(ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ И СТУДЕНТОВ)
А.В. Колосков
Городская больница № 26 (Санкт-Петербург)
(Журнальный вариант опубликован: «Гематология и трансфузиология» 2004, т. 49, № 3. С. 35 – 42)
Фебрильные негемолитические
трансфузионные реакции.
Фебрильной негемолитической трансфузионной реакцией (ФНГР) называют связанное с трансфузией повышение у больного температуры на 10 С или более при исключении других причин для лихорадки. Повышение температуры может сопровождаться ознобом и дрожью. Реже отмечаются тошнота, рвота, головная боль, боль в спине, одышка и снижение артериального давления. Реакция обычно развивается непосредственно в процессе трансфузии или через несколько минут, реже через несколько часов, после завершения трансфузии. Большинство случаев ФНГР ограничены по времени и не представляют угрозу для жизни больного.
Частота развития ФНГР составляет 0,5 – 1 % при трансфузиях эритроцитов и 4 – 30 % при трансфузии тромбоцитов. Частота развития ФНГР при переливании эритроцитов увеличивается до 13% у больных зависимых от гемотрансфузий.
Одной из причин развития ФНГР является взаимодействие лейкоцитов донора с антителами реципиента. Появление антител является следствием сенсибилизации во время беременности у женщин и предшествующих многократных трансфузий чаще всего у онкологических и гематологических больных. Антитела реципиента могут быть направлены против HLA-антигенов гранулоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов и/или они могут быть нейтрофил- или тромбоцит- специфичными, при этом обнаружена высокая степень причинной связи между развитием ФНГР и антителами направленными на лейкоциты. Показано, что у больных с ФНГР гранулоцитарные антитела выявляются также часто, как и антитела к HLA-антигенам, но более тяжелые реакции отмечаются при наличии антител к гранулоцитарным антигенам.
Формирование комплекса антиген-антитело с участием комплемента стимулирует высвобождение эндогенных пирогенов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) из лейкоцитов донора. По другой модели образование комплекса антиген-антитело и активация системы комплемента приводит к образованию пептида С5а. Являясь высокоактивным компонентом, пептид С5а вызывает высвобождение ИЛ-1 из моноцитов реципиента. Также обсуждается роль лейкоцитов реципиента, как источников пирогенов, это предположение подкрепляется данными исследований in vitro.
Имеются доказательства, что ИЛ-1, основной эндогенный пироген в лихорадочной реакции, транскрибируется, синтезируется и выделяется различными клетками в процессе активации. ИЛ-1 стимулирует синтез простагландина Е2, который является ключевой точкой терморегулирования в переднем гипоталамусе. Моноциты, тканевые макрофаги, нейтрофилы, В- и Т-лимфоциты, натуральные киллеры, эндотелиальные клетки и гладкомышечные клетки являются важным источником ИЛ-1. Роль этих клеток в развитии ФНГР подлежит дальнейшему изучению.
Многочисленные факты позволяют сделать вывод об этиологической роли в развитии ФНГР цитокинов, вырабатывающихся из лейкоцитов и накапливающихся в процессе хранения компонентов донорской крови. Повышенную частоту развития ФНГН при трансфузиях тромбоцитов связывают именно с особенностями процедуры хранения этих клеток при комнатной температуре, в процессе которой происходит выработка цитокинов остаточными лейкоцитами. Фибрильная реакция развивается в четыре – пять раз чаще при трансфузии тромбоцитов, которые хранились при комнатной температуре, чем при трансфузии эритроцитов, хранящихся при температуре + 40 С. Продемонстрировано, что частота и тяжесть ФНГР в большей степени связана с возрастом компонента крови, а не с количеством остаточных лейкоцитов. Доказано, что концентрация ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-6b и ИЛ-8 возрастает в зависимости от времени хранения тромбоцитов, а развитие ФНГР коррелирует с уровнем этих цитокинов.
Прямым биологическим действием цитокинов объясняют случаи развития ФНГР у больных получивших единичную трансфузию и не имеющих в анамнезе сенсебилизирующих факторов таких как, беременности и предшествующая трансфузионная терапия.
Профилактика ФНГР.
Медикаментозная профилактика ФНГР показана только больным с документально подтвержденным анамнезом развития данного осложнения. В этом случае больным перед трансфузией назначаются кортикостероидные препараты и/или препараты подобные парацетамолу. Профилактическая премедикация больных, не имеющих в анамнезе фибрильных реакций должна исключаться, поскольку она маскирует фибрильную реакцию при гемолитическом осложнении или при трансфузии загрязненного бактериями образца крови.
Уменьшение количества лейкоцитов в единице компонента крови на 1- 2 log (90 – 99%) то есть менее чем 0,5 х 109/л, позволяет предотвратить развитие большинства ФНГР, связанных с трансфузией эритроцитов в независимости от присутствия лейкоцитарных антител в сыворотке пациента. Эта величина редукции достигается при использовании отмытых эритроцитов, размороженных деглицеринизированных эритроцитов, микроагрегационных фильтров или удалением лейкоцитарной пленки. Современные фильтры третьего поколения способны уменьшать количество лейкоцитов в эритроцитарных средах на 3 log (99,9%) до уровня менее чем 1 х 106 на одну дозу. Частота ФНГР не снижается при фильтрации лейкоцитов из компонентов крови после их хранения, что обусловлено накоплением в процессе хранения растворимых цитокинов. Применение фильтрации компонентов крови перед хранением уменьшает вероятность развития у больных ФНГР по сравнению с использованием компонентов, профильтрованных непосредственно перед трансфузией, однако не позволяет предотвратить развитие этого осложнения полностью.
Использованию лейкоцитарных фильтров для профилактики
посттрансфузионных реакций в последнее время уделяется значительное внимание,
так в ряде стран (Франция, Канада, Германия, Португалия) узаконено обязательное
фильтрование всех компонентов крови.
Посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина.
Посттрансфузионная реакция
трансплантат против хозяина (ПТ – РТПХ) является иммунологической реакцией,
вызванной иммунокомпетентными донорскими лимфоцитами (Т – лимфоцитами и
натуральными киллерами), содержащимися в компонентах донорской крови и
прививающихся у реципиента, который
неспособен распознать или разрушить перелитые донорские лимфоциты.
ПТ – РТПХ является редким осложнением (частота встречаемости составляет от 0,1% до 1%), но с высокой (до 90%) летальностью. Риск развития ПТ – РТПХ трудно поддается оценки, но он зависит от количества переливаемых жизнеспособных Т – лимфоцитов, иммунного статуса реципиента и степенью несоответствия по антигенам HLA между донором и реципиентом.
ПТ – РТПХ была впервые описана у
детей с иммунодефицитом, получавших гемотрансфузии, а также у детей и взрослых
- реципиентов донорского костного мозга, у больных лейкозами,
лимфогранулематозом, лимфомами, у новорожденных с гемолитической болезнью и
новорожденных, получавших внутриматочные трансфузии, у больных с солидными
опухолями. Хотя первоначально большинство случаев ПТ – РПХТ были описаны у
пациентов с иммунодефицитом, на сегодняшний день есть много работ о больных без
иммунодефицита. Развитие ПТ – РПХТ наблюдается преимущественно у
иммунокомпетентных больных, которые перенесли обширные хирургические операции и
получали трансфузии свежей крови. Также развитие этого синдрома было описано у
иммунокомпетентных реципиентов, получивших кровь от родственников первой
степени. Два смертельных случая ПТ – РТПХ
были описаны у имунокомпетентных взрослых пациентов, которые получили
свежую кровь от своих детей. Существует риск развития ПТ – РТПХ при трансфузии
от доноров родственников второй степени, описаны
случаи фатальных исходов при таких трансфузиях.
Классическим сценарием для развития ПТ – РТПХ у иммунокомпетентных лиц является гомозиготность донора по антигенам HLA с реципиентом. Например, Т – лимфоциты донора имеют гаплотип ВВ, а клетки реципиента – гаплотип АВ. Реципиент толерантен к донорским клеткам, но донорские клетки реагируют на имеющийся у реципиента антиген А.
У окогематологических больных первичный иммунный статус и основное
заболевание, количество иммунокомпетентных клеток в переливаемых компонентах
крови, воздействие химиотерапии и облучения являются важными факторами,
предрасполагающими к развитию ПТ – РТПХ. В ряде случаев скомпрометированные
иммунокомпетентные клетки реципиента не распознают и не элиминируют лимфоциты
донора, что может приводить к развитию ПТ – РТПХ.
Клиническая картина при ПТ – РТПХ
развивается более стремительно, чем при реакции трансплантат против хозяина,
связанной с трансплантацией костного мозга. Обычно в период со 2 по 30 день
после трансфузии компонентов крови, развивается высокая лихорадка. Через 1 – 2 дня от начала лихорадки появляется
эритематозная макуло - папулезная сыпь. Больной жалуется на выраженную
анарексию, тошноту, рвоту, боли в животе, диарею. Лабораторные исследования выявляют
нарушение функции печени и гипербилирубинемию. Отмечается очень тяжелая
панцитопения, обусловленная разрушением костномозговых клеток реципиента
донорскими лимфоцитами. Результатом панцитопении являются сепсис и
рецидивирующие кровотечения. Биопсия кожи позволяет подтвердить диагноз.
Иммуногистохимическое исследование биопсии кожи выявляет инфильтрацию CD3+ Т – лимфоцитами и популяцию Т – лимфоцитов (CD4+, CD8+), имеющих донорское происхождение.
Эффективной терапии для лечения ПТ – РТПХ не существует. С незначительным
положительным эффектом используется иммуносупрессивная терапия
кортикостероидами, циклоспорином А и анти - CD3 моноклональными антителами.
Профилактика ПТ – РТПХ.
Профилактическое облучение компонентов крови перед трансфузией является единственно эффективным средством для профилактики ПТ – РТПХ. Гамма облучение клеточных компонентов крови в дозе 25 Грей полностью инактивирует донорские лимфоциты и является эффективным методом профилактики РТПХ. Поскольку в облученных эритроцитах в процессе хранения отмечается увеличение уровня калия, рекомендуется ограничить длительность хранения облученных эритроцитов сроком до 28 дней. Сформулированы следующие основные показания для облучения компонентов крови:
1. Новорожденные менее 1250 г.
2. Внутриматочная трансфузия крови.
3. Обменное переливание у новорожденных.
4. Новорожденные с экстракорпоральной мембранной оксигенацией.
5. Врожденный иммунодефицит.
6. Аутологичная или аллогенная трансплантация костного мозга или стволовых клеток (пациенты и кандидаты).
7. Гематологические злокачественные заболевания (лейкозы, лимфомы,
апластическая анемия).
8. Больные солидными опухолями, получающие высокодозную химиотерапию
(нейробластома, медулобластома, рабдомиосаркома).
9. Переливания крови от родственников первой линии.
В трансфузионной модели у мышей продемонстрирована принципиальная возможность использования фотохимической обработки крови с использованием псоралена S-59 и длинноволнового ультрафиолетового облучения для профилактики ПТ –РТПХ.
Поскольку ПТ – РТПХ была описана у больного, получавшего фильтрованную кровь, то данный факт в совокупности с другими данными позволяют сделать выбор в пользу метода гамма – облучения клеточных компонентов крови для профилактики ПТ – РТПХ.
Трансфузионная острая легочная недостаточность.
Трансфузионная острая легочная недостаточность (ТОЛН) представляет собой редкое, но достаточно серьезное осложнение переливания крови, проявляющееся в развитии некардиогенного отека легких. Истинная частота развития ТОЛН неизвестна, поскольку это осложнение часто не распознается, примерная частота составляет 1 на 5 000 трансфузий.
Время начала ТОЛН варьирует от нескольких минут после начала трансфузии до 40 часов после трансфузии. Наиболее характерные клинические признаки включают в себя быстро развивающуюся одышку, цианоз, лихорадку и гипотензию. Аускультативная картина представлена диффузной крепитацией и ослабленным дыханием. На рентгенограмме грудной клетки отмечается двусторонняя инфильтрация в легких при отсутствии увеличения сердца и застоя в сосудах легких (некардиогенный отек). Несоответствие между выраженностью рентгенологических изменений и скромными аускультативными данными, отмеченное многими исследователями, может объяснить сложности со своевременной диагностикой этого патологического процесса.
Рекомендации по ведению
ТОЛН включают назначение диуретиков, кислород, высокие дозы кортикостероидов,
вентиляционную поддержку с положительным конечным экспираторным давлением и
инфузию альбумина. Смерть является редким осложнением ТОЛН. В отличие от
острого респираторного дистресс синдрома взрослых, примерно 85 – 95% больных с
ТОЛН выживают при интенсивной респираторной поддержке, оксигенации и
механической вентиляции. Длительность
проявлений дисстресс синдрома при ТОЛН составляет в среднем от 2 до 4 часов.
Инфильтраты в легких разрешаются на 3 - 4 день, без развития хронической
легочной недостаточности.
Этиология большинства случаев ТОЛН заключается в иммуноопосредованной реакции HLA антител (к антигенам I и II класса) или других лейкоагглютининов с лейкоцитами. HLA – специфичных антитела могут содержаться в крови донора и быть направлены против лейкоцитов реципиента или содержаться в сыворотке реципиента и быть направлены против лейкоцитов донора. Исходя из этой модели, гранулоциты активируются в периферической циркуляции HLA антителами или другим комплексом антиген – антитело. Активированные лейкоциты мигрируют в легкие и образуют связь с легочными капиллярами через интегрины или другие молекулы клеточной адгезии. Данная гипотеза подтверждается существующей животной моделью ТОЛН in vivo. Выделяющиеся протеолитические энзимы, выделяющиеся при повреждении ткани, вызывают синдром повышенной проницаемости капилляров и отек легких. У больных, умерших от ТОЛН отмечается массивный отек легких с агрегацией гранулоцитов внутри пульмонарных микрососудов и альвеолярная экстравазация.
В ряде случаев ТОЛН специфические антитела не выявляются, что дает основание предположить, что в этих случаях задействован иной механизм развития ТОЛН. В модели у крыс был продемонстрирован механизм развития ТОЛН связанный с выделением реактивных липидов из мембраны донорских клеток.
Профилактика ТОЛН.
Для больных, перенесших острую легочную
недостаточность должна использоваться аутологичная кровь и ее компоненты,
особенно если антитела имеют происхождение реципиента и данный антиген широко
представлен в донорской популяции. Если антитела донорского происхождения,
вероятность реакции при последующих трансфузиях равна обычной случайности и маловероятна.
Хотя объем вводимой плазмы и титр антител в компонентах крови непосредственно
не коррелирует с риском развития ТОЛН,
для дальнейших трансфузий целесообразно применять отмытые эритроциты. Предпочтительно использовать компоненты крови
от одного донора.
Использование лейкофильтрации позволяет снизить риск развития ТОЛН.
Компоненты крови, полученные от женщин, которые могут быть сенсибилизированы к HLA антигенам в процессе беременностей, теоретически увеличивают риск развития ТОЛН. Однако, не было отмечено увеличение частоты случаев ТОЛН в большой серии трансфузий тромбоцитов, полученных методом афереза от женщин, несмотря на то, что у 17% из этих женщин была выявлена сенсибилизация. В связи с этим проспективный скрининг доноров на наличие HLA антител считается нецелесообразным.
Аллергические трансфузионные реакции.
Аллергические
трансфузионные реакции (АТР) могут отмечаться при переливаниях донорской
плазмы, эритроцитов и тромбоцитов. АТР на продукты крови встреча.тся у 2% - 3%
больных, получавших трансфузии. По тяжести клинических проявлений АТР
подразделяют на легкие (слабые) и тяжелые.
К легким относятся уртикарные реакции (крапивница), проявляющиеся локальной или распространенной сыпью и зудом при отсутствии повышения температуры и других симптомов. Обычно легкие реакции развиваются в течение 1 часа от момента начала трансфузии.
Тяжелые реакции, называемые также «анафилактические реакции» или «анафилаксия», имеют тенденцию развиваться в начале трансфузии. Хотя локальная или распространенная зудящая сыпь является ранним симптомом, анафилактическик реакции также часто манифестируют головной болью, чувством тревожности, тошнотой, одышкой, стридорозным дыханием и снижением артериального давления. Развитие ларингиального отека, обструкции нижних дыхательных путей и гипотензии представляет непосредственную угрозу для жизни реципиента. Как и другие аллергические реакции, АТР не являются доза - зависимыми и тяжелая манифестация может последовать при небольшом количестве вводимого агента. Ответ по своей природе может быть локальным или системным.
АТР развиваются вследствие наличия у реципиента антител против чужеродных плазменных белков или других субстанций, таких как лекарства или пища, употребляемых донором. АТР могут развиваться непосредственно или опосредованно через иммунные комплексы.
При непосредственном механизме реакции аллергены прикрепляются к тучным клеткам и взаимодействуют с готовыми антителами класса Ig E, что приводит к дегрануляции тучных клеток и выбросу медиаторов. Гистамин приводит к интенсивному сокращению гладких мышц бронхов, увеличивает проницаемость сосудов и увеличивает секрецию слизи носовыми и бронхиальными железами. Выброс тучными клетками и эозинофилами таких медиаторов как лейкотриены, тромбоцит – активирующий фактор, эозинофильный медиатор воспаления приводит к увеличению кровенаполнения сосудов и повышению их проницаемости. Описано развитие АТР вследствие повышения концентрации гистамина в длительно хранившейся крови. В тоже время при длительном хранении тромбоцитов не было обнаружено увеличения частоты развития аллергических реакций.
Примером АТР с опосредованным механизмом является анафилактическая реакция в ответ на введение с переливаемым компонентом крови Ig А реципиентам, страдающим дефицитом Ig А, у которых имеются антитела класса Ig G, направленные против Ig А. Комплекс антиген (Ig А) – антитело (антитела Ig G, направленные против Ig А) активирует комплементарный каскад и высвобождает анафилотоксины (С3а и С5а), которые индуцируют дегрануляцию тучных клеток и высвобождение гистамина, увеличивающего проницаемость сосудов, вызывающего спазм гладкой мускулатуры и миграцию лейкоцитов, выделяющих простагландины, вазодилатирующие пептиды и хемотаксические субстанции.
Частота серьезных реакций, обусловленных антителами против Ig А варьирует, по данным литературы, от 1:20 000 до 1: 1 300 000 трансфузий, несмотря на то, что частота встречаемости дефицита Ig А составляет 1 на 700 человек. Это свидетельствует, что большинство лиц с селективным дефицитом Ig А хорошо переносят трансфузии крови без выработки антител против Ig А. Однако, некоторые лица с дефицитом Ig А продуцируют анти - Ig А антитела под воздействием продуктов крови или препаратов иммуноглобулина, а также в период беременности.
Профилактика АТР.
Премедикация больных антигистаминными препаратами перед трансфузией компонентов крови может помочь минимизировать риск развития легких аллергических реакции. Сложность заключается в определении, кто из больных входит в группу риска. В целом может быть полезным изучение аллергологического анамнеза у реципиента и/или донора. Хотя по данным литературы, скрининг доноров крови с целью выявления у них в анамнезе атопических реакций не дает достоверного снижения риска развития АТР у реципиентов.
Больным с повторяющимися тяжелыми аллергическими реакциями могут быть показаны отмытые (как минимум 5, лучше 8 раз) эритроциты, из которых удалена остаточная донорская плазма и замещена солевым раствором. Плазма также может быть удалена из тромбоцитов, но эта процедура приводит к значительному снижению количества тромбоцитов. Тем не менее отмывание эритроцитов и тромбоцитов ручным или автоматическим методом эффективно используется для профилактики анафилактической реакции у больных с дефицитом Ig А и антителами к Ig А.
Альтернативой для профилактики развития АРТ у у больных с дефицитом Ig А и антителами к Ig А является применение компонентов крови, полученных у доноров с дефицитом Ig А, а также использование аутогемотрансфузии. Несмотря на превентивные мероприятия, больные с дефицитом Ig А могут дать реакцию на незначительное количество остаточного Ig А. Тем не менее, при адекватном трансфузионном обеспечении, у больных с дефицитом Ig А и антителами к Ig А могут быть выполнены большие операции, включая трансплантацию печени.