Академическая группа академика РАМН Ю.Ф.Исакова

Стерильный организм человека существует в мире (воздух, вода, почва и др.), богато населенном различными микроорганизмами. Опасные для жизни специфические инфекции (дифтерия, чума, холера, бутулизм, столбняк и др.) вызываются патогенными бактериями, обладающими большим набором факторов патогенности. Жизнедеятельность патогенных бактерий связана с выделением высокотоксичных соединений, направленных на гибель макроорганизма-хозяина, следовательно, в конечном итоге, и на гибель самих бактерий, поэтому развитие микромира по этому пути с общебиологических позиций представляется тупиковой ветвью эволюции. В связи с этим выглядит не случайным предсказание, что со временем опасные инфекции уйдут на второй план по сравнению с инфекциями, вызванными условно-патогенными микроорганизмами - представителями аутомикрофлоры человека [1], и это можно констатировать уже сегодня, спустя всего 40 лет.

В конце 90-х на первое место в структуре летальности среди пациентов высокого риска в отделениях реанимации и интенсивной терапии при самых различных заболеваниях (хирургическая или онкогематологическая патология, травма, ожоги, недоношенность и др.) вышел сепсис. Сепсис, который, как известно, не связан с патогенными бактериями, а представляет собой конфликт макроорганизма вследствие неадекватности иммунных реакций с его собственной условно-патогенной микрофлорой, колонизирующей открытые биоценозы.

Этот факт свидетельствует о серьезных недостатках в фундаментальных знаниях о механизмах сосуществования высшего и низших организмов. Эти знания необходимы для получения новых возможностей тонкого регулирования процессов взаимодействия микрофлоры и организма хозяина при различных патологических состояниях.

Рассмотрим ряд известных фактов и некоторые последние сведения в этой области.

Крупнейшим достижение последних лет следует считать открытие цитокин-обусловленной сигнальной системы, обеспечивающей взаимообмен информацией между клетками макроорганизма, что позволило расшифровать и объяснить многие феномены. Так, цитокины (TNF, IL-1, IL-6) играют ведущую роль в индукции ответа острой фазы, что является интегральной частью механизма защиты внутренней среды человека против чужеродных субстанций и инфицирующих микроорганизмов. Сложными экспериментами с применением генной инженерии доказано, что ряд других цитокинов (IL-2, IL-10) несут противовоспалительные функции и вовлечены в процесс блокирования воспалительного ответа на резидентную микрофлору. Предложен термин “бактериальные модулины” как новый класс факторов вирулентности, включающий те бактериальные структуры, которые обладают цитокин-индуцирующей активностью [10] (Табл.1).

В центре внимания исследователей уже более 30-40 лет находится LPS - липополисахарид, который наряду с рядом протеинов и фосфолипидов с оставляет макромолекулярный комплекс эндотоксина грамотрицательных бактерий [15,18]. Однако сегодня ясно, что многие другие компоненты бактерий, отличные от LPS, также обладают способностью индуцировать выброс цитокинов. В последние 5-10 лет интенсивно исследуется ряд компонентов бактериальной природы (карбогидраты, протеины и липиды), которые обладают способностью стимулировать синтез цитокинов.

Таблица 1.

Цитокин-индуцирующие бактериальные модулины - по материалам публикаций [2,3,4]

В литературе последних лет идет активный поиск других бактериальных модулинов. Для грамотрицательных бактерий это прежде всего белки внешней мембраны:

• порины с диаметром около 1 нм и молекулярной массой менее 600 Da, которые способны индуцировать выброс провоспалительных и иммуномодулирующих цитокинов, включая IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-a , GM-CSF, IFN-g [9],
• липид А-связанные протеины (LAP) или эндотоксин-связанные протеины, которые могут быть ключевыми медиаторами поведения лейкоцитов во время инфекции и представляют собой второй сигнал для активации макрофагов [12].

Роль бактериальных модулинов играют также ряд протеинов фимбрий (или пилей), которые in vitro стимулируют выброс эпителиальными клетками IL-1, а в эксперименте на мышах - продукцию IL-6 [9].

Другие модулины, связанные с клеточной стенкой бактерий, это неидентифицированные поверхностные протеины, протеин А и протеины теплового шока некоторых микроорганизмов. В частности, белки теплового шока, полученные от E.coli, Legoinella pneumophila, Mycobacterium leprae, Mycobacterium bovis, способны стимулировать накопление mRNA для ряда интерлейкинов, в том числе - для L-1, IL-1b , IL-6, GM-CSF и TNF-a [7].

Функцию бактериальных модулинов выполняют также липопротеины, найденные в цитоплазматической мембране как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий, что побудило некоторых исследователей изучать интерлейкин-стимулирующие эффекты у синтетических аналогов выделенных соединений и их структурных дериватов [8]. Нарастает число публикаций по изучению гликопротеинов клеточной стенки бактерий, стимулирующих не только выброс TNF макрофагами, но и синтез TNF [ 13 ].

Ряд внеклеточных продуктов - протеазы, экзотоксины и другие экстрацеллюлярные протеины также оказывают влияние на синтез и выброс цитокинов моноцитами или эпителиальными клетками. Цитокин-стимулирующая способность обнаружена и среди соединений небелковой природы - у некоторых липидов и полисахаридов. Так, освобожденный от протеинов липид/полиол, выделенный из мембран Mycoplasma fermentans, стимулировал выброс макрофагами IL-6 и TNF-a [16]. В отношении полисахаридов имеются не только инвитровые исследования, но и экспериментальные данные о способности группо-специфичного полисахарида стрептококка группы В в организме новорожденных крыс повышать уровень циркулирующего TNF-a [14].

Тейхоевые и липотейхоевые кислоты - основные компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий, вместе с пептидогликаном играют главную роль в развитии цитокин-индуцированного шока при грамположительном сепсисе (являясь своеобразным эквивалентом липополисахариду грамотрицательных бактерий). Пептидогликан клеточной стенки грамположительных бактерий (Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, S.epidermidis) - стимулирует выброс IL-6 и TNF-a моноцитами периферической крови человека. Под действием ферментов в макроорганизме пептидогликан быстро разрушается, но и его фрагменты обладают цитокин-индуцирующей активностью [11].

Важно отметить, что по крайней мере у одного из бактериальных модулинов (мембранный протеин 39-kDa, выделенный от Proteus mirabilis) в эксперименте обнаружена способность ингибировать LPS-индуцированный синтез интерлейкина IL-1 и продукцию макрофагами соединений со свободными кислородными радикалами [19].

Приведенные выше данные отдельных экспериментов позволяют предположить потенциальную возможность микробных структур оказывать как про-, так и противовоспалительное действие, в частности, через влияние на активность макрофагов. Это тем более интересно, что в последние годы ряд авторов отводят макрофагам центральную роль в развитии полиорганной недостаточности при сепсисе [7].

Однако инвитровые исследования активности отдельных бактериальных соединений не позволяют получить общую картину взаимоотношений человека и с его микрофлорой.

Человек существует в состоянии симбиоза с микроорганизмами, населяющими его кишечник, кожу, слизистые оболочки зева, дыхательных путей, мочеполового тракта и др. На поверхности соприкосновения (или разделения) внешнего мира с внутренней средой организма человека концентрация микроорганизмов наиболее высока и достигает на коже 10^5-6 КОЕ/г, а на слизистых кишечника свыше 10^11-12 КОЕ/г. Площадь соприкосновения стерильной внутренней среды макроорганизма с внешним микромиром огромна, например, для тонкой кишки при длине последней 2,8-3,2 м площадь слизистой составляет 180-200м² . В свете современных представлений, процесс поступления сапрофитных бактерий и/или их фрагментов с поверхности слизистых во внутреннюю среду организма не только возможен, но и происходит значительно чаще, чем предполагалось ранее. Накоплены многочисленные факты о проницаемости слизистых для микроорганизмов и крупных молекул, о постоянной миграции бактерий в кровь в составе макрофагов, о непосредственном попадании бактерий во внутреннюю среду организма при транслокации под действием большого числа факторов (стресс, шок, нарушения гемодинамики, эндотоксемия и др.), наконец, о частом развитии кратковременной транзиторной бактериемии, например, после экстракции зуба или даже при простой чистке зубов.

Фагоцитоз и естественный лизис микробных клеток является источником микробных фрагментов - продуктов распада микробного клеточного материала - липидов, аминокислот, пептидов, углеводов, а также мелких молекул - мономеров разрушаемых белков, углеводов и липидов. Теоретически легко предсказать наличие бактериальных молекул в крови людей не столько в качестве цитокин-индуцирующих факторов вирулентности, сколько в качестве молекул, уравновешивающих про- и противовоспалительную активность клеток, то есть обеспечивающих гомеостаз.

Нами выдвинуто предположение о постоянном присутствии SMOM в крови здоровых и больных людей, основанное на логических представлениях о целесообразности и необходимости формирования в онтогенезе системы сигнальных молекул для обмена информацией между микроорганизмами и клетками хозяина. Другими словами, предложен целенаправленный поиск древнейшей азбуки для понимания языка общения между микро- и макромиром.

Цель работы - исследование разнообразия простых по химическому строению небелковых молекул микробного происхождения (small molecules originating from microbes - SMOM) смолекулярным весом до 500 в крови человека в сопоставлении с состоянием его здоровья.

Материалы и методы.

Обследованы две группы:

Методы исследования.

Для детектирования в крови химических компонентов бактериального происхождения - жирных кислот, спиртов и фенилкарбоновых соединений, применен метод хроматомасс-спектрометрии. Пробу цельной крови в количестве 50-100 <мкл высушивали и подвергали кислому метанолизу (КМ) в 0.4мл 1М HCl в метаноле в течение одного часа при 80° С. На этой стадии происходит освобождение жирных кислот из состава сложных эфиров с глицерином и холестерином. В результате получали жирные кислоты в виде метиловых эфиров. Фракцию метиловых эфиров жирных кислот вместе с другими липидными компонентами двукратно экстрагировали из реакционной смеси 200 мкл гексана, высушивали и обрабатывали 20 мкл N,О-бис(триметил-силил)-трифторацетамида (БСТФА) в течение 15 мин при 80° С для получения триметилсилильных эфиров окси-кислот, спиртов и стеринов. Реакционную смесь эфиров в количестве 1-2 мкл вводили в инжектор ГХ-МС системы QP-2000 фирмы Шимадзу (Япония). Для управления и обработки данных использовали штатные программы приборов. Хроматографическое разделение пробы осуществляли на капиллярной колонке с метилсиликоновой привитой фазой Ультра-1 Хьюлетт-Паккард длиной 25 м и внутренним диаметром 0.2 мм. Режим анализа 120° С - 2 мин, далее програмирование температуры 5 град/мин до 300-320 град. Масс-спектрометр - квадрупольный, с ионизацией электронами (70эв) работал в режиме полного сканирования при определении состава основных липидных компонентов пробы (низкая чувствительность). Такой же режим использовали для анализа карбоновых, фенилкарбоновых кислот и спиртов. Для выборочного детектирования целевых маркеров микроорганизмов в режиме высокой чувствительности и на превалирующем фоне биологической жидкости использовали метод селективных ионов ( масс-фрагментографии, МФ) при периодическом сканировании до восьми ионов в пяти интервалах времени. Интервалы и ионы выбирали таким образом, чтобы селективно определять маркеры целевых микроорганизмов. В том числе использовали сильный ион m/z = 87 для детектирования малых количеств жирных кислот С10-С20, выбрав интервалы групп так, чтобы обойти интенсивные пики кислот С16 и С18, доминирующие в жирнокислотном профиле клеток макроорганизма. Для определения b -оксикислот в программу вводили общий для гомологического ряда ион 175 и специфические для каждой кислоты ионы типа М-15, а для a -оксикислот М-59. Соответствующие специфические ионы использовали для жирных спиртов и стеринов. Дополнительными параметрами для идентификации веществ использовали относительные времена хроматографического удерживания и соотношения площадей пиков селективных ионов.

Карбоновые, фенилкарбоновые кислоты и спирты экстрагировали из 1 мл подкисленной до рН=2 цельной крови эфиром. Эфир высушивали при температуре до 40^оС, а сухой остаток обрабатывали в 20 мкл (БСТФА) в течение 15 мин при 80° С для получения триметилсилильных эфиров кислот и спиртов. Для анализа 2 мкл реакционной смеси вводили в инжектор ГХ-МС системы. Анализ проводили в режиме полного сканирования. Хроматографическая колонка та же, что при анализе жирных кислот, режим: 7 мин при 80^оС, далее программирование температуры до 250^оС. Вещества на хроматограмме определяли по масс-спектрам, используя стандартную программу идентификации прибора, основанную на базе данных NBS.

Площади пиков маркеров на масс-фрагментограммах интегрировали автоматически или вручную и заносили данные в протокол. Затем эти данные вводили в программу расчета, подготовленную в электронных таблицах EXCEL. Для количественного расчета использовали данные калибровки по чистым компонентам. Их связывали с концентрацией гептадекановой (маргариновой) кислоты, содержание которой постоянно в крови людей. Это позволяло впоследствии длительное время обходиться без повторных калибровок.

Результаты.

В группе 1 во всех образцах крови здоровых людей обнаружены низкомолекулярные химические компоненты, чужеродные для организма человека, а именно: оксикислоты, разветвленные, ненасыщенные и циклопропановые жирные кислоты (ЖК) (табл.2).

Таблица 2.

Некоторые молекулы микробного происхождения - структурные компоненты бактериальных клеток, обнаруженные в крови здоровых людей (n=18).

* - Обозначения веществ: 17:1 - 17- число атомов углерода, цифра после двоеточия - число двойных связей; h - оксикислота; а,i - в начале означает разветвление; cyc - циклопропановая кислота. Например, 2hi15 - 2-окси-изопентадекановая кислота.

**- имеется в виду 3-оксикислоты, если не указано положение гидроксила

Обращает на себя внимание относительное постоянство качественного состава и количественного содержания ряда мелких молекул бактериального происхождения, например h18, i14 и a19 были обнаружены в 88-94% образцов крови здоровых людей, а такие молекулы как h14, h16, 10h18, i15, a15, i16, i17, a17, 10Me18, 17:1, 19cyc - присутствовали в крови доноров в 100% случаев.

В группе 2 в крови больных пациентов, находящихся в состоянии манифестации инфекции, выявлены явные отклонения в качественном и количественном содержании низкомолекулярных веществ бактериального происхождения по сравнению со здоровыми людьми (табл.3).

Таблица 3.

Некоторые молекулы микробного происхождения - структурные компоненты бактериальных клеток, обнаруженные в крови больных людей (n=59)

* - Обозначения веществ: 17:1 - 17- число атомов углерода, цифра после двоеточия - число двойных связей; h - оксикислота; а,i - в начале означает разветвление; cyc - циклопропановая кислота. Например, 2hi15 - 2-окси-изопентадекановая кислота.

Целенаправленный поиск летучих фенилпроизводных соединений микробного происхождения в крови здоровых людей также увенчался успехом (табл.4).

Таблица 4.

Фенилкарбоновые соединения микробного происхождения, обнаруженные в крови людей

Из перечисленных в табл.4 веществ по крайней мере четыре - фенилуксусная, фенилпропионовая и их окси-производные известны как метаболиты анаэробных бактерий. [5]. Как видно из таблицы, в крови здоровых людей из числа фенольных соединений присутствуют бензойная кислота, два фенольных спирта - фенилметанол и феноксиэтанол, а также бензальдегид. Эти вещества обнаруживаются и у больных людей, но значительно реже. В то же время наличие фенилуксусной, фенилпропионовой кислот, их окси-производных и фенилпентадекана характерно только для больных людей.

Содержание фенилкарбоновых соединений в крови здоровых людей, повидимому, индивидуально в количественном отношении, так как колеблется в широких пределах от уровня детектирования (10нг/мл) до 10 мкг/мл. Пока нет оснований утверждать, что все нюансы количественного анализа фенольных соединений отработаны так же хорошо, как для детекции жирных кислот, поэтому мы не обсуждаем причины этих колебаний в настоящей работе.

Обсуждение результатов.

Обобщая сведения, опубликованные в литературе, преимущественно данные о хемодифференциации бактерий [6], а также основываясь на результатах собственных исследований по изучению химического состава клеточной стенки микроорганизмов [2, 3] приводим сводную таблицу (табл.5) наиболее вероятной принадлежности некоторых низкомолекулярных соединений (SMOM), детектируемых в крови людей, к тем или иным группам микроорганизмов.

Таблица 5.

Список химических веществ банка данных с отнесением к микроорганизмам, у которых они наиболее часто встречаются.

* - Обозначения веществ как в таблице 1

Фактологический материал, представленный в таблицах 2 и 4, позволяет объяснить наличие SMOM у здоровых людей естественным механизмом фагоцитарного переваривания до конечных продуктов тех микроорганизмов (преимущественно - анаэробных), которые в норме заселяют слизистые оболочки пищеварительного тракта и дыхательных путей. Давно известно, что индигенные микроорганизмы-симбионты играют важную роль в поддержании здоровья человека, что связывают с механизмом колонизационной резистентности, витаминсинтезирующей функцией и др.

Кроме фагоцитоза, клетки микроорганизмов разрушаются под действием других механизмов, в том числе собственного автолиза отживших клеток и лизиса ферментами белкового комплемента крови и других компонентов иммунной защиты. В любом случае разрушение происходит, в конечном счете, до мономерных составляющих биополимеров. Исходя из основ физиологии обмена биологических жидкостей человека [4], обмен 70% жидкости плазиы вместе с малыми молекулами и интерстиционным пространством происходит за 1 мин. Поэтому малые фрагменты микробных биополимеров, образующиеся в этом пространстве, поступают в кровь практически сразу. Если при этом учесть, что большая часть фагоцитирующих клеток крови (фагоциты) находится за пределами сосудистого русла, в межклеточном пространстве и свободно проходит стенки сосудов, то можно полагать, что независимо от очага воспаления микробные маркеры постоянно и быстро поступают в кровь вместе с фагоцитами и белками переносчиками. То есть наличие микробных маркеров в крови отражает состав микробных сообществ тела человека, независимо от места обитания микроорганизмов или очага воспаления. Интересно, что в норме маркеры превалирующих в кишечнике бактероидов, эубактерий и бифидобактерий либо отсутствуют, либо выявляются в крови лишь в небольших количествах, что косвенно свидетельствует в пользу существующей точки зрения об относительной иммунологической толерантности к индигенным анаэробам, и, следовательно, низкой вероятности фагоцитоза этих микроорганизмов.

Отсюда следует, что бактерии, маркеры которых определяются в крови, не обязательно в ней присутствуют в виде бактериемии, малые молекулы могут поступать в кровь из мест естественного размножения, то есть из биоценозов, и/или гнойно-воспалительных очагов любой локализации.

Кажущаяся высокая концентрация малых молекул в крови создается, по-видимому, вследствии их накопления в моноцитах /макрофагах, нейтрофилах/. В частности, известно, что нейтрофилы являются естественными аккуммуляторами маркеров микроорганизмов, так как каждый из них может одновременно переваривать сотни бактерий в течение короткого времени жизни, которое составляет от 6-8 часов нахождения в крови или до двух суток в интерстиционном пространстве и на слизистых.

По данным таблицы 5, доминирующие в крови здоровых людей SMOM являются преимущественно маркерами таких микроорганизмов, как Bacteroides, Bacillus, Diphteroides, Candida, Enterococcus, Clostridium, то есть основных представителей эндогенной микрофлоры человека, хотя эти же SMOM могут встречаться и у других микроорганизмов. Напротив, у больных пациентов с клинической картиной манифестации инфекционного процесса, в крови преобладали химические маркеры, которые с наибольшей вероятностью могут быть отнесены к таким условно-патогенным микроорганизмам, как Peptostreptococcus anaerobius, Clostridium perfringens, Staphylococccus, Candida, Pseudomonas, Eubacterium, Klebsiella и другие. Маркеры строгих патогенов (например, туберкулостеариновая кислота для микобактерий туберкулеза, гидроксидодекановая для Neisseria gonorrhoae, 2,3-дигидроксиизомиристиновая для Legionella, маркеры Brucella, Francisella, Treponema) не были выявлены ни в крови здоровых людей, ни в крови больных с неспецифическими гнойно-септическими заболеваниями.

При количественном анализе SMOM в крови больных людей выявлены значительные отклонения по сравнению с донорами (норма). Причем отклонение от нормы для отдельных молекул происходит как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения. Последнее особенно заметно для разветвленных и ненасыщенных кислот, компонентов клеток бацилл, лактобацилл, коринеформных и пропионовых бактерий, стрептококков и дрожжей. Суммарный результат измерений приведен на точечной диаграмме (рис.1). Ряд точек напротив обозначения порядкового номера вещества (ось абсцисс) отражает случаи его обнаружения в определенных концентрациях, выраженных в процентах по отношению к концентрации в норме (ось ординат), в различных образцах крови. При таком представлении все случаи выявления маркера выше нормы следует воспринимать как состояние, потенциально способное привести к патологическим проявлениям (воспалительному процессу или др.).

Рис 1. Распределение концентрации маркеров микроорганизмов в крови 59 пациентов. По оси ординат отложена величина пика масс-фрагментограммы в логарифмической шкале. При этом концентрация каждого маркера в норме принята за 100. Аббревиатура маркеров соответствует табл.5.

Номерация маркеров N Маркер 1 10h18 2 hi17 3 a13 4 a19 5 i14 6 i15 7 hi20 8 19cyc 9 17cyc 10 h14 11 a15 12 h12 13 10Me18 14 17;1 15 16 i16 17 hi15 18 E242 19 h10 20 i17:1 21 18:d11 22 17;0 23 2h14 24 10;0 25 Coprost 26 h16 27 14;1 28 h12;1 29 a17 30 Сholdiol 31 h13 32 TP/428 33 Ergost 34 h18

Снижение концентраций некоторых SMOM, которое регистрируется у больных с различными воспалительными заболеваниями, причем наиболее ярко выраженное при тяжелых септических состояниях, на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия, может являться отражением микроэкологических нарушений в организме больного человека. Однако есть и другой вариант интерпретации этого явления. В свете полученных выше данных, есть все основания предположить, что микробно-иммунологический гомеостаз организма здорового человека в значительной степени обеспечивается сбалансированным содержанием различных SMOM, часть из которых ответственна за активацию макрофагов, а другая часть, напротив, играет ингибирующую роль. Логично предположить, что функцию ослабления активности макрофагов к внешним раздражителям могут выполнять те SMOM, которые встречаются во всех образцах крови здоровых людей в наиболее высокой концентрации. По результатам проведенных исследований, к ним следует отнести прежде всего некоторые разветвленные ЖК и фенилкарбоновые соединения.

Предположение о наличии ингибиторов воспаления микробного происхождения выглядит естественно, так как такой механизм действительно необходим для поддержания иммунологического гомеостаза в условиях постоянного поступления бактерий во внутреннюю среду организма, в частности, путем транслокации со слизистых. Клинически значимое воспаление развивается, по-видимому, лишь в условиях выраженного преобладания “провоспалительных” SMOM над “противовоспалительными”.

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют нам выдвинуть концепцию о существовании гомеостаза малых молекул микробного происхождения (SMOM) в организме человека как важной системы регуляции взаимоотношений между организмом хозяина и его микрофлорой.

Основные постулаты концепции о гомеостазе SMOM могут быть сформулированы следующим образом:

1. В крови здоровых и больных людей всегда присутствуют малые молекулы микробного происхождения. Одна часть этих молекул способна активировать функции клеток хозяина (прежде всего, моноциты/макрофаги), индуцируя выброс эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов), интерлейкинов и других цитокинов, другая часть обладает способностью ингибировать активность клеток, при этом допускается, что какая-то часть молекул может быть индифферентна.
2. В здоровом организме источником SMOM является нормальная симбионтная микрофлора.
3. В организме здорового человека существует баланс между SMOM, обладающими про- и антивоспалительной активностью. Устойчивость этого равновесия достигается функциональной взаимозаменяемостью в группе молекул однонаправленного действия. Принципиальным для поддержания состояния здоровья является некоторое количественное (или функциональное) преобладание SMOM с ингибирующим эффектом над SMOM с провоспалительной активностью. Это связано с биологической целесообразностью избегать реакции воспаления при каждом случайном попадании бактерий во внутреннюю среду организма, например, в результате транслокации.
4. В основе развития неспецифического инфекционного заболевания лежит нарушение гомеостаза SMOM.
5. В норме в крови здоровых людей и у больных неспецифическими гнойно-септическими заболеваниями отсутствуют бактериальные молекулы, которые являются маркерами патогенных бактерий.
6. Адекватная терапия - это терапия, которая способствует установлению равновесия между SMOM, активирующими фагоциты, и SMOM, ингибирующими активность фагоцитов.
7. Ингибирующие свойства наиболее присущи летучим ароматическим соединениям микробного происхождения. Основным источником продукции этих соединений является анаэробная микрофлора кишечника. Поддержание и восстановление нормального биоценоза способствует восстановлению гомеостаза SMOM.

1. Давыдовский И.В. Учение об инфекции. М. 1956, - 260 c.
2. Осипов Г.А, Белобородова Н.В. Способ выявления возбудителя инфекционного процесса в стерильных биологических средах макроорганизма. Заявка на патент РФ №97117426/14(018498). Приоритет от 21.10.97г.
3. Осипов Г.А., Демина А.М. Хромато-масс-спектрометрическое обнаружение микроорганизмов в анаэробных инфекционных процессах. Вестник РАМН. -1996, Т.13,-№2,- С.52-59.
4. Физиология человека, гл.18, Функция крови, Т.2, С.414-430. Под ред. Р.Шмидта и Г.Тевса. М.Мир,1996
5. Сarlier J.-P., Sellier N. Gas chromatographic - mass spectral studies after methylation of methabolites, produced by some anaerobic bacteria in spent media. J.Chromatogr. Biomed.Appl. -1989.-Vol.493.-P.257-273.
6. Chemical methods in Bacterial Systematics. Eds. M.Goodfellow and D.E.Minnikin. Acad. Press.- 1985
7. Goris J. Sepsis and multiple organ failure. Surg.Res.Comm. 1994, vol.15, p. 121-131
8. Hauschildt S., Hoffman P., Beuscher H.-U. et al. Activation of bone marrow-derived mouse macrophages by bacterial lipopeptide: cytokine production, phagocytosis and Ia expression. Eur.J.Immunol. 1996, 20, 63-68
9. Hedges S.R., Svanborg C. Urinary infection: microbiology, pathogenesis and host response. Curr.Opin.Infect.Dis. 1995, 8, 39-42
10. Henderson B., Poole S., Wilson M. Bacterial Modulines: a Novel Class of Virulence Factors which cause Host Tissue Pathology by Inducing Citokine Synthesis. Microb. Rew. June 1996, Vol.60, p.316-341
11. Heumann D., Barras C., Severin A. et al. Gram-positive cell walls stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 by human monocytes. Infect.Immunol.1994, 62, 2715-2721
12. Hogan M.N. , Vogel S.N. Lipid A-associated proteins provide an alternative “second-signal” in the activaion of recombinant interferon-g -primed, C3H/HeJ macrophages to a fully tumoricidal state. J. Immunol. 1987, 139, 3697-3702
13. de Jong D.M., Pate J.L., Kirklang T.N. et al. Lipopolysaccharide - like immunological properties of cell wall glycoproteins isolated from Cytophage johsonae. Infect. Immunol. 1991, 59, 2631-2637.
14. Mancuso G., Tomasello F., von Hunolstein C. et al. Induction of tumor necrosis factor alpha by the group B streptococci. Infect.Immunol.,1994, 62, 2748-2753
15. Manthey C.L., Vogel S.N. Interactions of lipopolysaccharide with macrophages. Immunol.1994, Scr. 60, 63-81
16. Muhlradt P.F., Frisch M. Purification and partial biochemical characterization of a Mycoplasma fermentans-derived substance that activates macrophages to release nitric oxide, tumor necrosis factor, and interleukin-6. Immunol., 1994, 62, 3801-3807
17. Retzlaff C., Yamamoto Y., Hoffman P.S. et al. Bacterial heat shock proteins directly induce cytokine mRNA and interleukin-1secretion in macrophage cultures. Infect. Immunol. 1994, 62, 5689-5693
18. Rietschel E.T., Kirikae T., Schade U. et al. Bacterial endotoxin: molecular relationships of structure to activity and function. FAZEB J. 1994, 8, 217-225
19. Weber G., Link F., Ferber E. et al. Differential modulation of the effects of lipopolysaccharide on macrophages by a major outer membrane protein of Proteus mirabilis. J.Immunol. 1993, 151, 415-424.

Banners Exchange System 'Flamingo'