ГЕПАРИН

К.М.Морозов, А.В.Лаврентьев, А.Л. Мелкумян

ЧАСТЬ 1

Гепарин и его место в сосудистой хирургии.

Практически каждый клиницист, занимающийся проблемами лечения пациентов с заболеваниями сосудов, сталкивается с труднообъяснимыми явлениями кровотечения и\или тромбоза. Длительное время единственной общепризнанными причинами считались: погрешности в выполнении санации операционной раны и другие технические ошибки, допущенные при выполнении оперативного вмешательства, отдельные авторы исследовали закономерность возникновения так называемых " рикошетных " тромбозов " ( 1, 2 ), однако вряд ли все осложнения в сосудистой хирургии можно объяснить вышеперечисленными причинами. Это послужило основным стимулом поиска других, более сложных механизмов и закономерностей в развитии осложнений при операциях на сосудах, с применением антикоагулянтов. По мере накопления количества наблюдений исследователи стали связывать эти явления с целым комплексом причин и, в первую очередь, с дисфункцией системы свертывания крови. Высказывались мнения о передозировке гепарина, что приводит к дисбалансу в системе гемостаза и порочному функционированию свертывающего каскада. Эти объяснения не лишены истины, однако анализ последних исследований показал, что нередко причина кроется не только в истощении свертывающей и противосвертывающих систем, но и в поражении тромбоцитарной системы. В ряде случаев изменения в тромбоцитарной системе, без видимых нарушений коагуляционного каскада, могут привести к кровотечениям и\или тромбообразованию ( 3 - 7 ). Проведя ретроспективный анализ состояния тромбоцитарного звена у 240 больных с различными формами поражения сосудистого русла в послеоперационном периоде, у 14 больных мы выявили снижение количества тромбоцитов менее 100 000 в мл. ( уровень критического снижения тромбоцитов ) ( 8 ), без изменений общей картины крови и характеристик системы гемокоагуляции, что однако не приводило к осложнениям. Вопросы, связанные с нарушением тромбоцитарного звена гемостаза у больных, оперированных на магистральных и периферических сосудах, в отечественной литературе, посвященной сосудистой хирургии, практически не освещен, что и побудило нас провести анализ мировой литературы и осветить существующие мнения.

Первоначально мы считаем необходимым кратко остановится на общих вопросах микроциркуляции и тромбообразования.

Органы и системы отвечающие за систему гемокоагуляции.

Отдельные компоненты, входящие в систему гемостаза и их активность, имеют тесную взаимосвязь с функцией различных органов и систем, этим фактом определяется влияние заболеваний печени, почек и тд. на систему свертывания крови и активность противосвертывающей системы. Послеоперационные изменения системы гемостаза, которые могут вызывать тромбозы или кровотечения, развитие ДВС, часто становятся основопологающими в определении исхода заболевания. Система гемостаза наиболее тесно связана с печенью, костным мозгом, легкими, селезенкой, почками, это органы, клетки которых взаимосвязаны с выработкой тромбоцитов и различных факторов свертывания крови, а в финале утилизируют продукты гемокоагуляции и фибринолиза. Эти органы относятся к центральным органам гемостаза. ( 9 ) В связи с тем, что кровотечения и тромбозы бывают в сосудах различного калибра и протекают они по разному целесообразно выделять два основных клинических механизма тромбообразования:

1. микроциркуляторный он же сосудисто-тромбоцитарный или первичный механизм гемостаза. С него начинаются все реакции в сосудах диаметра 100-200 мкм. В этом принимают участие тромбоциты и сосудистый эндотелий, реакции между которыми происходят на уровне микроциркуляторного русла. Нарушение именно данного механизма определяют в 80% кровотечение и в 95% тромбообразования.

2. макроциркуляторный, гемокоагуляционный, вторичный. Его реализует система свертывания крови, способствующая активизации гемокоагуляционного потенциала и свертывания крови. Благодаря вторичному гемостазу образуется красный кровяной тромб, состоящий главным образом из фибрина и форменных элементов крови. Он обеспечивает свертываемость крови в сосудах диаметром больше 200 мкм. Е.П. Иванов в своей монографии цитирует А.С.Леонтюка ( 1982 год ): под рабочей еденицей микроциркуляторного русла понимают такой комплекс сосудов, который поддерживает тканевой гемостаз в отведенном ему районе и структурно отдален от других подобных функциональных комплексов, нам кажется, что это определение вполне отвечает нашим задачам. ( 9 - 11 ) Насыщенность тканей микрососудами в различных регионах и тканях не одинакова. Авторы ( 10 ) считают, что наибольшая их насыщеность в мышечной ткани- 1400 отверстий кровеносных капиляров, в коже- 40 на 1 кв.мм. Основой микроциркуляторного кровеносного русла являются артерии мышечного типа. Благодаря многочисленным анастомозам образуются артериальные петли первого порядка, внутри них образуются петли более мелкие. Артерии идут парно с двумя венами. Именно кровеносные капиляры являются метаболическим звеном. Эндотелиальный слой сосуда является пограничным между тканями и кровью. Эндотелий обладает как способностью к тромборезистентности, так и способностью к тромбообразованию. Клетки эндотелия продуцируют антитромботические вещества, определяющие антикоагулянтный и антитромботический потенциал крови: простациклин-это вещество обладает сильнейшим антиагрегирующим и сосудорасширяющим эффектом, антитромбин 3- является ингибитором тромбина.

Противосвертывающая система эндотелия усиливается тем, что на этих клеток имеются рецепторы для фиксации комплекса АТ3-гепарин, быстро инактивирующие активные факторы коагуляционного каскада. Эндотелий способен поглощать из кровотока прокоагулянты и нейтролизовывать их. Благодаря несмачиваемости интактного эндотелия он влияет на реологию крови, тем самым предотращается контактная активация факторов свертывания крови. Эндотелий и находящийся под ним субэндотелиальный слой одновременно ускоряет образование тромбов, как тромбоцитарных, так и коагуляционных. В эндотелии вырабатываются тканевой тромбопластин, фактор Виллебранта, активатор плазминогена, коллагеновые волокна и основные активаторы адгезивно-агрегационных реакций тромбоцитов, фибринонектин, мукополисахариды. Эндотелиальные активные вещества не только препятствуют адгезии и агрегации тромбоцитов, и предупреждают образование тромбина и инактивацию уже образовавшегося тромбина, но и предупреждают повреждение эндотелия, поддерживают электрический заряд стенок сосуда, подавляют пролиферацию гладких клеток сосудов и т.д. ( 12 - 15 ). Авторы проводят интересную параллель, считая, что белый тромб-тромбоцитарный ( на основе кровяных пластинок, которые белого цвета ), красный тромб-кровяной ( основным составляющим которого являются эритроциты, которые, за счет содержания в них железа, имеют красный цвет ) ( 9 ).

Фибриноген синтезируется в печени, это фибриноген А, его еще называют ф-геном воспаления, т.к. он повышается при любом воспалительном процессе в организме ( 9 ). Быстрое повышение содержания ф-гена при воспалении определяется его гиперпродукцией, а не замедлением его распада. Ф-ген В осаждается из плазмы под воздействием витамина К. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин-основное вещество тромба. В печени кроме фибриногена продуцируются так же протромбин, проакцелерин, проконвертин, антигемофильный фактор В, фактор Стюарта-Прауэра. В целом чувствительность пациентов к прямым антикоагулянтам зависит от многих причин. Ряд ( 1, 16 ) авторов на первое место выдвигают характер предшествующего питания и диетический режим, т.е. факторы которые можно отнести к так называемым " алиментарным ". Другие авторы указывают на тесную взаимосвязь между степенью сердечной декомпенсации, заболеваниями печени и чувствительностью к антикоагулянтной терапии, т.е. факторами которые характеризуют общую тяжесть состояния больного ( 1, 17, 20, 21 ). Еще в 1967 году Д.П.Павловский ( 16 ) указывал, что чувствительность к антикоагулянтам понижена у больных, cтрадающих гипертензией, у лиц, страдающих избыточным питанием, чувствительность к антикоагулянтам повышена у лиц с септическими состояниями ( сепсис, интоксикация, кахексия ), а так же у лиц, перенесших резекцию желудка и холецистэктомию, что объясняется нарушением резорбции витамина К. Снижение гепариназы наблюдается у больных с заболеванием печени и почек. Интересен вывод автора о взаимосвязи резистентности к антикоагулянтам с гипересвертываемостью крови у лиц, страдающих распространенным атеросклерозом. У этих больных в послеоперационном периоде, по утверждению автора, требуется увеличение профилактической дозы гепарина примерно в 2 раза по сравнению с обычными дозировками.

Мы считаем также необходимым остановится на кратком изложении основных механизмов свертывания крови. Свертывающая система крови это физиологический механизм, направленный на поддержание целостности сосудистого русла. Любое повреждение сосудов в финале завершается образованием тромбоцитарной пробки ( 18 ), закрепляющейся фибриновым сгустком, одновременно происходит накопление лейкоцитов и запуск восстановительных процессов. В норме эти процессы не ведут к образованию кровяных сгустков-тромбов. Это объясняется наличием противосвертывающей системы, которая реализуется через принцип обратной связи ( 19 ). Реализация механизмов свертывания крови происходит через внутренний и внешний пути. Внутренний путь запускается при контакте крови с чужеродной поверхностью, внешний- при контакте крови и тканевых факторов ( 3, 9, 11 ). В качестве примера очень показательны исследования взаимосвязи коагулопатий и аневризм брюшной аорты ( 22 ). Исследователи из Нидерландов в 1995 году указали, что нарушение баланса свертывающей и противосвертывающей систем крови является плохим прогностическим признаком у больных с раслаивающей аневризмой брюшной аорты. Авторы так же указывают, что аневризма сама по себе может являтся причиной нарушения свертываемости крови вплоть до развития ДВС, которое встречается примерно у 4% больных с аневризмой аорты. При обширном поражении сосудов нижних конечностей часто возникает с-м гиперкоагуляции ( 23 - 30 ), который может вызвать тромбоз, созданной реконструкции, в ближайшем послеоперационном периоде ( 31, 32 ). Самым грозным осложением при операциях на сонных артериях, является периоперационное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу. В 80% это следствие артериоартериальных эмболий ( 33 ). Основным методом профлактики осложнений при операциях на сонныхартериях является введение гепарина ( 34 ). B целом практически любое заболевание сосудов и любая операция на магистральных и периферических сосудах приводит к активации обоих путей свертывания крови ( 35 - 40 ). Так же отмечена роль гепарина в лечении целого ряда заболеваний, сопровождающихся поражением крупных сосудов и сосудов микроциркуляторного русла ( 41 - 41 ). Многочисленные исследования, посвященные влиянию гепарина на течение ишемии, были затруднены в связи с необходимостью частого введения и постоянного контороля за состоянием свертывающей системы. Б.А.Сидоренко с соавт. считают, что только с появлением низкомолекулярного гепарина, не требующего постоянного контроля за системой гемостаза, появилась возможность доказать положительное влияние гепарина на коллатеральное кровообращение и его взаимосвязь с введением антикоагулянтов и физической нагрузкой ( 18 ).

Гепарин

Гепарин открыт американским студентом-медиком J.Mc. Lean в 1916 году. Этот препарат представляет из себя смесь сложного полисахарида с молекулярным весом от 60 до 100 кД ( 43 ). По данным других авторов от 3 до 60 кД ( 44 ). Комерческий вариант, как правило имеет молекулярный вес от 15 до 20 кД ( 45, 46 ), составляя в среднем 15 кД ( 18 ). Нефракционированный, или как его еще называют стандартный гепарин ( СГ ), получают из слизистой кишечника свиньи или из бычьей легочной ткани. Полисахариды деградируют до обломков с молекулярной массой от 3 до 30 кД ( 44 ). Низкомолекулярный гепарин ( НГ ) имеет молекулярную массу от 3 до 10 кД, по данным одних исследователей, или от 3.5 до 8 кД ( 43 ) по данным других исследователей, в последнее время появились сообщения о таблетированных формах низмолекулярного гепарина (47). Действие гепарина основано на его взаимодействии с АТIII, гепарин подавляет активацию тромбина, факторов Xа, IXa, Xia, XIIa и прекаллекриина (48). Считается, что НГ более " мягкий " по своему действию, чем СГ. Это объясняется тем, что молекулы гепарина, содержащие менее 18 сахаридов и чей суммарный молекулярный вес составляет примерно 5 кД, неспособны связывать тромбин и АТ III одновременно, т.е. они не имеют активности против тромбина, не изменяют значение АЧТВ и времени свертывания крови ( 45, 49, 50 ), низкомолекулярные фракции ( менее 7000 Д ) способны нейтрализовывать только ф. 10а ( 51 ). Еще в 70-е годы было обнаружено, что при деполимеризации обычного гепарина снижается его способность удлинять АЧТВ ( 18, 52 ). Т.к. НГ на время свертывания крови влияет незначительно, необходимости в постоянном лабораторном контроле при его применении нет ( 53 ). Исследователи утверждают, что 90% антитромбиновой активности крови связано с АТ 3 ( 54, 55 ), от его количественного содержания в крови зависит эффективность введения стандартного гепарина. Эффект от введения НГ от величины содержания АТ 3 не зависит. В 1988 году Всемирная Организация Здравоохранения присвоила международный стандарт для НГ ( 56 ). НГ был присвоен код 85\600, активность выявлялась по отношению к антифактору Xа 1680 ЕД\ампулу и антифактору IIа 665 ЕД\ампула с отношением 2.5 : 1. Следует отметить, что для НГ соотношение активности по вышеперечисленным антифакторам составляет 4:1, в отличии от стандартного гепарина у которого это соотношение составляет 1:1 ( 57 ). Однако различные НГ очень вариабельны по своей биологическиой активности и физико-химическим свойствам, все это затрудняет тестирование различных коммерческих препаратов ( 58 - 60 ).

Исследователи обосновывают необходимость применения прямых антикоагулянтов, сравнивая риск возникновения тромбоза глубоких вен во время и после обширных полостных операций у больных с применением гепарина и без применения гепарина. Авторы доказывают, что риск возникновения тромбозов в группе больных, не получавших гепарин возрастает примерно в два раза ( по данным, приведенным Гусейновым Ч.С., в Европе при общехирургических операциях у больных старше 40 лет, частота венозных тромбозов достигает 25%, после гинекологических, нейрохирургических и ортопедических операций 40-50% ) ( 61 ). Этот эффект по видимому объясняется наличием так называемых венозных синусов, находящихся между мышцами голени ( 48, 62 ). Длительный застой венозной крови в этих синусах может являтся пусковым механизмом тромбообразования ( 48 ). Другим не маловажным фактором является травма сосуда и следующий за этим процесс тромбообразования ( 61 ). Большой интерес исследователей вызывают исследования системы свертывания крови при аневризмах аорты, при которых имеется большая ( по площади ) травмированная внутренняя поверхность сосудистой стенки ( 63 - 67 ). Проведены комплексные исследования влияния гепарина на состояние свертывающей системы в зависимости от времени и пути интраоперационного введения гепарина. Этот интерес исследователей объясняется изменением свойст сосудистой стенки и свертывающей системы крови после пережатия аорты и крупных артерий ( 68, 69 ) Необходимо помнить, что способ введения гепарина непосредствено влияет на его концентрацию в крови ( 18 ). История поиска наиболее рациональных путей введения гепарина насчитывает уже более 30-40 лет. Мы считаем необходимым кратко остановится на взглядах о применении гепарина, существовавших в 60-х годах ( время начала " большой " сосудистой хирургии ). В первую очередь уже тогда исследователи прекрасно понимали, что длительное введение гепарина приводит к его избыточному накоплению в кровотоке, за счет его активного связывания с белками крови, что является причиной последовательного включения рефлекторно-гуморальных путей активации гепариназы, которая иннактивирует не только вводимый гепарин, но и эндогенный гепарин, вырабатывающийся тучными клетками. В результате при бессистемном применении гепарина с интервалами более 4-х часов достигается " порочный " эффект гиперкоагуляции и значительное угнетение антикоагулирующей активности крови, которые могут являтся медиатором тромботического процесса. Для профилактики прогрессирования тромботического процесса предлагали локальное внутриартериальное введение гепарина. Например E. Perlich ( 70 ) предполагал внутриартериальное введение гепарина в первые часы установления диагноза тромбоза в дозе 15 000-20 000 Ед. Ю.А.Нестеренко и С.А.Харьков предлогали начинать регионарную внутриартериальную инфузию гепарина с введения 15 000 Ед. О подобной тактике говорили многие исследователи ( 71, 72 ). Однако указанные методы гепаринотерапии не получили широкого распространения, поскольку они технически сложны, необходимые регионы сосудистого русла не всегда достижимы, немаловажным является риск развития геморрагических осложнений. В последствии было установлено, что регионарное введение гепарина не может быть рассчитано на лизис кровяного сгустка, а его применение оправдано только на предупреждение дальнейшего развития тромбоза. В целом, резюмируя вышесказанное, авторы пришли к выводу, что путь введения гепарина не имеет значение, если достигнут высокий уровень гипокоагуляции. Мы привели эти примеры эволюции взглядов на применение гепарина, чтобы продемонстрировать причины, способные привести к тяжелым последствиям о которых будет сказано ниже. При применении обыкновенного гепарина может повышаться свертываемость крови это является результатом индуцированной гепарином тромбоцитопении, что ведет к повышению агрегации тромбоцитов. В определенных случаях введение гепарина не эффективно. Данный феномен встречается от 1% до 10% в различных группах больных. Для веррификации толерантности системы гемостаза к гепарину целесообразно проводить нагрузочную гепариновую пробу. Проба заключается в в\в ведении 5 тыс. ед гепарина с исследованием динамики АЧТВ через 30 мин., в качестве критерия целесообразно принять критерии, разработанные исследователями с Британских островов ( 48 ) - рекомендуемое увеличение АЧТВ, по которой можно судить о достаточности дозы гепарина является коэффицент 2. При более низком приросте АЧТВ исследователи рекомендуют повторять исследования каждые 10 мин. с одновременным увеличением дозировки гепарина на 2.5 тыс. ед. В отечественной литературе одно из первых упоминаний о подборе дозы гепарина относится к 1976 году ( 16 ). Авторы предлагают рассчитывать дозу гепарина исходя из 0.8-1.0 мг. На кг. Массы больного, с интервалами между введением 4 часа.

В п\о периоде рекомендуеться придерживатся следующей схемы введения гепарина:

АЧТВ Изменение дозы

гепарина ( однократно )

< 50 Увеличить на 2.5 тыс. ед

50-55 Увеличить на 1 тыс. ед

56-80 Доза достаточная

81-95 Уменьшить дозу на 1 тыс. ед

> 96 Уменьшить дозу на 2 тыс. ед

( цитируется по 18, 73 )

По мнению Сидоренко Б.А. ( 1996 ) каждое изменение АЧТВ на 5-10 сек. является маркером для 1 тыс. ед стандартного гепарина ( 51 ).

При исследовании интраоперационного введения обыкновенного гепарина, исследователи столкнулись с определенными закономерностями: так, при введении стандартного гепарина интравенозно в стандартной дозировке 75 ед/кг получены следующие изменения в центральной и периферической крови по показателю АТ3: введение гепарина за 5 мин до пережатия аорты - в центральной вене сразу после пережатия показатель в периферической вене несколько выше, чем в венах нижних конечностей, однако к 30 мин. действие в н\к становится более значимым, о чем свидетельствуют лабораторные показатели, к 60 мин. показатели практически выравниваются, уменьшаясь вдвое; при введении гепарина в аневризматический мешок в момент пережатия аорты в первые минуты происходит значительное повышение его действия в венах в\к ( большее, чем в первой группе) и более низкое в венах н\к ( ниже, чем в первой группе ). Через 30 мин. активность гепарина практически выравнивается, оставаясь в целом ниже, чем в первой группе; при введении гепарина в центральную вену в момент пережатия аорты первоначально его активность выше в вене в\к и ниже в вене н\к ( ниже чем в первой группе ), к 30 мин. показатели выравниваются, однако становятся ниже чем в первой группе, к 60 мин. активность гепарина в в\к и н\к практически не изменяется. В целом активность гепарина при в\в введении за 5 мин. до пережатия Ао остается выше в первые 30 мин. и снижается впоследствие, при других способах введения гепарина достигается более пролонгированный эффект и активность гепарина остается в целом выше. Другие авторы ( 63 ) при исследовании периферической крови, для выявления влияния гепарина в зависимости от этапа операции отмечают, что после введения гепарина происходит закономерное снижение показателя АЧТВ и ПВ, следует особо отметить, что до введения гепарина изменения этих показателей достоверно различия не имели. Так же достоверно изменялись показатель AT III. Снижение показателей пламиногена и фибриногена были статистически не значимым.

Не маловажным является определение критериев чувствительности свертывающей системы к гепарину. Различные подходы в определении чувствительности к гепарину представлены в нижеследующей таблице

Авторы

доза гепари-на

способ введения

Опреде-ляемый параметр

низкая чувстви-тельность

нормаль-ная чувстви-тельность

высокая чувстви-тельность

Ферстрате М., Фермилен Ж., 1986 г.

5 000 ЕД

в\в

АЧТВ

через 30 мин после введения гепарина АЧТВ увеличива-ется менее, чем в 2 раза.

через 30 мин после введения гепарина АЧТВ увеличива-ется в 2 раза.

через 30 мин после введения гепарина АЧТВ увеличивается более, чем в 2 раза

Малинов-ский Н.Н., Козлов В.А., 1976 г

5 000 ЕД

п\к

время свертыва-ния

через 1 час после введения гепарина t свертывания увеличивается в 1.5-2 раза, возвращается к нормальному уровню ранее, чем через 4 часа

через 1 час после введения гепарина t свертыва-ния увеличива-ется в 2-4 раза, воз-вращается к нормаль-ному уровню через 4 часа

через 1 час после введения гепарина t свертывания увеличивается в 8-10 раз, возвращается к нормальному уровню позд-нее, чем через 4 ч

( объяснения и коментарии к таблице в тексте Табл.№ 1 ).

Для обозначения индивидуальной чувствительности к гепарину наиболее показательными являются работы Малиновского Н.Н. и Козлова В.А. ( 74 ). Авторы выделяют три вида чувствительности: высокая, нормальная и низкая. Чувствительность определяется после в/м введения 5 000 Ед стандартного гепарина, время свертывания крови определяется каждый час

-высокая чувствительность характеризуется увеличением времени свертывания через 1 час после введения гепарина в 8-10 раз, через 4 часа время свертывания крови к исходному уровню не возвращается,

-при нормальной чувствительности показатель времени свертывания крови через час увеличивается 2-4 раз и возвращается к исходному уровню ранее чем через 4 часа,

-при низкой чувствительности через 1 час уровень свертываемости крови возрастает в 1.5 -2 раза и возвращается к исходному уровню раннее чем через 4 часа.

При оценке взаимосвязи интраоперационного применения гепарина и развития послеоперационных венозных тромбозов исследователи пришли к выводу, что применение стандартного гепарина значительно снижает риск возникновения послеоперационного венозного тромбоза. У этих больных значительно ( в 2 раза ) снижается индекс свертывания крови. В свою очередь, низкомолекулярный гепарин ( НГ ) значительно дольше стандартного циркулирует в крови и оказывает свое действие. В отличи от стандартного гепарина, пути введения НГ ( подкожное, в/м или в/в ), на его активность не влияют ( 18 ) Отмечено, что при введении профилактических и умеренных доз НГ не влияют на АЧТВ и ПВ ( что является важным фактом для профилактики послеоперационных кровотечений ), это объясняется преимущественным действием НГ на активированный 10 фактор, причем именно на активированный ф10а ( он нейтрализует данный фактор в 4 раза активнее обыкновенного гепарина ) ( 75 - 86 ) НГ в меньшей степени подвержены влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, более эффективно инактивируют ф10а на фосфолипидных мембранах, существенно влияют на фибринолитическую активность, исходящую из сосудистой стенки. НГ влияют на плазменное звено системы гемостаза ( 79 - 86 ).

Таким образом гепарину отводится роль сохранения крови в жидком состоянии ( 61 ).

 

Литература:

  1. Вотчал Б.Е., Аверин Р.И. // Клин. Мед. – 1962 – 11 – с.15-18
  2. Филатов А.Н. // Хирургия – 1965 – 1 – с.43-50
  3. Баркаган З.С. // Терапевтический архив 1993 – 10 – 77 – 80;
  4. Полищук С.А., Олейник Н.И. // Сосудистая патология и микроциркуляторный гемостаз // Краснодар – 1975 – с.23-25
  5. Ansell J., Deykin D. // Amer. J. Hemat. – 1980 -8 – p.325-332
  6. Borg J.Y., Flecht B., Legendre M. Et al // Trombos. Res. – 1986 – Suppl.6 – p. 96
  7. Gruet Y., Leroy J., Guerosis C. Et al. // Presse Med. – 1985 – 14 – p.166-167
  8. Baglin T.P. // Platelets – 1997 – 8 – 1 - p.72-74
  9. Иванов Е.П. // Руководство по гемостазиологии – 1991 –Минск.Беларуссия
  10. К Кардо, Т. Педли, Р. Шродерс, У. Сид. // Механика кровообращения – 1981 – М. – Мир - 419-436
  11. Folkow B., Neil E. // Circulation – 1971 – London-Toronto
  12. Engelberg H. // Pharmacological Reviews – 1984 – 36 – 2 - p.91
  13. Berenson G.S.// Aterosclerosis, Ann. N.Y. Acad. Sci. – 1985 – 454 – p. 69
  14. Araki H.// Circulation Research – 1992 – 71 – p.577
  15. Tiozzo R.// Drug Res. – 1989 – 39(1) – 1 – p.15
  16. Павловский Д.П. // Здоровье – 1967 – с. 170
  17. Башков Г.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 1990 – 8 – с.133-136
  18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.// Клиническое применение антитромботических препаратов – 1997 Москва
  19. Furie B., Furie B.C. // N. Engl. J. Med. – 1992 – 19 – 326(12) – p.800-806
  20. Bergqvist D., Burmark U.S., Flordal P.A. et al // Br. J. Surg. - 1995 - apr. - 82 - p.496-501
  21. Ена Я.М., Платонова Т.Н., Сушко Е.А. с соавт. // Врачебное дело – 1993 – 9 – с.18-23
  22. Vahl A.C., Mackaay A.J.C., Huijgens P.C. et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 1997 – 13 – 1 - p.60-66
  23. Ray S.A., Rowley M.R., Loh A. Et al // Br. J. Surg. – 1994 – 81 – p.811-814
  24. Donaldson M.C., Weinberg D.S., Belkin M. Et al // J. Vasc. Surg. – 1990 – 11 – p.825-831
  25. Eldrup-Jorgensen J. // J. Vasc. Surg. – 1989 – 9 – p.334-341
  26. Nitecki S., Brenner B., HoVman A. Et al // Eur. J. Vasc. Surg. – 1993 – 7 – p.414-419
  27. Taylor L.M., Chitwood R.W., Dalman R.L. et al // Ann. Surg. – 1994 – 4 – p.544-511
  28. Eason J.D., Mills J.L., Beckett W.C. // Surg. Gyn., Obst. – 1992 – 174 – p.211-215
  29. Aronson D.C. // Eur. J. Vasc. Surg. – 1989 – 3 – p.227-232
  30. Fligelstone L.J., Cachia P.G., Ralis H. Et al // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 1995 – 9 – p.277-283
  31. Ahn S.S. Kalinian K., Rosove M. Et al // J. Vasc. Surg. – 1988 – 7 – p.749-756
  32. Towne J.B., Bernhard V.M., Hussey C. Et al // Surgery – 1981 – 89 – p.735-742
  33. Vanmael R.G.// Eur.J.Vasc.Surg. – 1993 – 7 – p.361-363
  34. Bichof G. Et al // Eur.J.Vasc.Surg. – 1993 – 7 – p.364-369
  35. Dosne A.M., Dobevin E., Savariau E. // Coeur – 1981 – 12 – p.11-22
  36. Fuller J.H., Keen H., Jarrett R.J. et al // Brit. Med. J. – 1979 – 2 – p.964-966
  37. Green L.H., Seroppian E., Handin R.I.// New Engl. J. Med. – 1980 – 302 – p.193-197
  38. Hirsh J. // Sem. Haematol – 1977 – 14 – p.409-425
  39. Meade T.W et al // Brit. Med. J. – 1979 – 1 – p.153-156
  40. Ylikorkala O., Kaila J., Viinikka L. // Brit. Med. J. – 1981 – 283 – p. 1148
  41. Hascall V.C. // Ed. J.Wiley and Sons, Chichester, UK, - 1986
  42. Buchanam M.R.// Wein Klin. Wochenschr. – 1993 – 105/11 – p.309
  43. Christopher J., Dunn M. Sorckin, Eugene M. Sorckin // Drug – 1996 – 52(2) – P.276-305
  44. Wolf H. // Med.Clin.North. Amer. – 1994 – 78(3) – p. 733-743
  45. Jaques L.B. // Pharmacol. Rev. – 1980 – 31 – p.99-166
  46. Freedman D.G. // J. Clin. Pharmacol. – 1992 – 32 – p.584-596
  47. Береговский В.Б., Залевская А.Г. // Проблемы эндокринологии - -1998 – 4 – с.16-18
  48. Ферстрате М., Фермилен Ж. // Тромбозы – 1986 – М. Медицина
  49. Lane D.A., Denton J., Flynn A.M. et al // Biochem. J. – 1984 – 218 – p.725-732
  50. Green D., Hirsh J., Heit J. Et al // Pharmnoc. Rev. – 1994 – mar. – 46(1) – p.89-109
  51. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. // Кардиология – 1996 – 2 (36) - 2
  52. Valentinn L. // Europ. Heart J. – 1996 – 17 – p.147-153
  53. Hirsh J., Levene N.N. // J. Amer. Sol. Haematol. – 1992 – 79 – p.1-17
  54. Андреенко Г.В., Серебрякова Т.Н. // Лабораторное дело – 1980 – 4 – с.16-18
  55. Barrowcliff T.W., Jonson E.A., Thomas D. // Britich Med. Bulletin – 1978 – 34 – 2 – p.143-150
  56. Fareed J., Walenga J.M., Racanelli A. Et al // Haemostasis – 1988 – 18 – Suppl. 3 – p. 33-47
  57. Hirsh J. // Coron. Artery Dis. – 1992 – 3 – p. 990-1002
  58. Hoppensteadt D., Walenga J.M., Fareed J. // Drags Againg – 1992 – 2(5) – 406-422
  59. Cziracy M.J., Spindler S.A. // Clin. Pharm. – 1993 ( Dec) – 12(12) – p.892-899
  60. Fareed J., Walenga J.M., Racanelli A. Et al // Haemostasis – 1988 – 18 – Suppl. 3 – p. 33-47
  61. Гусейнов Ч.С. // Тромбозы и фибринолиз в хирургии – 1998 – Москва
  62. Думпе Э.П., Ухов Ю.И., Швальб П.Г.// Физиология и патология венозного кровообращения нижних конечностей – 1982 – М.Медицина
  63. Vacl A.C., Mackaay J.C., Huijgens G.J. et al // Eur.J.Vasc. Endovasc. Surg. – 1997 - 13 – p.60-65
  64. Miyata T., Tada Y., Takagi A. Et al // J. Cardiovasc. Surg. – 1988 – 26 – p.494-497
  65. Cate J.W., Timmers H., Becker A.E.// Am. J. Med. – 1975 – 59 – p.171-176
  66. Sommoggy S.V., Fraunhofer S., Wahba A. Et al // Eur.J.Vasc. Surg. – 1991 – 5 – p.247-253
  67. Bradbury A., Adam D., Garrioch M. Ey al // Eur.J.Vasc. Endovasc. Surg. – 1997 – 13 – p.375-380
  68. Barry M.C., Wang J.H., Kelly C.J. et al // Eur.J.Vasc. Endovasc. Surg. – 1997 – 13 – p.381-388
  69. Thompson J.F., Mullee M.A., Bell P.R.F. et al // Eur.J.Vasc. Endovasc. Surg. – 1996 – 12 – p.86-90
  70. Perlich E. – Anticoagulanten – 1964 – Leipzie
  71. Поташев Л.В. // авторе. Дисс. Канд. Мед. Наук. – Антикоагулянты при хирургическом лечении митрального стеноза и операциях с искусственным кровообращением - 1962 – Москва,
  72. Дудко Н.Е. // Клин. Хирургия – 1967 – 3 – с.68-69
  73. McMillan W. Et al// J. Of vasc. Surg. – 1997 0 25 – 5 – p.796-802
  74. Малиновский Н.Н., Козлова В.А. // Антикоагулянтная и тромболитическая терапия в хирургии – 1976 – М. – Москва
  75. Haas S., Blumel G. // Haemostasis – 1988 – 18 ( Suppl.3 ) – p.82-87
  76. Harenberg J. // Haemostasis – 1988 – 18 ( Suppl. ) – p.16-19
  77. Harenberg J., Schwarz F., Zimmermann R. Et al // Thrombos. Haemost. – 1983 – 50 – 1 – p.84
  78. Haenker H.C., Beguin S., Wielders S. Et al // Fraxiparine – Eds. H. – Stutgard – 1989 – p. 24
  79. Kakkar V.V., Murray W. // Brit. J. Surg. – 1985 – 72 – p.786-791
  80. Krupinski K. Et al // Haemost. – 1990 – 20 – 2 – p.81-92
  81. Krupinski K. Et al // Blut. – 1990 – Bd.61 – p.289-294
  82. Samama M., Hemker H.C. // Haemostasis – 1986 – 16 – Suppl.2 – p.1-188
  83. Schairer A.I. // Ann. Intern. Med. – 1985 – 102 – 6 – p.814-828
  84. Thomas D.P., Merton R.E., Lewis W.E., et al // Thrombos. Haemost. – 1981 – 45 – p.214-218
  85. Vairel E.G. et al // Thrombos. Res. – 1983 – 30 – p.219-224
  86. Weichert W., Breddin H.K. // Haemostasis – 1988 – 13 - Suppl.1 – p.55-63