А.В.КОЛОСКОВ

(Журнал "Гематология и трансфузиология" 1997, т.42, № 1, стр. 29-31)

Сегодня уже не вызывает сомнения факт, что фиброз костного мозга, сопровождающий ряд неопластических процессов, и, в первую очередь, хронические миелопролиферативные заболевания, является реактивным состоянием.

Ранее фибробласты костного мозга относили к гемопоэтической линии развития, но результаты цитогенетических, ферментных и иммунологических исследований свидетельствуют о мезенхимальном происхождении этих клеток. Различными исследователями получены убедительные доказательства первичной интактности фибробластов при становлении неопластического клона. Кроме того, продемонстрирован регресс фиброза костного мозга после миелотрансплантации. Поскольку доказано, что при миелотрансплантации фибробласты имеют "хозяйское" происхождение, то регресс фиброза связывают с исчезновением возбуждающего агента, происходящего из лейкозного клона. Таким образом, имеющаяся информация позволяет предположить, что фиброз является результатом патологического взаимодействия между элементами, регулирующими обмен коллагена в костном мозге и гемопоэтическими клетками.
В нормальных условиях содержание коллагена в костном мозге определяется его контролируемой продукцией и деградацией. Популяция костномозговых коллаген-продуцирующих клеток включает в себя фибробласты и эндотелиальные клетки. Фибробласты продуцируют коллаген I и III типов, в то время как эндотелиальные клетки продуцируют коллаген IV типа. Между этими клетками есть различие и в топографической ориентации. Фибробласты окружают костномозговые синусы и чередуются с гемопоэтическими клетками в костномозговой паренхиме. Эндотелиальные клетки составляют стенки костномозговых сосудов, отделяя сосудистую часть костного мозга от гемопоэтической части.

Деградация и денатурация коллагена происходит под влиянием коллагеназы, которая является основным ферментом специфичным для коллагена I и III типов. Кроме того вспомогательную роль в этом процессе играют эластаза, плазминоген, желатиназа и некоторые другие пептидазы. Источником коллагеназы в костном мозге являются нейтрофильные гранулоциты, моноциты, эндотелеальные клетки и фибробласты.

Накопление коллагена в косном мозге может быть обусловлено усилением синтеза коллагена, нарушением деградации коллагена или обоими механизмами вместе. Для объяснения конкретных патофизиологических механизмов, приводящих к фиброзирования костного мозга, предложено несколько теорий. Ряд авторов высказали предположение, что накопление коллагена обусловлено воздействием иммунных комплексов. Действительно, у больных первичным идиопатическим миелофиброзом (синоним - сублейкемический миелоз) выявляются циркулирующие иммунные комплексы, антинуклеарные антитела, волчаночный антикоагулянт и положительная реакция Кумбса. Однако, природа антигенов и специфичность антител, формирующих иммунные комплексы, до сих пор не доказана. Поэтому принятое представление о том, что наличие иммунных комплексов у больных первичным идиопатическим миелофиброзом является скорее эпифеноменом, чем первичным событием, приводящим к фиброзу костного мозга, выглядит более убедительным.
По анологии с карциноидным синдромом, было высказано предположение, что за развитие фиброза костного мозга ответственнен серотонин, выделяющийся через нарушенную мембрану мегакариоцитов и тромбоцитов. В дальнейшем эта гипотеза подтверждена не была, но с этого момента большинство исследователей стали связывать развитие фиброза костного мозга с патологией мегакариоцитов. В настоящее время накоплено достаточно информации для подтверждения этой взаимосвязи.

Во-первых, продемонстрировано, что в a -гранулах мегакариоцитов и тромбоцитов содержатся тромбоцитарный ростовой фактор (ТрРФ) и трансформирующий ростовой фактор b1 (ТФРb1). Оба цитокина цитокина усиливают митотическую активность фибробластов. Кроме того, ТФРb1 является известным стимулятором коллагенового синтеза. Секреция обоих цитокинов в физиологических условиях in vitro усиливается под воздействием человеческого рекомбинантного интерлейкина-3, что закономерно приводит к увеличению митотической активности фибробластов. Несколько увеличивает секрецию указанных цитокинов из мегакариоцитов рекомбинантный интерлейкин-1 и рекомбинантный интерлейкин-11, однако степень влияния последних на секреторную функцию мегакариоцитов нуждается в уточнении. Добавление в культуру нейтрализующих антител к ТрРФ и ТФРb1 приводит к значительному увеличению роста фибробластов.
Во-вторых, в мегакариоцитах синтезируется, а затем депонируется в a-гранулы, тромбоцитарный ростовой фактор 4. Этот фактор способен ингибировать активность коллагеназы, выделяемой гранулоцитами и фибробластами.
В-третьих, многие исследователи обнаружили при хронических миелопролиферативных заболеваниях пространственную взаимосвязь между мегакариоцитами и участками фиброза в костном мозге. При этом было также продемонстрировано вовлечение в патогенез ТрРФ и ТФРb1. Schmitz и соавторы продемонстрировали уменьшение пролиферации фибробластов при нарушении клеточно-клеточного контакта между мегакариоцитами и фибробластами даже в условии стимуляции рекомбинантным интерлейкином-3.
Таким образом, непосредственное участие мегакариоцитов в процессе фиброзирования костного мозга очевидно. Однако, остается неясным, какое именно событие является первопричиной в развитии фиброза. Сам по себе факт увеличения количества мегакариоцитов в костном мозге не может быть такой первопричиной, поскольку существуют заболевания (например, эссенциальная тромбоцитемия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) протекающие с мегакариоцитозом костного мозга, но без развития фиброза. Castro-Malaspina и сооавторы высказали предположение, что в основе развития фиброза костного мозга при первичном идиопатическом миелофиброзе лежит неэффективный мегакариоцитопоэз с дефектом созревания. Именно наличие такого дефекта отличает первичный идиопатический миелофиброз от остальных хронических миелопролиферативных заболеваний, протекающих с мегакариоцитозом, но приводящими к развитию фиброза костного мозга только после длительного периода существования или не приводящих к развитию фиброза вообще. Дефект созревания мегакариоцитов имеет место при миелодиспластическом синдроме. Частота развития фиброза костного мозга при этой патологии составляет 6%. Миелофиброз является постоянной чертой такого заболевания с ярковыраженым нарушением дифференцировки, как острый мегакариобластный лейкоз. В экспериментальном исследовании мегакариоцитов, полученных от здоровых доноров, было продемонстрировано, что в ответ на стимуляцию рекомбинантным интерлейкином-3 увеличивается количество промегакариоцитов и мегакариобластов, активно секретирующих ТрРФ и ТФРb1. При этом важно отметить, что эти клетки составляют абсолютное большинство в секретирующей популяции.
Продемонстрировано, что в мегакариобластах у детей, больных острым мегакариобластным лейкозом, имеет место увеличение транскрипции c-sis протоонкогена. Как известно, данный протоонкоген кодирует b-цепь ТрРФ. Так же было отмечено, что c-sis протоонкоген активируется у больных хроническим миелолейкозом на стадиях акселерации и бластного криза, в то время как при развернутой стадии этот протоонкоген находится в неактивном состоянии. Сопоставление морфологических изменений в гистологических препаратах костного мозга с данными цитогенетического исследования наглядно продемонстрировало, что между добавочными хромосомными аномалиями, выявляемыми у больных хроническим миелолейкозом при развитии стадии акселерации и/или бласного криза, и интенсивностью фиброза костного мозга имеется прямая кореляционная взаимосвязь. Как известно, основным патогенетическим событием, знаменующим стадии акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе, является появление в костном мозге вторичных клонов, характеризующихся той или иной степенью утраты способности к дифференцировке.

Thiele и сооавторы в целом ряде исследований продемонстрировали, что у больных первичным идиопатическим миелофиброзом в костном мозге имеет место увеличение количества незрелых форм мегакариоцитов. Причем в местах расположения этих клеток отмечается увеличение количества фибробластов и коллагеновых волокон. Исходя из сказанного, данные о состоянии c-sis протоонкогенау больных первичным идиопатическим миелофиброзом представляют большой интерес. Однако, несмотря на предпринятый достаточно широкий литературный поиск, таких данных обнаружить не удалось.

В недавно опубликованном сравнительном морфометрическом исследовании гистологических препаратов костного мозга у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию интерфероном-a2b, и у аналогичной группы больных, получающих терапию бусульфаном, продемонстрировано, что при терапии интерфероном скорость развития и степень выраженности фиброза костного мозга выше, чем при терапии бусульфаном. При этом количество зрелых мегакариоцитов у больных первой группы было достоверно меньшим, чем во второй. Результаты данного исследования в совокупности с вышеизложенными фактами укрепляют недавно высказанное предположение о том, что у ряда больных хроническим миелолейкозом терапия интерфероном может приводить к сокращению длительности хронической фазы и способствует развитию стадии акселерации и бластного криза. При этом полагают, что под влиянием интерферона возникает нестабильность протоонкогенов и возможна их активация. Феномен исчезновения химерного bcr/abl онкогена у больных хроническим миелолейкозом, получающих терапию интерфероном, демонстрирует принципиальную возможность прямого или опосредованного действия интерферона на молекулярно-генетическом уровне.

Таким образом, за последние годы получено много новой информации, позволяющей достаточно детально представить патогенетические механизмы фиброзирования костного мозга при неопластических заболеваниях. В настоящее время остается неясной отправная точка, лежащая в основании данного процесса. Однако, изложенная в настоящем обзоре информация позволяет высказать предположение о ключевой роли активации c-sis протоонкогена в развитии фиброза костного мозга при неопластических заболеваниях. Наскольео это теоретическое предположение соответствует действительности должно показать практическое исследование.