ЛИМФОПРОЛИФИРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. ЧАСТЬ 3.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА
(патогенез, клинические проявления)

Лекция для врачей и студентов

А.В. Колосков

Первое описания заболевания принадлежит английским врачам Бенс-Джонсу и Макинтайру, сообщившим об истории болезни пациента, умершего в 1846 году от болезни, которая проявлялась сильными болями в костях и отеками. При исследовании мочи был обнаружен белок, который при нагревании выпадал в осадок, а затем растворялся. При вскрытии больного хирург Далримпл обнаружил поражение костного мозга. Термин "множественная миелома" был предложен в 1873 году Дж.Рустицким. Связь этого заболевания с патологией плазматических клеток впервые предположил Райт в 1900 году.

Множественная миелома (синонимы: миеломная болезнь, миелома) -- злокачественная опухоль возникающая в результате мутации клетки происходящей из системы В-лимфоцитов. Следствием мутации является неконтролируемая пролиферация плазматических клеток одного клона.

Множественная миелома относится к достаточно частым заболеваниям системы крови. Ежегодно регистрируется 30 новых случаев на 1 млн. населения. Заболевание редко встречается у лиц моложе 40 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст 65 лет. Среди 80 летних заболеваемость резко возрастает и составляет 37 новых случаев на 100 000 населения в год. Мужчины болеют несколько чаще (около 60%) чем женщины.

Этиология миеломной болезни неизвестна. Отмечается повышенная частота этого заболевания у лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации. Также прослеживается некоторая генетическая предрасположенность к множественной миеломе.

 Множественная миелома представляет собой злокачественную пролиферацию клона плазматических клеток в костном мозге, сопровождающуюся секрецией моноклонального иммуноглобулина (Ig). Опухолевые клетки при миеломе обладают определенными закономерностями роста. Важной особенностью этого заболевания является то, что большинство миеломных плазматических клеток в костном мозге находится вне клеточного цикла (фаза G0). На стадии клинических проявлений доля опухолевых клеток, находящихся в клеточном цикле (S-фаза), составляет менее 3%. На ранних стадиях заболевания рост опухоли носит экспоненциальный характер с 2 -- 3 дневным периодом удвоения. При достижении опухолью размеров, при которых она может быть распознана клинически (количество опухолевых клеток около 10^12 на квадратный метр поверхности тела, масса около 1 кг/м^2) фракция растущих клеток снижается. Рост опухолевых клеток практически полностью замедляется и приближается к нулевой отметки при массе опухоли около 5% от массы тела, однако такая опухолевая масса не совместима с жизнью. В некоторых случаях рост опухоли может остановиться ("опухоль достигает плато") при меньшей опухолевой массе. В таких случаях наблюдается относительно доброкачественное, более длительное течение заболевания.

Опухоль, ее продукты и реакции на них со стороны организма приводят к развитию многочисленных патологических изменений в различных органах и тканях. Пролиферация опухолевых клеток сопряжена с повышенной секрецией ими остеокластактивирующего фактора, что вызывает активацию остеокластов и, как следствие, повышенную резорбцию костной ткани. Костный лизис приводит к мобилизации кальция из костей и развитию гиперкальциемии. Деструктивные процессы развиваются в первую очередь в плоских костях и позвоночнике, реже в проксимальных отделах трубчатых костей и совсем редко в дистальных отделах трубчатых костей.

 Класс и тип секретируемых миеломными клетками Ig определяют иммунохимический вариант заболевания. Согласно иммунохимической классификации выделяют пять основных (наиболее часто встречающихся) форм множественной миеломы: IgG, IgA, IgD, IgE и Бенс-Джонса. К редким вариантам относится IgM и несекретирующая миелома.

Поскольку клетки, секретирующие Ig, продуцируют легкие цепи в избытке, то легкие цепи в большом количестве фильтруются через канальцы почек. Экскреция легких цепей может приводить к повреждению канальцев. В норме легкие цепи фильтруются, реабсорбируются в канальцах и катаболизируются. При увеличении концентрации легких цепей в канальцах клетки последних перегружаются этими белкам и последующее повреждение происходит в следствии токсических эффектов легких цепей.

Развивающаяся при поражении клубочков протеинурия не сопровождается артериальной гипертензией. Мочевые белки практически полностью представлены легкими цепями. При вовлечении в процесс большого количества клубочков протеинурия становится неселективной. Избыток легких цепей у больных миеломой приводит к формированию амилоидных фибрил и повышенному отложнию их в различных органах. В первую очередь поражаются органы богатые коллагеном (кожа, сухожилия, суставы, мышцы, адвентиций сосудов). Кроме повышенной экскреции легких цепей, факторами приводящими к нарушению функции почек являются гиперкальциемия, гиперурикемия, отложение депозитов амилоида, повышенная вязкость крови и рецидивирующая инфекция. Кроме того, может иметь место специфическая инфильтрация почек миеломными клетками.

У больных множественной миеломой имеет место дефицит нормальных гаммаглобулинов, что обусловлено, с одной стороны, сниженной продукцией нормальных антител, а с другой стороны, их повышенным разрушением. Предполагают, что снижение продукции нормальных антител связано с появлением у больных миеломой популяции циркулирующих регуляторных клеток, действие которых направленно на ограничение роста опухолевых клеток, но параллельно подавляющих синтез нормальных антител. Кроме того опухолевые клетки секретируют вещество подавляющее нормальный иммунный ответ В-лимфоцитов на антигенную стимуляцию.

Высокий уровень патологических иммуноглобулинов (М-градиент или парапротеины) влечет за собой возрастание более чем в 5 раз катоболизма различных фракций иммуноглобулинов. Иммунная недостаточность у больных ММ делает их очень восприимчивыми к бактериальной инфекции. Наиболее часто присоединяются пневмония и пиелонефрит. В легких патогенами выступают в основном золотистый стафилококк, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae. Из мочевыводящих путей обычно высеваются грамотрицательные микроорганизмы.

Пролиферация опухолевых клеток в костном мозге приводит к развитию нормохромной, нормоцитарной анемии. Развитие анемии связано как с замещением нормального гемопоэза миеломными клетками, так и с продукцией опухолью факторов, ингибирующих нормальные гемопоэтические клетки. На поздних стадиях заболевания могут наблюдаться нейтропения и тромбоцитопения.

Физические особенности парапротеинов лежат в основе синдрома гипервязкости, который чаще всего наблюдается при наличии парапротеинов IgM, IgG и IgA. Вероятность развития синдрома гипервязкости возрастает с увеличением содержания парапротеинов в плазме крови больного. Для этого синдрома характерно нарушение периферического кровотока, которое может приводить к развитию трофических язв и гангрены конечностей. Нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может служить причиной развития парапротеинемической комы. Если парапротеины содержат криоглобулины возможно появление синдрома Рейно.

Парапротеинемия и высокая протеинемия приводят к развитию кровоточивости у больных множественной миеломой. В основе повышенной кровоточивости лежит дисфункция тромбоцитов из-за большого количества патологических антител, фиксирующихся на цитоплазматической мембране этих клеток. Кроме того, взаимодействие парапротеинов с факторами свертывающей системы крови приводит к нарушению плазменного звена гемостаза.

У больных миеломной болезнью часто имеют место неврологические нарушения, в основе которых лежит ряд причины. Гиперкальциемия может вызывать психотические расстройства, сопорозное состояние и кому.

Высокая вязкость крови приводит к появлению повышенной утомляемости, головной боли, ощущение шума "работающего насоса", расстройства зрения.

Разрушение в следствии остеолитического синдрома поясничных позвонков сопровождается компрессией спинного мозга, корешковыми болями, нарушением функции тазовых органов. Инфильтрация периферических нервов амилоидом приводит к развитию моно или полинейропатий. Другой причиной развития сенсорной нейропатии может являться демиелинизация нервных волокон, генез которой до конца не ясен.

Клиническая картина.

Множественная миелома разительно отличается от всех остальных заболеваний системы крови обилием и разнообразием клинических проявлений чем нередко ставит перед клиницистами довольно трудные задачи.

Самым частым клиническим проявлением множественной миеломы являются боли в костях. Эту жалобу предъявляют 70% больных. Боль обычно охватывает позвоночник и ребра и может возникать остро. Ее появление больные нередко связывают с незначительной травмой без переломов костей. Боль при миеломе усиливается при движении. Обычно боль имеет мигрирующий характер. Возникновение упорной локальной боли свидетельствует о возможном возникновении патологического перелома.

Компрессионные изменения в позвоночнике проявляются симптомами сдавления костного мозга. Возникновение болей в суставах, как правило, свидетельствует об амилоидозе.

Костные повреждения могут становиться множественными и достигать значительных размеров. Нередко они становятся доступными для пальпации, особенно на черепе, ключичах, грудине и ребрах.

К моменту обращения за медицинской помощи поражение почек отмечается у половины всех больных миеломой. Клинические проявления миеломной нефропатии складываются из упорной протеинурии и постепенно развивающейся почечной недостаточности. При этом отсутствуют признаки характерные для классического нефротического синдрома: отеки, гипопротеинемия, гиперхолистеринемия. Миеломная нефропатия не сопровождается артериальной гипертензией. Поражение почек является опасным осложнением миеломной болезни. Миелоидная нефропатия стоит на втором месте среди причин смерти уступая лишь инфекционным осложнениям.

Приобретенная иммунная недостаточность у больных миеломой открывает ворота рецидивирующим инфекциям. Наиболее распространены инфекции дыхательной система и мочевыводящих путей. При миеломной болезни часто встречается инфекция обусловленная вирусами герпеса. Присоединение инфекции сопровождается появлением характерной для данного инфекционного процесса клинической картины. Следует отметить, что при миеломой болезни, в отличии от других лимфопролиферативных заболеваний, лихорадка как самостоятельный симптом без признаков инфекции практически не встречается.

Примерно в трети всех случаев миеломной болезни имеют место явления компрессии спинного мозга или поражения конского хвоста. Наиболее часто поражение спинного мозга проявляется нарушением функций тазовых органов. Полиневропатия, связанная с отложением амилоида или с процессами демиелинизации нервных стволов, встречается относительно редко.

Инфильтрация периферических нервов амилоидом может проявиться синдромом запястного канала. Может встретится периферическая сенсомоторная невропатия типа "чулки-перчатки". Инфильтрация опухолевыми клетками костей черепа может приводить к параличу черепно-мозговых нервов. Локализация миеломного очага в костях орбиты вызывает поражение глазодвигательного нерва и последующую офтальмоплегию.

Гиперкальцемия сопровождается появлением таких симптомов, как потеря аппетита, тошнота, рвота. Высокий уровень кальция может приводить к сонливости, спутанности сознания, коме и развитию психотических растройств.

Причиной неврологических нарушений может являются также и повышенная вязкость крови. Она влечет за собой достаточно широкий спектр изменений от сонливости и головокружения до потери сознания и комы.

Повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов, обусловленный гиперпродукцией моноклонального белка, приводит к увеличению вязкости крови. Достигнув определенного уровня она становится причиной разнообразных клинических проявлений. Самыми частыми из них являются носовые кровотечения и кровоточивость десен. Повышенная кровоточивость у больных с миеломной болезнью обусловлена нарушением функции тромбоцитов и плазменных компонентов гемостаза под влиянием парапротеинов.

Достаточно часто при возрастании вязкости крови развивается ретинопатия и иногда может иметь место потеря зрения. Если парапротеины обладают свойствами криоглобулинов, то синдром гипервязкости может сопровождаться синдромом Рейно. Развитие синдрома гипервязкости отягощает почечную недостаточность.

В тяжелых случаях высокая вязкость крови значительно ухудшает перфузию дистальных отделов конечностей, что может приводить к появлению трофических язв и в отдельных случаях служить причиной для развития гангрены конечностей.

Комплекс лабораторно-инструментальных, так же как и клинические проявления, представлен разнообразными изменениями. В первую очередь следует отметить, что костные поражения к моменту появления клинических симптомов присутствуют у большинства больных. По данным рентгенологических исследований костная ткань поражается в 80% случаев. Изменения костей проявляются в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза и патологических переломов. Для миеломной болезни характерно образование в плоских костях округлых дефектов напоминающих след от пробойника. Поскольку повреждения костной ткани обусловлены остеолитической активностью остеокластов и лишь в редких случаях сопряжены с образованием остеобластами новой костной ткани, то радиоизотопное исследование костей является менее информативным методом исследования при миеломе, чем обычное рентгенологическое исследование.

Исследование гемограммы очень часто выявляется нормохромная, нормоцитарная анемия. О наличии парапротеинов свидетельствует ускорение СОЭ, которая может достигать очень высокого значения (60 -- 80 мм/час). Кроме того при исследовании мазка периферической крови выявляются такой признак парапротеинемии, как слипание эритроцитов в виде монетных столбиков. Нейтропения и тромбоцитопения выявляются обычно на поздних стадиях заболевания. Появление плазматических клеток в периферической крови не характерно для миеломной болезни, плазмоцитоз наблюдается очень редко и свидетельствует о наступлении терминальной стадии заболевания.

 Иммуноэлектрофорез сыворотки крови больного с миеломой позволяет выявить присутствие М-градиента (парапротеина). М-градиент определяется в сыворотке у 80% больных миеломой. У 60% он является IgG, а у 20% -- IgA. Очень редко (у 1% больных) выявляется IgD. В 2/3 случаев М-белок имеет легкие цепи типа каппа, в остальных случаях типа лямбда. Примерно у 60% больных IgG-- и IgA-миеломой свободные легкие цепи экскретируются с мочей. У 20% больных М-градиент в сыворотке не определяется, несмотря на присутствие свободных легких цепей иммуноглобулина в моче (миелома Бенс-Джонса). Иммуноэлектрофорез мочи является наиболее точным и доступным методом для выявления в моче свободных легких цепей. Для определения количества иммуноглобулинов используются Различные методы исследования. В нашей стране пока наибольшее распространение получил метод Манчини.

Среди других исследований необходимо отметить определение уровня общего белка в сыворотке крови, уровня кальция и щелочной фосфотазы. Для определения стадии и прогноза течения заболевания с 1983 года широко используется определение уровня альфа2-микроглобулина.