Специальный репортаж
«Иммунотерапия и иммунореабилитация при респираторной инфекции у детей»
8 декабря 2003 года в здании Российской академии государственной службы при Президенте РФ состоялся симпозиум «Иммунотерапия и иммунореабилитация при респираторной инфекции у детей». Это событие продолжило серию научно-практических симпозиумов и семинаров, организованных при поддержке фармацевтической компании «Солвей Фарма», и вызвало живой интерес детских врачей и специалистов в области иммунологии. Председателями Президиума были избраны профессор М.Р. Богомильский, зав. кафедрой детских ЛОР-болезней РГМУ, и профессор В.К. Таточенко, руководитель центра иммунопрофилактики РАМН.
Программу симпозиума составили четыре доклада, посвященные актуальным аспектам лечения и профилактики респираторных заболеваний у детей, особенностям патогенеза этих состояний, роли иммуномодуляторов в современных методах лечения, а также конкретным клиническим рекомендациям по ведению больных.
Открыл симпозиум докладом «Роль местного иммунитета дыхательных путей в норме и при патологии» проф. Полевщиков А.В. (отделение иммунологии НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург). Он особо подчеркнул актуальность проблемы детского иммунитета в целом, и существующих в настоящее время предубеждений относительно детского иммунного статуса. Очень распространенным является мнение о наличии иммунной недостаточности у детей, в особенности у детей, относящихся к группе длительно и часто болеющих (ЧБД). Миф это или реальность? С одной стороны, когда речь идет о детях первых недель и месяцев жизни – действительно, иммунная недостаточность имеет место. Это связано с тем, что по мере прекращения грудного вскармливания, ребенок утрачивает антитела, полученные от матери. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов в этот момент достаточно низки, но в дальнейшем быстро растут в течение первого года жизни. Часто, в качестве аргумента, указывающего на реальность иммунной недостаточности у детей первых месяцев жизни, приводится факт наличия измененных соотношений субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4 и CD8-клеток). Однако, при более глубоком анализе этого факта, обнаруживаются данные, указывающие что, измененное соотношение субпопуляций Т-клеток, обнаруживается более чем у 80% детей. При этом, нормы, принятые для оценки соотношения Т-клеток, получены на взрослых людях. Но детский организм не может быть сопоставлен со взрослым. Поэтому логичным является предположение, что нарушенные соотношения Т-лимфоцитов, выявленные у 80% детей, являются в данном случае закономерностью. Вполне возможно, что именно такое соотношение Т-клеточных популяций является нормой.
По мнению проф. А.В. Полевщикова, иммунная недостаточность у детей – это миф, получивший широкое распространение. Игнорирование длительного периода адаптации иммунной системы (по зарубежным данным этот период длится до 10-12 лет), слишком высокая частота диагнозов «вторичная иммунная недостаточность» приводят к формированию у специалистов устойчивого мнения, что для всех детей характерна иммунная недостаточность вообще. Ответная реакция детской иммунной системы, в особенности со стороны слизистых оболочек дыхательных путей, этот своеобразный «период обучения» иммунитета способам реагирования на антигены окружающего мира, дал повод многим специалистам говорить о всеобщей иммунной недостаточности детского возраста.
Несмотря на все совершенство реакций иммунитета, как врожденных, так и приобретенных в процессе «обучения», в развитии инфекций дыхательных путей особое место принадлежит местным иммунным реакциям – переднему краю борьбы с возбудителем заболевания.
Классическая схема развития инфекционного процесса включает следующие этапы: проникновение возбудителя, в данном случае – в дыхательные пути, его фиксацию и размножение на поверхности слизистой оболочки, повреждение эпителия оболочки и проникновение возбудителя в организм.
Среди защитных сил местного иммунитета проф. А.В. Полевщиков особо отметил роль врожденных механизмов защиты – слизистого слоя, покрывающего эпителиоциты, антимикробных факторов, фагоцитирующих клеток. Среди приобретенных механизмов большое значение имеют иммуноглобулины. Важная роль принадлежит открытым совсем недавно, совершенно новым группам клеток, таким как интраэпителиальные лимфоциты, антигенпрезентирующие клетки макрофагального ряда, локализованные на базальной мембране. Все эти факторы являются очень эффективными, но лишь до того момента, как бактерии, нередко в комбинации с вирусом, не колонизируют поверхность слизистой оболочки и запустят каскад воспалительных реакций. Этот каскад сопровождается высвобождением большого числа биологически активных веществ, медиаторов. В ходе процесса наблюдается миграция клеток воспаления в очаг и продукция ими своих специфических медиаторов, что приводит к нарастанию клинических симптомов заболевания.
В последнее время значительному пересмотру подверглась роль эпителиальных клеток в процессе воспаления. Доказано, что сами эпителиальные клетки способны влиять на лимфоциты, они выделяют множество биологически активных факторов, привлекающих макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы и тучные клетки. Таким образом, эпителиальные клетки играют значительную роль в осуществлении местных защитных реакций.
Одним из важных открытий последних лет, стало открытие веществ, управляющих направленной миграцией лейкоцитов. Исследование этого явления – одно из самых актуальных направлений современной иммунологии.
Ещё одним актуальным направлением является изучение интраэпителиальных лимфоцитов слизистых оболочек. Часть этих лимфоцитов является В-лимфоцитами, другая часть – Т-лимфоцитами, но среди них присутствует особая популяция, известная как гамма-дельта-Т-лимфоциты. Эти клетки мигрируют внутрь эпителиального пласта только в конце эмбрионального развития и в первые недели и месяцы после рождения ребенка. В дальнейшем эти клетки представляют собой самоподдерживающуюся популяцию, которая особенно многочисленна в лимфоэпителиальных органах – аденоидной ткани, небных миндалинах. Оказывается, что восполнить популяцию этих клеток после тонзилэктомии практически невозможно, что резко снижает возможности последующей иммуномодулирующей терапии как у детей, так и у взрослых. Это не означает полный отказ от аденоидэктомии или тонзилэктомии, в каждом конкретном случае решение должен принимать ЛОР, но это решение должно быть обдуманным.
Необходимо обратить внимание на то, что путь антигена и антител после системной и местной иммунизации существенно отличается. При парентеральной иммунизации вырабатываются главным образом антитела классов IgM и IgG, они сконцентрированы в селезенке и периферических лимфатических узлах и поступают в кровоток. Но они не могут влиять на антигены возбудителя, колонизировавшего слизистую оболочку, так как не способны проникнуть на её поверхность. Поэтому особое значение в этом случае приобретает местный иммунитет - нанесение антигена на поверхность слизистой оболочки приводит к развитию местного иммунного ответа и приводит к выработке секреторных иммуноглобулинов класса IgA. По мнению проф. А.В. Полевщикова, местная иммунизация наиболее физиологична, именно благодаря ей слизистые оболочки получают мощный защитный барьер из секреторных антител.
Всвязи с этим особую актуальность приобретают местные иммуномодуляторы микробного происхождения. Их существует несколько типов:
Бактериальные лизаты – особая группа препаратов. Они обладают рядом специфических свойств, благодаря которым эффективность их применения оказывается намного выше. Механизм действия бактериальных лизатов – стимуляция процессов фагоцитоза и презентации антигена, усиление продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТРФ), развитие адьювантного эффекта. Следует особо подчеркнуть их влияние на всех стадиях иммунного ответа. Этот механизм оказывается самым физиологичным, так как бактериальные лизаты при местном воздействии стимулируют собственные реакции организма на воздействие антигена и не вызывают ненужных дополнительных эффектов.
На нашем рынке присутствуют препараты бактериальных лизатов, уже хорошо себя зарекомендовавшие, это препараты производства фармацевтической компании «Солвей Фарма»:
Основными эффектами этих препаратов являются увеличение числа антителообразующих клеток в слизистой оболочке, это закладка основы мощного гуморального иммунного ответа, индукция синтеза антиген-специфических секреторных антител, формирование защитной пленки из секреторных иммуноглобулинов, повышение активности альвеолярных и перитонеальных мактрофагов. Все эти механизмы реализуются на местном уровне, без системного влияния препарата, обеспечивая надежный местный профилактический и противовоспалительный эффект. Поэтому, применение бактериальных лизатов является наиболее физиологичным и безопасным из всех иммуномодуляторов. Неслучайно бактериальные лизаты рекомендованы как препараты безрецептурного отпуска.
В докладе доктора Намазовой Л.С. (главный врач консультативно-диагностического научного центра здоровья детей РАМН) «Лечение и профилактика ОРЗ. Все точки над i» на примере клинического случая были даны рекомендации по диагностике и лечению острых респираторных инфекций у детей с позиций доказательной медицины. Особый акцент был сделан на необходимости активного проведения программ профилактики ОРЗ, особенно у часто и длительно болеющих детей (ЧБД). Любое острое респираторное заболевание у таких детей приводит к обострению хронических заболеваний и чревато серьезными осложнениями, поэтому профилактика имеет очень важное значение. Тем не менее, сложившаяся в нашей стране ситуация с профилактикой ОРЗ заставляет предположить, что многие педиатры либо не верят в эффективность профилактики, либо не знают о существовании эффективных профилактических средств, предпочитая лечить уже развившееся заболевание.
Согласно программе Союза педиатров России, ЧБД – не диагноз, а группа диспансерного наблюдения. У этого контингента детей необходимо исключать ряд заболеваний, таких как хронический тонзиллит, аденоидит, рецидивирующий бронхит, бронхиальную астму, дермато-респираторный синдром и другие заболевания. По данным ряда авторов в группы наблюдения по этим конкретным заболеваниям уходят от 80 до 90% детей, относившихся к ЧБД. Так кого же считать часто и длительно болеющими детьми? Существует мнение, что ЧБД – это дети с иммунной недостаточностью. Но эта иммунная недостаточность может быть различного происхождения. По другим данным, чтобы отнести детей к этой группе необходимо учитывать число случаев ОРЗ за год (В.Ю. Альбицкий, А.А. Баранов):
На заболеваемость ОРЗ оказывает влияние целый ряд факторов, такие как социально-бытовые условия жизни, факторы питания, экологическая ситуация, курение родителей, аллергия у ребенка, неоправданное применение медикаментов.
У таких детей особо подчеркивается эффективность бактериальных вакцин и неэффективность адаптогенов, стимулирующих средств, иммунокорректоров. Поэтому назначение бактериальных вакцин-иммуномодуляторов в остром периоде ОРЗ оправдано как начало длительного курса.
Иммуномодуляторы (по М.Д. Машковскому) – это препараты, корригирующие процессы иммунитета. В начале эту группу препаратов представляли как иммуностимуляторы и иммуносупрессоры. В дальнейшем было внесено уточнение, что иммуномодуляторы это препараты, которые могут оказывать двойное, корректирующее действие, когда нужно стимулировать иммунные процессы, а когда нужно – угнетать.
К этим средствам были отнесены и бактериальные вакцины, т.е. иммуномодулирующие средства бактериального происхождения. Иногда бактериальные вакцины неправильно называют бактериальными лизатами, но это всего лишь одна из групп бактериальных вакцин. Бактериальные вакцины – термин, который подчеркивает способность этих средств вырабатывать специфический иммунитет, однако этот иммунитет недлителен, поэтому требуются повторные курсы применения. В группе бактериальных вакцин на настоящий момент немного средств, и только два из них являются местными иммуномодуляторами, это ИРС-19 и Имудон. Остальные средства – системного действия. В состав ИРС-19 и Имудона входят бактериальные лизаты штаммов основных возбудителей инфекций дыхательных путей и полости рта. И выбор штаммов не случаен.
Если мы рассмотрим основных возбудителей острого среднего отита, то на первом и втором месте будут пневмококк и гемофильная палочка, на третьем месте – комбинация этих возбудителей (данные проф. Богомильского и проф. Т.И. Гаращенко). Такая ситуация характерна не только для России, но и для всего мира. Эти же возбудители и их комбинации характерны для бактериального тонзиллита, и многих других гнойных заболеваний. По данным Консультативно-диагностического научного центра здоровья детей РАМН сходная картина отмечается и у детей, направляемых к ним для консультации. Поэтому в состав ИРС-19 входят компоненты именно этих возбудителей.
В Научном центре здоровья детей РАМН было проведено двойное слепое рандомизированное исследование, в ходе которого определялась эффективность применения иммуномодулирующего препарата ИРС-19. Случайным образом были сформированы две группы по 90 участников из часто и длительно болеющих детей, страдающих астматической патологией. Одна группа (опыт) в ходе исследования наряду со стандартной терапией астмы получала иммуномодулятор ИРС-19, другая группа (контроль) этот препарат не получала. За полгода до начала исследования и после проведения исследования анализировалась частота возникновения ОРЗ в этих группах детей. Были получены данные, что у группы, получавшей иммуномодулятор ИРС-19, частота ОРЗ снизилась в три раза, почти в 2,5 раза снизилась продолжительность заболевания, и что немаловажно, ни разу не возникло необходимости в назначении антибиотиков. Сходные данные были получены в других исследованиях. Исходя из этих данных, можно сказать, что у группы часто и длительно болеющих детей с астмой, применение ИРС-19 с целью профилактики ОРЗ является необходимым.
Препарат Имудон – это также иммуномодулятор местного действия, он содержит микробные лизаты наиболее часто встречающихся возбудителей инфекций полости рта. Принцип его действия и лечебно-профилактическая тактика во многом сходны с препаратом ИРС-19. Исследование эффективности этого препарата было проведено в Научном центре здоровья детей РАМН. 30 детей, страдающих хроническим тонзиллитом прошли традиционный курс лечения по поводу своего заболевания, после лечения, эта группа была рандомизирована и разделена: половина из них получала препарат Имудон, другая половина не получала. Обе группы подверглись контрольному обследованию через 30 дней. Было установлено, что у детей, принимавших Имудон, отсутствовала лакунарная проба, и они не болели ОРЗ в течение следующего месяца. Исследование эффективности препарата Имудон, проведенное в московской общеобразовательной школе, включало учеников 1-5 классов, отобранных случайным образом. Половина из них получала профилактический курс препарата в течение третьей четверти (зимней) школьного расписания, другая половина являлась контрольной. В конце третьей четверти были подведены итоги – дети из опытной и контрольной групп были обследованы, был проанализирован журнал успеваемости и обращаемость за медицинской помощью. Выяснилось, что ученики, получавшие Имудон, болели реже, соответственно, реже пропускали занятия и получили более высокие четвертные оценки, чем дети, не получавшие препарат. Исходя из результатов приведенных исследований, можно сделать заключение, что препарат Имудон является эффективным профилактическим средством.
Проф. Гаращенко Т.И., главный детский ЛОР комитета здравоохранения г. Москвы выступила с докладом «Роль местных бактериальных лизатов в лечении и профилактике воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки». В своем выступлении она обобщила опыт клинического применения бактериальных иммуномодуляторов у детей различных возрастных групп. Проанализировав данные о заболеваемости детей хроническими рецидивирующими риносинуситами и тонзиллитами, а также данные об основных возбудителях этих заболеваний, был сделан вывод о насущной необходимости проведения профилактических программ. Причем профилактика должна носить комплексный характер и включать как системную, так и местную вакцинацию. Основная проблема, которую призваны решить программы профилактики – это осложнения ОРЗ и ОРВИ. По данным проф. Т.И. Гаращенко при ОРВИ у детей до 5 лет при ОРЗ почти в 70% случаев развивается острый средний отит, который в последнее время приобретает характер массового детского заболевания. Это заболевание является самой часто распространенной причиной нейросенсорной тугоухости. Опасность среднего отита ещё и в том, что он часто сопровождается внутричерепными осложнениями, в частности, отогенным менингитом, вызванным пневмококком или гемофильной палочкой.
Ещё одним заболеванием, с осложнениями которого все чаще приходится иметь дело педиатрам, является синусит. Его частота составляет от 9 до 20% от всех ЛОР-заболеваний детского возраста. Коварство заболевания заключается в том, что оно может протекать в стертой форме, но иметь грозные осложнения, особенно в группе часто и длительно болеющих детей. Большое опасение вызывают орбитальные осложнения синуситов, флегмоны орбиты. Хронический синусит составляет от 16 до 34% от всех ЛОР-заболеваний у детей. При хронической пневмонии синусит развивается у каждого третьего ребенка. Ослабление общей резистентности организма вызывает активацию патогенной микрофлоры и заболевание протекает системно.
Большую проблему представляет лечение отитов и синуситов. Основными их возбудителями на сегодняшний момент являются:
В соответствии с решениями XXIII Всемирного конгресса педиатров, необходимо сокращать антибиотикораспространенность для лечения различных инфекционных заболеваний, отдавая предпочтение вакцинации, созданию протективного иммунитета, как гуморального, так и на слизистых оболочках.
В нашем арсенале имеются эффективные средства – это препарат ИРС-19 и препарат Имудон. В настоящий момент эти препараты создают альтернативу стандартной антибиотикотерапии со всеми свойственными ей эффектами. По данным исследований, проведенных в РГМУ, топические бактериальные препараты со свойствами вакцины, т.е. местные иммуномодуляторы, обладают высокой профилактической эффективностью. Физиологичность их действия и безопасность делают ИРС-19 и Имудон препаратами выбора для профилактики инфекционных заболеваний дыхательных путей и полости рта и их осложнений.
Большой интерес вызвал доклад О.В. Кладовой (кафедра детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики РГМУ) «Рецидивирующий круп: современная концепция патогенеза и лечения».
Длительное время круп рассматривался как синдром какого-либо заболевания, и только в МКБ 10 пересмотра синдром крупа приобрел свой диагноз – острый аллергический ларингит. В 20-40-е годы преобладал круп дифтерийной этиологии. После начала активной вакцинации заболеваемость дифтерией снизилась, а число случаев крупа продолжало оставаться большим. В 50-70-е синдром крупа часто описывался при вирусной и бактериальной инфекции. В настоящее время круп рассматривается как хроническое аллергическое воспаление, в основе которого лежит гиперчувствительность дыхательных путей.
По новым данным отечественных и зарубежных авторов, рецидивирующий круп рассматривается как хроническое аллергическое воспаление. Но приводятся лишь единичные фрагменты в патогенезе этого состояния, что послужило предпосылкой к исследованию, выполненному на кафедре детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики РГМУ. Целью работы явилось изучение механизмов формирования рецидивирующего крупа с учетом современных представлений о развитии аллергического воспаления и обоснование иммунокорригирующей этиотропной терапии. Изучались иммунологические маркеры аллергии, клинические и патогенетические звенья макрофагального ряда, определялся характер микрофлоры дыхательных путей, изучались исходы хронического атопического воспаления. Основной задачей методов исследования было раскрытие патогенетических механизмов хронического атопического воспаления.
Под наблюдением находилось 300 детей, 180 из них страдали рецидивирующим крупом, 40 детей - обструктивным рецидивирующим бронхитом, 40 – длительно и часто болеющих, у 40 детей были отмечены единичные или впервые возникшие эпизоды крупа. Была произведена экспертная оценка 1250 историй болезни у детей с рецидивирующим крупом. В этой группе превалировали мальчики, в 19,7 % случаев рецидивирующий круп сопровождался абсцедирующим обструктивным бронхитом, в 15% круп развивался в поствакцинальный период. Возрастной состав исследованных больных с синдромом крупа – большую часть составили дети в возрасте до 3 лет, группу с рецидивирующим крупом составили дети младшего школьного и дошкольного возраста.
Было установлено, что родители у 70% наблюдаемых детей страдали какими-либо аллергическими заболеваниями, т.е. имелась наследственная аллергическая отягощенность, такая как бронхиальная астма, поллиноз, атопический дерматит. В ряде случаев выявлен прием лекарств матерями во время беременности и кормления грудью, курение обоих родителей и неблагоприятные экологические условия проживания. При изучении анамнеза жизни детей отмечалась патология пренатального, постнатального и неонатального периода, а также ранние сроки перехода на искусственное вскармливание. Осложнения ОРЗ у них встречались значительно чаще. ЛОР-патология, такая как хронический тонзиллит, синусит, аллергический ринит, гипертрофия миндалин, эпиглоттит, была выявлена в анамнезе почти у 100% детей. При постановке аллергических проб выяснилось, что у наблюдаемых детей встречается аллергия к домашней пыли и аллергенам домашних клещей, пыльце растений и шерсти животных в различных сочетаниях.
При исследовании биоценоза носоглотки и ротоглотки детей с рецидивирующим крупом была выявлена как условно-патогенная, так и смешанная флора, особо необходимо выделить присутствие хламидийной, грибковой и микоплазменной флоры. Персистенция респираторных вирусов в лимфоцитах детей с бронхиальной астмой впервые определялась на базе клиники академика Чучалина, при этом обнаружилось, что респираторные вирусы, такие как аденовирус, респираторно-синцитиальный вирус имеют способность к персистенции. В случае с детьми, страдающими рецидивирующим крупом была определена персистенция вирусов гриппа типов А и Б, РС-вируса и вируса парагриппа. У таких детей в ходе дальнейших исследований были выявлены низкие показатели IgM, IgA, секреторных иммуноглобулинов в слюне, а уровень иммуноглобулинов G, наоборот, превышал нормальные показатели, что свидетельствует о персистенции инфекции. Отмечалось угнетение Т-лимфоцитов, нарушение процессов клеточного взаимодействия и фагоцитоза. Исследования, выполненные на генетическом уровне выявили предрасположенность к развитию аллергического воспаления по типу крупа. Наличие такой предрасположенности является фактором риска развития рецидивирующего крупа. Таким образом, в патогенезе рецидивирующего крупа имеет значение гиперергия дыхательных путей, снижение показателей антибактериальной и противовирусной защиты, генетическая предрасположенность, персистенция вирусов гриппа.
Лечение рецидивирующего крупа должно носить комплексный характер. Хорошие результаты дает использование в схемах лечения иммуномодуляторов, как системных так и местных. Стойкой ремиссии удавалось добиться при сочетанном применении местного иммуномодулятора ИРС-19 и системного иммуномодулятора вместе с десенсибилизирующей терапией.
Важная роль в патогенезе рецидивирующего крупа принадлежит персистенции вирусов гриппа, и усилия врачей должны быть направлены на профилактику заражения гриппом, особенно у ЧБД и детей с предрасположенностью к аллергическим реакциям. Вот и сейчас эпидемия гриппа застала нас врасплох, она всегда является для нас большой неожиданностью, как снег зимой. Тем не менее, профилактике гриппа уделяется слишком мало внимания. Это связано и с неправильным мнением родителей, что вакцинация против гриппа неэффективна, да и сами врачи часто не верят в возможности вакцинопрофилактики. В настоящее время на отечественном рынке вакцинных препаратов присутствует вакцина Инфлювак (производства «Солвей Фарма»). Эффективность этой вакцины подтверждена в ходе многочисленных испытаний, в том числе в ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Это субъединичная очищенная инактивированная вакцина, содержащая поверхностные антигены вирусов гриппа А и В. Её антигенный состав ежегодно обновляется согласно рекомендациям ВОЗ. В результате проведенных испытаний установлено, что вакцина Инфлювак обладает слабой аллергогенностью, не вызывает необычных и побочных эффектов и характеризуется высокими показателями профилактической и противоэпидемической защиты. В случае заболевания гриппом привитых болезнь протекает в легкой форме без осложнений.
Вакцину можно применять у детей с 6 мес. возраста. Вакцинация должна проводиться в первую очередь тем детям, которые подвергаются повышенному риску заражения гриппом, особенно относящимся к ЧБД или с наличием хронических заболеваний. Противопоказаниями является индивидуальная чувствительность к куриному белку. Защитный эффект развивается, как правило, через 14 дней после вакцинации и сохраняется до 12 месяцев, поэтому необходимо планировать проведение прививок перед началом эпидемии гриппа.
Участники и гости симпозиума дали высокую оценку организации мероприятия и содержанию прозвучавших научных докладов. Мы надеемся, что проведение подобных научно-практических мероприятий, поможет профессиональному совершенствованию врачей, и улучшит качество оказания медицинской помощи.
РМС-Экспо: expo@rusmedserv.com