизи. Как одно из проявлений аллергии, ринит сочетается в большинстве случаев с поражением бронхов, легких или слизистых оболочек различных органов: глаз, мочевых путей и т. д. Медикаментозные осложнения со стороны голосовых связок, горла и трахеи встречаются реже, чем риниты. Причиной отека гортани, паралича ее мышц или кандидамикоза могут быть андрогены и анаболические стероиды. Особенно опасен отек гортани, угрожающий асфиксией.

Из других лекарственных поражений следует отме­тить отек легких. Причиной его могут быть аспирин, бутадион, бутапирин, пенициллин, рентгеноконтрастные ве­щества и др. Клиническая картина лекарственного отека сходна с таковой при отеке легких, вызванном иными причинами. Иногда отмечаются аллергические проявле­ния со стороны других органов и систем.

Довольно часто медикаментозные осложнения легких возникают при лечении иммунодепрессантами. По дан­ным G. Bodey (1966), у 62 % лиц в результате приема иммунодепрессантов развивается поражение легких, в том числе у 35% клинически выраженные формы, по­зволяющие диагностировать осложнение прижизненно. Можно выделить следующие осложнения со стороны легких в результате лечения иммунодепрессантами:

— суперинфекции, вызываемые: а) грамотрицательными бактериями, б) грибками (кандидоз, аспергиллез, нокардиоз), в) простейшими (токсоплазмоз, пневмоцистоз и др.), г) ДНК-вирусами (цитомегаловирусы, вирус опоясывающего герпеса и др.);

— вторичные (сопутствующие) заболевания легких: а) трансплантатные легкие; б) коллагенозы; в) гранулематозы; г) лейкемическая инфильтрация легких;

— осложнения, вызываемые цитостатическими препаратами (бусульфан, метотрексат, циклофосфамид).

Примером может служить следующее наше наблюдение.

Больная М., 17 лет, поступила в стационар по поводу инфекцион­ного мононуклеоза. При поступлении жалобы на повышенную темпе­ратуру, общую слабость, головную боль, нарушение сна и аппетита, увеличенные лимфоузлы. Больна в течение 6 дней. Состояние при поступлении среднетяжелое, сознание ясное, в контакт вступает лег­ко. Температура 39,6°. Кожа чистая, умеренно влажная, слизистые зева умеренно гиперемированы, на миндалинах островчатый налет беловато-серого цвета. Лимфатические узлы — шейные, подчелюст­ные, паховые – увеличены до размеров крупного боба, чувствитель­ные, подвижные, с окружающей клетчаткой не спаены, средней плот­ности. Со стороны легких изменений нет, тоны сердца чистые, ритм правильный, пульс 88 ударов в минуту, артериальное давление – 110/70 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезнен, печень при пальпации эластичная, безболезненная, выступает на 2 см из-под края реберной дуги по среднеключичной линии. Пальпируется селе­зенка. Отправления в норме. Изменений со стороны других органов и систем не выявлено. Анализ крови: лейкоциты – 12х109/л, эозинофилы – 2, палочкоядерные нейтрофилы – 6, сегментоядерные нейтрофилы – 32, лимфоциты – 44, моноциты – 7, атипические лимфо-моноциты – 9 %, СОЭ – 23 мм/ч.

На основании клиники и лабораторных данных диагностирован инфекционный мононуклеоз, больной назначена дезинтоксикационная терапия, постельный режим, так как в течение 5 дней состояние не улучшилось, к терапии добавлен преднизолон по 60 мг в сутки. Че­рез 12 дней от начала лечения преднизолоном на фоне хорошего самочувствия, после 6 дней нормальной температуры, в период сни­жения гормона до 15 мг в сутки, у больной вновь повысилась темпе­ратура тела до 40° С, резко ухудшилось состояние. При обследовании состояние среднетяжелое, а затем тяжелое, температура постоянно высокая, в пределах 39-40°, головокружение, головная боль, отсутствие аппетита. Кожа чистая, влажная, слизис­тые нормальной окраски. Лимфатические узлы не увеличены, В лег­ких дыхание везикулярное. Тоны сердца ясные, тахикардия, пульс до 120 ударов в минуту, систолический шум на верхушке. Живот мяг­кий, при пальпации безболезнен, пальпируются увеличенные печень и селезенка. Анализ крови: лейкоцитов –17,6х10/9л, эозинофилы – 1, палочкоядерные нейтрофилы – 17, сегментоядерные нейтрофилы – 58, лимфоциты – 20, моноциты – 4, СОЭ – 44 мм/ч. При явлениях прогрессирующей сердечной слабости больная умерла. На вскрытии обнаружен очаг гнойного скопления под грудной железой, откуда извлечено до 0,5 л гноя и второй очаг в области крестца. Диагностирована септикопиемия как следствие иммунодепрессивного эффекта стероидной терапии у больной инфекционным мононуклеозом.

В данном случае, хотя доза преднизолона была отно­сительно невысокой, однако у больной с инфекционным процессом, первично поражающим иммунокомпетентные структуры, особенно лимфоидную ткань, стероидная те­рапия повлекла за собой выраженное угнетение иммуни­тета и обусловила развитие септикопиемии.

Сущность патогенеза суперинфекции сводится к угнетению иммунных реакций организма, в силу чего или наслаивается инфекция (суперинфекция) или «оживает» дремлющая в организме до того инфекция, т. е. латент­ная инфекция переходит в манифестированную форму.

Клиническая картина патологического процесса опре­деляется видом возбудителя. Чаще всего среди этих форм встречаются воспалительные процессы, вызванные грибками, особенно кандидоз и аспергиллез. Очевидно, нередко встречаются, но трудно верифицируются суперинфекция вирусной природы.

Ряд антибиотиков (левомицетин и др.), применяемых при лечении острых и хронических пневмоний, обладает иммунодепрессивным действием, индуцирует иммунологическую толерантность к антигенам микробных клеток, подавляет аффинитет циркулирующих и секреторных антител, участвующих в элиминации возбудителя из ор­ганизма. Все это благоприятствует хронизации воспале­ния в пораженном органе.

При мощной иммунодепрессивной терапии (глюкокортикостероидные гормоны в сочетании с цитостатиками) иногда развиваются легочные абсцессы, вызванные, как правило, стафилококками. Клиническая картина этого заболевания характеризуется появлением лихорадки ремиттирующего или интермиттирующего типа, озноба, проливного пота. Отмечается кашель с выделением мок­роты. В далеко зашедших случаях количество мокроты может достигать 0,5-1 литра. При обширном абсцессе развивается выраженная одышка. Над пораженным лег­ким грудная клетка запаздывает в акте дыхания. Неред­ко прослушиваются влажные мелкопузырчатые и сухие хрипы. Выявляются изменения в крови: нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, ускоренная СОЭ. При рент­генологическом исследовании определяется очаг затем­нения или тень с горизонтальным уровнем жидкости и просветлением над ним. У части больных полость абсцес­са не спадается, стенки ее утолщаются.

Синдром трансплантатных легких впервые описан М. Slapak и соавт. (1968), наблюдавшими своеобразный симптомокомплекс у 15 больных из 300 лечившихся иммунодепрессантами в связи с пересадкой почки. Со стороны клиники авторы наблюдали лихорадку, цианоз, двухсто­роннюю инфильтрацию в легких с локализацией в корне или основании. Клиническая картина обусловлена бло­кадой капиллярного кровообращения в альвеолах, как проявление иммунопатологии. Морфологическим субстра­том является истончение альвеолярных мембран, что ве­дет к снижению диффузии кислорода.

Редким вариантом лекарственного поражения легких является респираторный дистресс-синдром, который вызывают морфин, нитрофуран, ацетилсалициловая кислота.

Помимо поражения ткани легких и бронхиального дерева возможно лекарственное поражение средостения, которое включает лимфаденопатию (при использовании дифенилгидантоина или метотрексата) и липоматоз медиастинальной клетчатки, как компонент лекарственного синдрома Иценко-Кушинга.

Возможно лекарственное нарушение иннервации легких, которое развиваются на центральном (блокада дыхательного центра при применении наркотических, седативных средств и транквилизаторов) и периферическом (блокада нервно-мышечных синапсов, которую вызывают аминогликозиды и некоторые полимиксины, курареподобные средства) уровнях.

Изолированное поражение дыхательной системы при воздействии лекарственных веществ встречается сравнительно редко, чаще оно сочетается с клиникой общих реакций. Побочные явления со стороны дыхательных путей могут быть следствием или аллергических свойств лекарственных препаратов или их токсического воздей­ствия.

По механизму действия лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы могут быть как аллергического, так и токсического характера. Так, более чем у 30 % больных лекарственной аллергией развиваются пораажения сердечно-сосудистой системы в виде ал­лергического миокардита, перикардита, коронариита как проявление васкулита. Но в большинстве случаев они не вызывают существенных изменений в клинической каритне болезни, по поводу которой больной получает медикаментозную терапию, поэтому поражение сердца при лекарствен­ной аллергии диагностируют только у 5 % больных.

Побочное действие на сердечно-сосудистую систему могут оказывать многие лекарственные средства, вызывая тахикардию или брадикардию, нарушения ритма и проводимости, снижение или повышение артериального давления, нарушение сократимости миокарда. На частоту возникновения нарушений функции сердечно-сосудистой системы влияет ее преморбидное состояние, риск патологии растет при комбинированном применении лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности к лекарственным веществам сравнительно редко бывают причиной поражения сердца, хотя описаны случаи аллергического миокардита, развившегося в ответ на применение пенициллина, фенилбутазона, метилдопы и др. Противоопухолевые антибиотики, например, доксорубицин, вызывают тяжелое поражение миокарда, течение которого сходно с таковым дилатационной кардиомиопатии

Отрицательное действие лекарственных препаратов на сердце может быть обусловлено следующими факторами: 1) нарушением проводимости сердца (хлорохин, препараты фосфора, ртути, фенотиазины и др.); 2) токсическим действием на мышцу сердца с развитием миокардиопатии (препараты мышьяка, свинца, кобальта); 3) токсическим действием на венечные сосуды (контрацептивы); 4) токсико-аллергическими реакциями с развитием миокардита под влия­нием антибиотиков (пенициллин, стрептомицин, хлортетрациклин), цитостатиков (блеомицин). Сердечную не­достаточность и кардиомиопатию иногда вызывают трициклические антидепрессанты, сульфаниламиды, фенотиазины.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы ча­ще бывают бурными и могут охватывать всю систему. Это, по-видимому, связано с наиболее тесным и быстрым контактом лекарственных препаратов со всеми отделами сердечно-сосудистой системы. Клинические проявления могут выражаться в различных формах: нарушения рит­ма, проводимости сердца, миокардит, эндокардит, пери­кардит, лекарственные ишемии сердечной мышцы, ана­филактический шок, медикаментозная гипертония, гипотония и ортостатический коллапс, лекарственные атеросклероз, флебиты, артерииты и периартерииты, си­стемные поражения типа коллагенозов.

Причиной нарушения ритма сердечной деятельности могут быть сердечные гликозиды, атропин, резерпин, новокаинамид, аймалин, аминазин и др. Нарушения ритма и проводимости сердца проявляются в тахикардии, брадикардии, появлении экстрасистол, аритмии. В основе этих изменений часто лежит феномен возврата — нару­шение сердечного ритма, связанное с возвратом возбуж­дения. В клинике феномен наблюдается при назначении антиаритмических средств [Brochicr M., Fauchier J., 1978]. Он проявляется желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков со смертельным исходом. В основе этого осложнения лежит нарушение автоматизма, и возникает оно при наличии участка односторонней функциональной блокады внутри волокон миокарда или проводящих путей.

Описан характер электрокардиографических измене­ний при осложнении, вызванном антиаритмическими пре­паратами [Dessertenne L., 1971]. По данным автора, вслед за характерным для желудочковой экстрасистолии комп­лексом наступает удлиненный интервал QT, и в течение 10 секунд длится криз. Изменяется амплитуда и ось вентрикулограммы, приводя к инверсии направления, что обусловливается замедлением каждого 5--10 комплекса, происходит разъединение предсердий. После одного или нескольких обходов вокруг изоэлектрической линии при­ступ проходит, но часто позже возобновляется и является причиной обморочных состояний или даже смерти. По­добные осложнения при приеме хинидина и хинидиноподобных веществ возникают у 1-10 % больных, приводя к тахикардии или фибрилляции желудочков.

Тахикардия часто встречается при продолжительном лечении транквилизаторами и иногда бывает настолько выраженной, что беспокоит больных. При пальпации в области сердца ритм сердца учащен, отмечается трепета­ние предсердий. Возникновение тахикардии в основном связано с воздействием транквилизаторов на парасимпа­тическую нервную систему. При этом наступает преобла­дание симпатической системы, что приводит к увеличе­нию частоты сердечных сокращений. У детей и лиц по­жилого возраста тонус парасимпатической нервной си­стемы снижен, поэтому тахикардия у них выражена в большей степени.

Появление брадикардии может быть связано с при­менением в терапии амидопирина, β-адреноблокаторов, резерпина, сердечных гликозидов. Уменьшение частоты сердечных сокращений иногда является желательным эффектом, особенно когда предшествующая тахикардия не носит компенсаторного характера. Однако в некото­рых случаях брадикардия бывает вредной для организ­ма, так как обусловливает дополнительную силу сокра­щений и снижение сердечного кровотока. Клинически брадикардия иногда проявляется выраженной слабостью и выраженной гипотензией. Некоторые препараты (хинидин, β-адреноблокаторы) могут вызвать резкое угнетение физиологических центров, особенно синусного узла, и прекращение сердечных сокращений.

Сочетание наперстянки с диуретиками может приве­сти к появлению желудочковых экстрасистол, сначала единичных мономорфных, а затем полиморфных бигеминий, и в дальнейшем – к фибрилляции желудочков. Подобные аритмии особенно легко возникают при наличии исходной гипокалиемии.

Антиаритмические средства (аймалин), применяемые внутривенно в экстренных случаях, а также некоторые кардиотонические гликозиды вызывают атрио- и интравентрикулярные блокады. При атриовентрнкулярной блокаде прохождение импульса нарушается в атриовентрикулярном узле или пучке Гиса. Первая степень атриовентрикулярной блокады клинически обычно не проявляется и диагностируется только по данным элект­рокардиограммы; для нее свойственно удлинение интер­вала P-Q. Иногда при этой степени блокады может про­слушиваться раздвоение первого тона. Вторая степень характеризуется также увеличением интервала P-Q, за­тем выпадением сокращения желудочков (до 30-10 со­кращений в минуту). При третьей степени предсердно-желудочковой блокады к желудочкам поступает лишь каждый второй, третий пли четвертый импульс. Больных беспокоит головокружение. Иногда сокращение желудоч­ков отсутствует в течение 15-20 секунд. В таких случаях у больных развивается синдром Морганьи – Эдемса – Стокса, характеризующийся потерей сознания, блед­ностью кожи, глубоким дыханием, эпилептоидными судо­рогами.

Полная атриовентрикулярная блокада характеризует­ся наличием двух самостоятельных ритмов – синусового и атриовентрикулярного. Клиническая картина – выра­женная брадикардия, причем, чем реже частота пульса, тем выраженнее клинические симптомы до развития приступов Морганьи – Эдемса – Стокса.

Лекарственный миокардит является одной из форм лекарственной аллергии. Поражение миокарда может протекать изолированно или в сочетании с перикардитом, а также аллергическими реакциями в других органах.

Наиболее частой причиной лекарственного миокарди­та являются сульфаниламидные препараты и антибиоти­ки. Клинически острый лекарственный миокардит наряду с лекарственными поражениями других органов харак­теризуется повышением температуры, целым рядом субъективных ощущений со стороны сердца в виде при­ступов сердцебиений и неопределенных болей в области сердца. Появляется одышка. Общий вид больного при­обретает некоторые признаки, соответствующие острому поражению сердца. Появляется синюшность, временами выступает холодный пот, руки и ноги становятся холод­ными. Больных беспокоит общая выраженная слабость. При обследовании в некоторых случаях определяется увеличение размеров сердца, приглушение тонов, особен­но первого тона, и его укорочение по времени, а также появление систолического шума у верхушки сердца. Очень яркие симптомы лекарственного миокардита появ­ляются в том случае, когда процесс поражает проводни­ковые пути. В таких случаях наблюдаются нарушения ритма сердца, чаще всего появляется мерцательная арит­мия и экстрасистолия. Пульс становится малого напол­нения и напряжения. В крови отмечается эозинофилия. Если аллергический миокардит развивается на фоне здо­рового сердца, то его распознавание возможно лишь с помощью электрокардиографии. На электрокардио­грамме больных лекарственным миокардитом отмечают­ся низкий вольтаж, увеличение зубца Р и двухфазный пли отрицательный зубец Т. Иногда выявляются частич­ная или полная атриовентрикулярная блокада и блокада ножки пучка Гиса.

Лекарственный миокардит в большинстве случаев протекает доброкачественно, и после отмены препарата выздоровление наступает через несколько дней. Иногда процесс затягивается до нескольких недель, месяцев.

Острый перикардит, вызванный лекарственными пре­паратами, встречается очень редко. Причиной его могут быть бутадион, антикоагулянты, а также антибиотики. Последние, оказывая бактериостатическое действие на одни штаммы, способствуют активации других микроор­ганизмов, вызывающих поражения перикарда.

Основными симптомами перикардита являются боль, шум трения перикарда и лихорадочное состояние. Боль локализуется за грудиной, напоминая в некоторых слу­чаях ангинозную боль. Иногда она имеет характер дав­ления. При объективном исследовании в области сердца ясно ощущается дрожание от трения друг о дру­га шероховатых листков перикарда. При аускультации выслушивается двухфазный шум, соответствующий сис­толе и диастоле сердца, особенно отчетливый у основа­ния сердца или в 4-5 межреберьях справа над правым желудочком. Характерно, что шум трения локализуется в месте изменения перикарда. На развитие аллергиче­ского перикардита указывают эффективность десенсиби­лизирующего лечения и склонность больного к аллергии.

Эндокардиты, как осложнения медикаментозной тера­пии встречаются очень редко. Они наблюдаются в слу­чае длительного применения глюкокортикостероидных гормонов, цитостатиков и других иммунодепрессантов, значительно ослабляющих общую и местную резистентность организма. При этом создаются благоприятные условия для активации эндогенной инфекции, которая поражает различные органы и ткани. Поражение эндо­карда в данном случае может явиться частным проявле­нием общего инфекционного процесса.

Причиной острого коронарного спазма могут быть различные лекарственные средства: пенициллин, стрепто­мицин, ПАСК, бутадион, новокаин, препараты спорыньи, йода, нейроплегические средства и др. В. Bigorie и соавт. (1975) наблюдали ряд больных, у которых возникала острая ишемия миокарда от сочетанного применения олеандомицина с эрготамином. Так, у 15-летнего мальчи­ка, страдавшего ангиной и лечившегося олеандомицином и препаратом, содержащим эрготамин, разви­лось нарушение кровообращения во всех конечностях, а также в сердечной мышце.

Приступы стенокардии могут наблюдаться в резуль­тате применения в терапии производных теофиллина. Некоторые препараты (например, хинидин) могут вызывать тромбозы коронарных сосудов, приводящие к стенокар­дии и инфаркту миокарда. Развитие острой ишемии мио­карда иногда связано с продолжительным спастическим состоянием коронарных сосудов, острым коронариитом или другим васкулитом, обусловленными рядом лекар­ственных препаратов. Клиника лекарственной ишемии миокарда сходна с нелекарственной. Основными призна­ками заболевания является сжимающая режущая боль за грудиной, чувство тоски и страха смерти, а также ха­рактерные изменения на электрокардиограмме. При диф­ференциальной диагностике ишемии миокарда, вызван­ной лекарственными препаратами, необходимо учитывать симптомы аллергии, а также эффективность десенсиби­лизирующей терапии.

В некоторых случаях ишемия миокарда бывает об­условлена коронаротромбозом. К препаратам, способным вызвать коронарный тромбоз, следует отнести оральные контрацептивы. Описано 4 случая развития инфаркта у молодых женщин после длительно­го приема оральных контрацептивов.

Так, женщина 32 лет, без врожденной сосудистой патологии, регулярно принимала в течение четырех лет ановлар-21 без биохимического контроля. У нее появились интенсивные боли сжимающего ха­рактера в области сердца. Боли уменьшились после назначения анальгетических и седативных лекарств. Через месяц болевой ретростернальный криз повторился, больная была госпитализирована в кардиологическое отделение. На ЭКГ выявлено наличие стабильного рубца заднедиафрагмального некроза миокарда. При коронарографии справа обнаружен стеноз коронарной артерии на уровне 2-го сегмента и стеноз дистальной части перед бифуркацией. Коронарные сосуды неправильного калибра, с атероматозными бляшками.

Лекарственная гипертония относится к числу неред­ких медикаментозных осложнений. Ее способны вызы­вать: 1) кортикостероиды и адренокортикостероиды; 2) оральные контрацептивы и эстрогены; 3) трициклические антидепрессанты; 4) симпатомимитические ве­щества; 5) ингибиторы МАО и др. Чаще всего в практи­ке приходится наблюдать лекарственную гипертонию, вызванную эстрогенами, что обусловлено их широким применением при приготовлении оральных контрацепти­вов п лечении климактерических расстройств. Некоторые авторы наблюдали у 15 % лиц, применяющих оральные контрацептивы, развитие лекарствен­ной гипертонии, в то время как в целом у женщин гипер­тония встречается лишь у 1 %. У некоторых женщин оральные контрацептивы ведут к развитию злокачествен­ной гипертонии.

Механизм лекарственной гипертонии при приеме оральных контрацептивов сводится к задержке натрия и воды в организме, увеличению в силу этого сердечного выброса и увеличению образования ангиотензина.

Гипотензия и ортостатический коллапс могут быть обусловлены применением очень многих лекарственных препаратов: хлоралгидрат, транквилизаторы, препараты фенотиазинового ряда, кофеин, мексаформ, эметин, ре­зерпин, апрессин, вещества, блокирующие рецепторы, и др. Применение хлоралгидрата может привести к сни­жению артериального давления на 10-40 мм рт. ст. без выраженных субъективных ощущений. Более значитель­ные дозы этого препарата могут привести к выраженно­му падению давления; при этом у больных появляются головокружение, головная боль, астения, сонливость. Длительное применение транквилизаторов в качестве гипотензивного средства у пожилых людей, страдающих атеросклерозом церебральных сосудов, может усилить нарушение мозгового кровообращения.

Снижение артериального давления вплоть до коллап­са может возникать под влиянием длительного примене­ния препаратов фенотиазинового ряда и обычно насту­пает в ортостатическом положении. Ортостатическая гипотензия, вызванная мексаформом и резерпином, ха­рактеризуется появлением шума в ушах, нарушением зре­ния, иногда обмороками. Данные проявления возникают при изменении положения тела и исчезают через несколь­ко дней после прекращения лечения. Расстройства, об­условленные артериальной гипотензией, могут быть в значительной мере ослаблены, если исключить возмож­ность резкого вставания больного с постели.

К тяжелым осложнениям левомицетинотерапии отно­сится синдром Грея, или кардиоваскулярный коллапс, который развивается в основном у новорожденных. У больных с поражением почек нарушается клубочковая фильтра­ция и выведение препарата с мочой составляет лишь 10 % за определенный промежуток. В результате создается кумуляция левомицетина, и высокие концентрации анти­биотика оказывают свое токсическое действие. У ново­рожденных детей клубочковая фильтрация составляет лишь 20 % таковой взрослых, поэтому накопление лево­мицетина у них в организме происходит гораздо быстрее, чем у взрослого больного с поражением почек, тем более, что у новорожденных несостоятельна ферментная систе­ма вследствие возрастной недостаточности печени. Осложнение у детей развивается остро, в клинике пре­обладает рвота, метеоризм, частый жидкий стул, кожа приобретает своеобразную серую окраску, понижается температура, артериальное давление падает, развивается сосудистый коллапс, паралич дыхательного центра. Че­рез 1-2 суток от начала первых клинических проявлений осложнения наступает смерть.

Одним из проявлений лекарственной аллергии яв­ляется поражение сосудов, протекающее по типу васкулитов, флебитов, артериитов и периартериитов. Причи­ной этих изменений могут быть кортикостероидные гор­моны, сульфаниламиды, пенициллин, ПАСК, тиоурацил, анальгин, амидопирин и др. Клиническая картина всех васкулитов характеризуется нарушением периферическо­го кровообращения, болями в суставах, лихорадочными реакциями, геморрагической сыпью, болями по ходу со­судов конечностей. В стенках сосудов наблюдается не­кроз, воспалительная клеточная инфильтрация в окру­жающих тканях. Отмена препаратов и назначение антигистаминных средств обычно вызывает быстрое улуч­шение состояния и выздоровление больных.

6.7. Поражение гепато-билиарной системы

В последние десятилетия в силу определенных объек­тивных причин сформировались условия для широкого распространения заболеваний гепато-билиарной системы. Этому способствует ста­бильно высокий уровень заболеваемости вирусным гепа­титом, все нарастающий контакт организма человека с различными химическими веществами как промышлен­ного, так и фармацевтического производства.

Широкая химизация быта ложится тяжелой нагруз­кой на печень. Большинство химических веществ, посту­пающих в организм, вызывают химически индуцированную гиперплазию ткани печени. Эта гиперплазия до по­ры до времени компенсирована, но при увеличении дозы химических веществ, при влиянии провоцирующих фак­торов наступает срыв адаптации и развивается гепатит. Многие из этих гепатитов лекарственные по нозологии и токсические по своей природе.

Медикаментозные поражения печени являются причиной 2 % печеночных желтух, но характеризуются большой вероятностью неблагоприятных исходов. В настоящее время насчитывается свыше 1000 лекар­ственных препаратов, способных вызвать медикаментоз­ный гепатит. Поражения печени чаще возникают при энтеральном применении лекарственных веществ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма лекарственных препаратов в ней.

Многие стороны механизма разви­тия, морфо-функциональных сдвигов при медикаментоз­ных гепатитах не изучены, нет общепринятых классифи­каций. В разработанных классификациях каждый автор обращает внимание на один из показателей: тип желту­хи, характер морфологических изменений и т. д. Мы счи­таем, что среди морфологических вариантов реагирова­ния печени, в том числе на медикаментозные препараты, достаточно выделить два: доклинические стадии пораже­ния – компенсаторная гепатомегалия, стеатоз; мани­фестированные стадии поражения – гепатозы (жировой, холестатический), гепатиты, токсический некроз.

Чаще всего лекарственные поражения печени разви­ваются при лечении несколькими препаратами или при повторном курсе терапии и не всегда зависят от длитель­ности лечения. Возникновение лекарственных гепатитов связано с неспецифическими гиперэргическими реакция­ми организма. Патологический процесс складывается из расстройства секреции и экскреции желчи и иммунологической реакции мезенхимы.

По механизму действия лекарства, оказывающие ток­сическое влияние на печень, делят на две группы – пря­мого и непрямого гепатотоксического действия [Тареев Е.М. и соавт., 1975]. Вещества прямого действия являются протоплазматическими ядами и повреждают многие тка­ни организма. Их токсичность связана с воздействием на клеточные мембраны, эндоплазматический ретикулум, мембраны митохондрий. Развитие токсического пораже­ния часто напоминает картину вирусного гепатита, и морфологические изменения в печени фактически не от­личаются от таковых при вирусном гепатите.

Вещества с непрямым механизмом действия вызывают конкурентное торможение специфических метаболических процессов в печени без существенных пораже­ний других органов; эффект препаратов не зависит от применяемой дозы. Эти вещества могут вызывать раз­личные реакции: гепатитоподобные, аллергический хо­лестатический гепатит, внутрипеченочный холестаз. Гепа­титоподобные реакции чаще всего наблюдаются при ле­чении препаратами гидразинового ряда (изониазид) и возможны после прекращения лечения пли при повтор­ных его курсах.

Группируя лекарственные вещества по механизму па­тологического действия, классифицируют лекарственные препараты следующим образом: лекар­ства, способные вызывать образование антител и давать гепатолитические реакции (ПАСК, фенацетин, хинин); на­рушающие билиарную экскрецию (холецистографические средства); способные локализироваться в митохондриях и оказывать влияние на энзимы гепатоцитов (тетрациклин); препараты, вызывающие реакции по типу антиген-антитело (аминазин), и наконец, лекар­ства, часто склонные давать общие аллергические реак­ции (табл. 41). Так, фторированные анастетики и фторотан после первичного воздействия могут вызвать легкий вариант острого гепатита, но при повторном введении возможет молниеносный гепатит и смерть [Myers A.R., 1998]. Хлорпромазин и хлорпропамид иногда вызывают холестатическую форму гепатита, а дифенилгидантоин способен вызвать синдром, напоминающий сывороточную болезнь с последующим некрозом печени и смертью.

При токсико-аллергических гепатитах наряду с ток­сическим действием препарата включается иммунопатологический механизм с развитием лекарственной аллер­гии. Так, некоторые лекарственные препараты в силу своей химической природы способны индуцировать антителогенез, другие вступают в соединение с белком пе­чени, приобретая антигенные свойства.

Роль аутоиммунных факторов в механизме развития лекарственных гепатитов подтверждается обнаружением антител в протоплазме гепатоцитов и цитоплазме желч­ных протоков у больных.

. По мнению большинства клиницистов, в развитии токсико-аллергических гепатитов определенную роль иг­рает состояние организма больного, состояние его иммун­ной системы, общий преморбидный фон. Так, нарушение функции печени снижает детоксикацию лекарственных веществ и способствует усугублению клиники токсиче­ского гепатита при действии некоторых лекарственных веществ [Тареев Е.М. и соавт., 1975]. Точно так же неблаго­приятное предрасполагающее действие оказывает нару­шение функции почек. В этих случаях замедленное выве­дение лекарственного вещества утяжеляет клинические проявления и токсическое действие препарата.

Однако в литературе имеются высказывания, что в возникновении лекарственных гепатитов преморбидное состояние печени не играет существенной роли, так как в основе механизма развития токсического гепатита ле­жат неспецифически