100 лет Нобелевской премии
|
В Стокгольме объявлены имена лауреатов Нобелевских премий 2001 года. По традиции вначале были отмечены ученые за выдающиеся достижения в области физиологии и медицины. В этом году престижную награду разделили три биолога, сделавшие фундаментальные открытия молекулярных механизмов контроля над делением клеток. Они идентифицировали ключевые молекулы, которые регулируют клеточный цикл в организмах всех эукариотов - дрожжей, растений, животных и человека. Полученные нобелевскими лауреатами результаты могут произвести настоящую революцию в лечение рака.
61-летний Лиланд Хартуэлл (Центр изучения раковых заболеваний Фреда Хатчинсона, Сиэттл, США) получил Нобелевскую премию за открытие особого класса генов, контролирующих клеточный цикл. 58-летний англичанин Тимоти Хант (Имперский фонд изучения раковых заболеваний, Хертфордшир, Великобритания) отмечен за открытие циклинов - белков, переводящих клетку из одной фазы цикла в другую. Его 52-летнему коллеге по Имперскому фонду лондонцу Полу Нерсу премия присуждена за определение и описание генетических и молекулярных характеристик белка CDK (циклинзависимая протеинкиназа), который играет не менее важную роль в клеточном цикле. Как известно, взрослый человек имеет приблизительно 1014 клеток, или около 1 млрд клеток на 1 г ткани. И каждый день в организме происходит несколько миллиардов клеточных делений. То, что клетки делятся, известно более ста лет. Однако лишь в течение последних двух десятилетий стало возможным идентифицировать молекулярные механизмы, которые регулируют клеточный цикл. Они остались неизменными в течение всей эволюции и действуют одинаково во всех организмах эукариотов. Клеточный цикл состоит из различных фаз (см. рис). В первой фазе (G1) клетка увеличивается. Когда она достигает определенного размера, то переходит в другую фазу (S), где происходит синтез ДНК. Клетка дублирует свой наследственный материал, удваивая ДНК и формируя копию каждой хромосомы. В течение следующей фазы (G2) клетка проверяет, завершено ли копирование ДНК и готовится к делению. Хромосомы разделяются (митоз - М), и из одной клетки получаются две дочерние, которые имеют идентичный набор хромосом. После деления клеточный цикл завершается, и клетка переходит в фазу G1. Длительность цикла определяется типом клетки, обычно она составляет от 10 до 30 часов. Клетки в фазе G1 не всегда делятся, они могут выйти из цикла и перейти на фазу покоя (G0). Жизнь организмов эукариотов напрямую зависит от четкой координации клеточного цикла. Фазы должны следовать в правильном порядке, и предшествующая фаза должна быть завершена прежде, чем начнется следующая. Ошибки чреваты изменениями в хромосомах, часть которых может быть потеряна, перестроена или распределена неравномерно между двумя дочерними клетками, что часто наблюдается в раковых клетках. Лиланд Хартуэлл в конце 60-х начал изучать клеточный цикл генетическими методами. Он первым использовал пекарские дрожжи (Saccharymyces cerevisiae) как очень простую и удобную модель для исследования клеточного цикла. Но тогда, более 30 лет назад, общие механизмы клеточного цикла дрожжей и человека не были очевидными даже для него. "Порой я чувствовал себя одиноким путником в лесу", - вспоминает ученый. В изящной серии экспериментов 1970-1971 годов Хартуэлл выделил дрожжевые клетки, в которых гены, управляющие циклом, были изменены. Таким образом он идентифицировал более 100 генов, участвующих в управлении клеточным циклом - CDC (гены цикла деления клетки). Из этих генов наиболее важным оказался ген CDC28 ("стартовый"), управляющий первым шагом в прохождении клеточного цикла через фазу G1. Кроме того, Хартуэлл изучал чувствительность клеток дрожжей к радиации. На основе полученных результатов он ввел понятие "контрольной точки". На этом этапе проверяется идентичность ДНК: если она повреждена, то цикл останавливается, чтобы дать время для исправления ДНК прежде, чем клетка перейдет в следующую фазу. Если исправление ДНК невозможно, клетка получает команду на самоуничтожение. Пол Нерс продолжил начатые Хартуэллом исследования клеточного цикла. Он использовал другой тип дрожжей (Schizzosaccharomyces pombe), имеющих весьма слабые "родственные связи" с пекарскими дрожжами, поскольку разделились с ними в процессе эволюции более миллиарда лет назад. В середине 70-х годов Нерс обнаружил в S.pombe ген cdc2. Ученый показал, что этот ген играет ключевую функцию в управлении делением клетки (переход от G2 к M). В 1987 году он выделил аналогичный ген у человека, назвав его CDK1 (циклинзависимая протеинкиназа). Этот ген кодирует соответствующий белок (позже было открыто целое семейство белков CDK). "Это был момент истины", - вспоминает ученый. Нерс показал, что активизация CDK зависит от обратимого фосфоролизирования (связывание фосфатов для удаления из белков). Позже ученый обнаружил, что ген cdc2 имеет и более общую функцию, аналогичную той, что Хартуэлл открыл в "стартовом" гене пекарских дрожжей, а именно управление переходом цикла от G1 к S. Тим Хант в начале 80-х обнаружил первую молекулу белков, появляющихся и исчезающих в течение каждого цикла клетки. Они были названы циклинами, поскольку их уровни периодически изменялись в течение клеточного цикла. Открытие циклинов было сделано на морских ежах (Arbacia). На этой модели Хант обнаружил, что периодическое снижение уровня этого белка является важным и общим управляющим механизмом клеточного цикла. Ученый позже пришел к выводу, что циклины были сохранены в течение эволюции и играют ту же роль у всех эукариотов. На сегодняшний день около 10 видов циклинов найдены у людей. Итак, три нобелевских лауреата обнаружили молекулярные механизмы, которые регулируют клеточный цикл. Общее число молекул CDK является постоянным в течение клеточного цикла, но их активность изменяется благодаря регуляторной функции циклинов. CDK и циклины совместно переводят клетку с одной фазы цикла на другую. Молекулы CDK можно сравнить с двигателем, а циклины - с коробкой передач. Именно от них зависит, работает ли механизм в состоянии холостого хода или "везет" клетку к следующей фазе цикла. Эти открытия чрезвычайно важны для понимания того, как в раковых клетках появляется и развивается нестабильность хромосом. Такие хромосомные изменения являются результатом нарушения управления клеточным циклом, при этом гены для молекул CDK и циклинов могут превратиться в онкогены. В норме эти молекулы взаимодействуют с продуктами генов-супрессоров рака (например, белками p53 и Rb) в течение всего клеточного цикла. Сделанные нынешними нобелевскими лауреатами открытия молекулярных механизмов клеточного цикла незаменимы в диагностике рака. Повышенные уровни молекул CDK и циклинов обнаруживаются при многих злокачественных новообразованиях - таких, например, как рак молочной железы и опухоли мозга. А в долгосрочной перспективе открытия могут стать основой для принципиально новой стратегии терапии рака, направленной на вмешательство в клеточный цикл с целью уничтожения или прекращения деления раковых клеток. Уже сегодня ученые приступили к клиническим испытаниям препаратов на основе ингибиторов молекул CDK. Федор СМИРНОВ, редактор отдела науки "МГ". |