Урогенитальный хламидиоз

Инфекции урогенитального тракта, обусловленные Chlamydia trachomatis, остаются актуальной  общеклинической проблемой. Последнее десятилетие во всем мире ознаменовалось перераспределением роли основных инфекционных агентов, участвующих в воспалительных процессах органов урогенитального тракта у лиц репродуктивного возраста. Среди инфекций, передающихся половым путем, особое значение  имеет урогенитальный хламидиоз. Заболевание поражает мужчин, женщин, детей, оказывает негативное влияние на репродуктивное здоровье, может распространяться на различные органы и системы. Ежегодно в мире урогенитальным хламидиозом заболевает 92 млн человек, что приводит к значительным экономическим потерям. В развитых странах урогенитальные инфекции хламидийной этиологии и их осложнения напрямую связаны с сероварами Chlamydia тrachomatis от D  до  К.

Возбудитель урогенитального хламидиоза Ch.trachomatis  относится к роду Chlamydia, представителей которого определяют  как облигатные внутриклеточные патогены. Урогенитальный тракт человека поражают серотипы D-К, обусловливающие развитие урогенитального хламидиоза, а также штаммы L1-L3, вызывающие  венерическую лимфогранулему. Хламидии представляют собой мелкие грамотрицательные бактерии от 0,2 до 0,8 мкм в диаметре, они характеризуются малым геномом, ограниченной способностью  к биосинтезу и бифазным  внутриклеточным циклом.

Источником роста служат не только питательные вещества, но и АТФ-клетки хозяина, то есть это энергетические паразиты. Трансмиссия инфекции возможна половым путем, а также вертикальным - от матери  ребенку во время родов.

Хламидии обладают уникальным двухфазным циклом развития. Существует две  функционально и морфологически различные формы  клеток: инфекционные метаболически неактивные элементарные тельца, приспособленные к внеклеточному существованию, и ретикулярные тельца, которые находятся внутри  клеток и активно делятся. Только после конверсии ретикулярного тельца (РТ) в элементарное (ЭТ)  возбудитель способен  инфицировать новые  клетки.

Исходя из биологических свойств возбудителя и его цикла развития, можно заключить, что речь идет о внутриклеточных патогенах, способных инфицировать и повреждать репродуктивные органы. В связи с этим возникает вопрос о возможном исходе в системе взаимодействия хозяин - паразит.

Предложены три основных пути взаимодействия:

• собственный цикл развития;
• деструкция в фаголизосомах;
• L-подобная трансформация.

Рассматривается предположение о том, что именно  L-подобная транcформация возбудителя лежит в основе одного из механизмов развития персистирующей формы хламидийной инфекции.

Персистенция хламидий ассоциируется с подавлением синтеза основного белка наружной мембраны   и повышением экспрессии белка теплового шока.

В урогенитальном тракте присутствуют и вовлекаются в региональный иммунный ответ следующие факторы иммунной системы:

• фагоцитарные или антигенпрезентирующие клетки: макрофаги, дендритные клетки, а также эпителиальные клетки слизистых оболочек с функцией антигенпрезентирующих клеток;
• лимфоциты с фенотипом Т- или В-клеток;
• NK-клетки или естественные киллеры;
• цитокины (интерлейкины, интерфероны) как продукты синтеза и секреции клеток, участвующих в иммунном ответе.

Лимфоциты локализуются вблизи клеток эпителия и в регионарных лимфатических узлах (Т-клетки с фенотипом СД4+). Установлено, что в лимфатических узлах чаще присутствует  субпопуляция  Th1- CD4- Т-хелперов, участвующих в реакциях  клеточного иммунитета, чем субпопуляция Th2-клеток, участвующих в гуморальном иммунитете. CD4-клетки синтезируют гамма-интерферон, обнаруживаемый в слизистой оболочке урогенитального тракта и коммитированный на синтез IgA. Соединяясь с секреторным компонентом слизистых оболочек, IgA  формирует sIgA, определяемый в моче и семенной жидкости. Данный механизм характерен  скорее для органов женской репродуктивной сферы, особенно в области шейки матки и фаллопиевых труб, но в матке продуценты IgA  отсутствуют, поэтому IgA,  а также  IgG поступают на слизистую оболочку из крови, в результате на слизистой оболочке матки происходит сборка sIgA. Синтез собственно IgA отсутствует и в уретре мужчин.

Выявлена тенденция к снижению количества нейтрофилов, усугублявшаяся и после лечения. При этом наблюдалась удовлетворительная способность нейтрофилов поглощать чужеродные агенты, но их бактерицидная  активность оказалась резко сниженной. Выявлено также резкое снижение активности комплемента, причем после лечения наблюдалась устойчивая тенденция к ее нормализации. Активность лизоцима, сниженная на 41,9% по сравнению  со здоровыми лицами, после лечения снижалась еще больше, что говорит о целесообразности включения лизоцима в терапию больных, получающих антибиотики.

Известно, что у больных хламидиозом при асимптомном, стертом течении выраженных  иммунологических изменений в периферической крови не наблюдается. Титр сывороточного  интерферона в крови при урогенитальном хламидиозе выше нормы в 6 раз. Полученные  данные свидетельствуют об иммунном ответе Т-клеточного звена и активизации системы интерферонов.

Клиника

С момента заражения до развития клинической картины проходит от одной недели до нескольких месяцев (обычно 1-3 недели). В среднем продолжительность инкубационного периода составляет 20,6 + 10,5 дня. Продромальные явления в виде незначительных парестезий наблюдаются очень редко. Субъективные расстройства, мало беспокоящие больных, возникают лишь с появлением  отделяемого. Отличительным признаком хламидийной инфекции является преимущественно бессимптомное, реже малосимптомное течение.

В отечественной практике принято рассматривать свежую (течение до 2 месяцев) и хроническую (более 2 месяцев) инфекцию. В свою очередь,  свежая подразделяется на острую (практически не наблюдается), подострую, торпидную. Симптомы обусловлены главным образом уретритом у мужчин  и цервицитом у женщин. При сборе анамнеза и осмотре мужчин  могут быть отмечены скудные выделения из мочеиспускательного канала, в редких случаях - болевые  ощущения при мочеиспускании, иногда дискомфорт, жжение, зуд в мочеиспускательном канале. У женщин  отмечаются выделения из влагалища, болевые ощущения при мочеиспускании, кровянистые выделения из влагалища в середине  овариального цикла или после полового акта, боль внизу живота.

Хламидийная инфекция у женщин  не только вызывает тяжело протекающую патологию нижнего отдела мочеполового тракта, но и нередко сопровождается развитием восходящей и диссеминированной инфекции, возникновением тазовых воспалительных заболеваний, развитием бесплодия, инфицированием  новорожденных и половых партнеров. Наиболее часто инфицируется  шейка матки, откуда процесс распространяется в уретру, матку, маточные трубы, внутренние органы.

Хламидии не только вызывают гипертрофию слизистой оболочки шейки матки, но и могут обусловить развитие фолликулярного эндоцервицита, уретроцистита и даже некротизированной гранулемы шейки матки. Гиперплазия эпителия, вызываемая  хламидиями, может  приводить к развитию опухолей шейки матки.

Частым осложнением хламидийной урогенитальной инфекции является эндометрит. Его принято рассматривать как промежуточную стадию восходящей инфекции.

В последние годы отмечено частое выявление хламидий у беременных и рожениц. Хламидии могут  передаваться от матери ребенку при родах. Риск смерти  новорожденных или мертворождений после 20 недель беременности значительно увеличивается в группе  инфицированных хламидиями женщин. При распространении из уретры и шейки матки хламидийная инфекция может способствовать развитию тяжелых осложнений в органах малого таза после абортов и  других вмешательств.

Поскольку данная инфекция  часто протекает бессимптомно, то невыявленные бактерионосители способствуют распространению заболевания. По различным данным, 60-80% случаев хламидиоза среди женщин и до 50% среди мужчин являются бессимптомными. С другой стороны,  его частота среди женщин составляет 38-69%, а при бесплодии эта инфекция выявляется  в 36-49% случаев, то есть почти у каждой второй пациентки.

У мужчин следует отметить значимую роль хламидий в развитии эпидидимитов, в особенности в молодом возрасте. К другим часто встречающимся осложнениям хламидиоза у мужчин относят  орхоэпидидимиты, геморрагический цистит и стриктуры уретры. Возможно развитие   орхитов, проктитов.

В настоящее время доказана возможность экстрагенитального развития  хламидийной инфекции. У взрослых  это обусловлено орогенитальными либо аногенитальными половыми контактами. Одним из наиболее тяжелых проявлений хламидийной инфекции является уретро-окулосиновиальный синдром Рейтера.

Классическая клиническая картина  синдрома Рейтера складывается из уретрита, артрита и конъюнктивита. Нередко наблюдаются поражения кожи, слизистых оболочек половых органов и полости рта, иногда - сердечно-сосудистой системы и других органов. Однако при первой атаке, в дебюте заболевания не всегда отмечаются все три симптома триады одновременно: примерно у 49% больных отдельные признаки появляются через 1-3 месяца  после начала заболевания и позднее. Первым возникает очаг  инфекции в мочеполовых органах, остальные симптомы появляются спустя более или менее продолжительный  период времени или при повторных атаках    (рецидивах) суставного синдрома. Однако уретрит и простатит при болезни Рейтера могут протекать с минимальными симптомами, не  вызывая никаких субъективных расстройств, поэтому некоторые больные либо вообще не замечают эти поражения, либо не придают им значения, не связывают с развившимся поражением суставов. Неодновременное возникновение (или выявление врачом) симптомов типичной триады служит причиной разногласий в описании последовательности поражения отдельных органов  при болезни Рейтера. В связи с этим не имеет практического значения разделение  на классическую триаду и "неполную форму" (уретрит и артрит, уретрит и поражение глаз и т.д.). Наиболее частыми причинами инвалидизации служат деформирующие поражения суставов кистей и  стоп. При затяжном и хроническом течении возможен летальный исход.

Диагностика

В последние годы  быстро развивается лабораторная диагностика  хламидиоза. Идеальный  диагностический  тест должен иметь чувствительность > 90% и специфичность 99% (Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передающихся половым путем, 2003).

Классическим золотым стандартом принято считать культуральный метод. Чувствительность этого метода при использовании материала из шейки матки и уретры варьирует в пределах 40-85%. Метод особенно информативен при персистирующей хламидийной инфекции, поскольку  позволяет оценить жизнеспособность возбудителя. В настоящее время используют перевиваемую культуру клеток McCoy  и с помощью моноклональных антихламидийных антител в прямой иммунофлуоресценции идентифицируют  Ch.trachomatis. К недостаткам метода принято относить то, что он требует наличия опытного персонала и подходит лишь для небольшого количества образцов, полученных инвазивным способом (из шейки матки и уретры).

Морфологические методы  требуют достаточного количества эпителиальных клеток в исследуемом материале, чтобы путем окрашивания обнаружить структуры возбудителя. Методы выявляют включения хламидий при окраске по Романовскому - Гимзе или раствором Люголя. Однако  чувствительность этих методов невысокая, а при окраске раствором Люголя  (коричневые гранулярные массы) включения должны содержать  гликоген.

Применение метода иммунофлюоресценции позволяет обнаружить свечение на участке мембраны эпителиальной клетки больного, что указывает на адгезию хламидий и начало патологического процесса. Для прямой иммунофлюоресценции применяют моноклональные антитела против основного белка наружной мембраны  Ch.trachomatis или липополисахарида. Идентифицируя структуры возбудителя, метод не позволяет судить о его жизнеспособности. Диагностическое значение имеет учет не только элементарных, но и ретикулярных телец. При анализе используют мазки, отпечатки и соскобы, содержащие клинический материал. Метод прямой и непрямой  иммунофлюоресценции  успешно используется для дифференциальной диагностики хламидиоза и индикации специфического антигена в соскобном материале уретры и цервикса.

Иммуноферментный анализ предназначен для выявления как антигенов  возбудителя, так и специфических антител. Чувствительность  колеблется в пределах 20-85%. К преимуществам метода относят возможность тестирования большого количества образцов, высокую скорость, автоматизацию, низкую стоимость. К  недостаткам  относят то, что высокая специфичность  отмечается только при подтверждении положительных результатов; метод может применяться только для материала, полученного инвазивным способом (из шейки матки, из уретры).

Использование молекулярных зондов и техники амплификации ДНК значительно повысило чувствительность методов выявления хламидиоза. Примечательно, что в этих методах можно использовать пробы, полученные при неинвазивных процедурах, например мочу обследованного. Наиболее часто применяют ПЦР, транскрипционную амплификацию.

В основе  ПЦР лежит запуск репликации ДНК на ограниченном участке при использовании следующих компонентов: специально подобранных праймеров, свободных нуклеотидов,  фермента полимеразы. Повторяющиеся циклы, направляемого олигонуклеотидами синтеза ДНК приводят к появлению копий ДНК-мишени, которые можно обнаружить либо с помощью электрофореза в геле, либо  методом гибридизации со специфичным зондом с последующим выявлением гибридов с помощью ИФА. Реакцию осуществляют в разных температурных режимах: нагревание (денатурация ДНК) и охлаждение или отжиг (ренатурация с восстановлением двунитевой  ДНК).

В последнее десятилетие применяется ПЦР-диагностикум,  в котором в качестве специфической ДНК-мишени используется нуклеотидная последовательность эндогенной плазмиды длиной 207 пар оснований. Каждое ЭТ Ch.trachomatis содержит 10 копий плазмиды. Этот вариант ПЦР показал  еще более высокую степень  чувствительности и специфичности при клинических исследованиях эндоцервикальных проб у женщин и уретральных проб у мужчин. Неоднократно была продемонстрирована высокая степень чувствительности и специфичности этих тестов. Показателен аналогичный тест с синовиальной    жидкостью.

Согласно методическим рекомендациям ЦНИКВИ, для подтверждения  диагноза урогенитального хламидиоза необходимо проведение  двух  методов, один из которых - золотой стандарт - культуральный метод.

Лечение. В настоящее время признана наиболее оправданной комплексная терапия, включающая применение иммуномодулирующих и антибактериальных средств. В отечественной практике  в лечении урогенитального хламидиоза применяются различные иммуномодулирующие средства (полиоксидоний, циклоферон, суперлимф и др.)

Макролиды представляют собой антибиотики, получившие свое название из-за наличия макроциклического лактонного  ядра. В лечении хламидиоза используются   эритромицин,  азитромицин, джозамицин и др. Антимикробный эффект  обусловлен нарушением синтеза белка в рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны вызывать  и бактерицидный эффект. Кроме антибактериального действия макролиды обладают умеренной иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. Помимо макролидов используются фторхинолоны, антибиотики тетрациклинового ряда.

Ирина ХАМАГАНОВА, профессор.

Российский государственный медицинский университет.