Русский Медицинский Сервер - Разное

"Есть больные, которым нельзя помочь, но нет

таких больных, которым нельзя навредить"

E.C.Lambert

ГЛАВА 3

По данным эпидемиологических исследований, побочные эффекты лекарственной терапии в США и Канаде выходят на 5–6-е место в структуре смертности [Lazarou J. et al., 1998]. Частота развития их достигает 17 % у госпитализированных больных и 4–6 % у амбулаторных пациентов, 25–30 % всех побочных эффектов обусловлены антибиотиками, которые могут вызвать осложнения лекарственной терапии у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов [Lazarou J. et al., 1998].

Трагедии с опасными для жизни осложнениями лекарственной терапии особенно часты при освоении новых лекарств. Перед выпуском на рынок новые лекарственные средства испытываются на сравнительно небольшом числе людей и информация об эффективности этих средств является гораздо более полной, чем информация о безопасности их применения. Менее известно насколько новые лекарства более эффективны, чем «старые» препараты. Еще меньше информации о побочных эффектах или представляющих угрозу для жизни взаимодействия нового препарата с другими лекарственными средствами. И они не будут выявлены до тех пор, пока не будет накоплен опыт применения у нескольких сотен тысяч больных. А на это уходит минимум пять лет. Поэтому в США придерживаются принципа не принимать лекарственные средства, существующие в практике менее пяти лет, конечно, если это не те лекарственные средства, у которых нет аналогов, а их применение решает проблему, как это характерно для антиретровирусных препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции.

Любое лекарство является химическим веществом, в той или иной мере взаимодействующим с организмом. Одни лекарства более активны, другие менее. При этом чаще всего отмечается закономерность: чем более эффективно лекарство, тем более оно опасно. Например, сердечные гликозиды, очень эффективные средства для лечения сердечной недостаточности, достаточно токсичны. Есть лекарства, практически лишенные токсического воздействия, но даже они могут вызывать проблемы при их бесконтрольном применении. Так, длительное применение сорбентов (активированный уголь, смекта, полифепан) может привести к нарушениям всасывания, запорам; длительное применение бактерийных препаратов (бифидумбактерин, лактобактерин, линекс, примадофилюс) - к угнетению собственных бактерий нормальной кишечной флоры.

Комбинированный препарат всегда более опасен, чем его однокомпонентная альтернатива, т.к. увеличивается риск возникновения негативных реакций организма без увеличения эффективности лечения.

Среди побочных реакций при применении лекарственных средств наиболее часто встречаются эффекты, обусловленные их фармакологическими свойствами при применении препарата в терапевтической дозе. Например, покраснение кожи при применении никотиновой кислоты обычная и нормальная реакция, хотя и является побочной, или трициклические антидепрессанты и хлорпромазин не только оказывают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и двоение в глазах.

Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. К примеру, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг. Поэтому они помимо своего прямого эффекта закономерно ведут к лейкопении.

При увеличении дозы лекарственных средств риск появления побочных реакций повышается, например, развивается лейкопения от приема цитостатиков, повышается седативный эффект антигистаминных препаратов.

Болезни сердечно-сосудистой системы являются определяющей причиной смерти людей, а гипертоническая болезнь в этом играет первостепенную роль. Поэтому миллионы людей находятся на лечении по поводу гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Для терапии в первую очередь используются бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. В ходе терапии наблюдается несколько вариантов клинических форм побочных реакций, связанных с фармакологической активностью препарата. Бета-блокаторы, резерпин, метилдопа, клонидин вызывают депрессию. Поэтому пропранолол (анаприлин), особенно часто при приеме которого наблюдается депрессия, не должен использоваться людьми, страдающими от депрессии или страдавших от нее в прошлом. Атенолол и надолол реже приводят к таким побочным эффектам. Быстрая утомляемость часто вызывается бета-блокаторами, резерпином, метилдопой, и клонидином. Бета-блокаторы, метилдопа и ряд других лекарственных средств при лечении патологии сердечно-сосудистой системы вызывают импотенцию и другие виды сексуальной дисфункции. Нередко при приеме антигипертензивных препаратов, особенно гуанитидина, празозина и метилдопы наблюдается головокружение и как следствие - ортостатическая гипотензия при резком подъеме из сидячего или лежачего положения. Это может привести к падениям и переломам. Среди бета-блокаторов лабеталол чаще всего вызывает головокружение, снижение артериального давления, что делает его препаратом второй линии в терапии неосложненной гипертонической болезни. Бета-блокаторы могут вызывать бронхоспазм и провоцировать приступы астмы, поэтому их не следует использовать больным бронхиальной астмой, хроническим бронхитом или эмфиземой.

В 1996 году в США в аннотацию на один из блокаторов кальциевых каналов - быстродействующую форму нифедипина было внесено предупреждение о возможном увеличении риска инфаркта с последующим летальным исходом. Позже было установлено, что наблюдаются и другие побочные эффекты блокаторов кальциевых каналов, такие, как увеличенный риск кровотечений в желудочно-кишечный тракт у пожилых людей.

Иногда побочные эффекты лекарственных средств связаны с тем, что препараты изменяют местный транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других лекарственных веществ. Подобные кинетические изменения относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарственных веществ. Так, к примеру, характерно изменение активности гипотензивного препарата гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Как гипотензивный препарат, гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. В результате наступает истощение запасов норадреналина, что приводит к снижению синаптической иннервации сосудов и артериального давления. Одновременно принимаемые трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и препятствуют его действию.

Прием антидепрессантов часто вызывает "традиционные" побочные эффекты - головные боли, сухость во рту, тошноту. Большинство антидепрессантов приводит к различным формам сексульной дисфункции - от импотенции и отсутствия оргазма как у мужчин, так и у женщин, до полного исчезновения либидо.

В прямой зависимости от фармакологических свойств лекарственных средств зависит развитие дисбактериоза. В результате терапии антибиотиками нарушаются нормальные экологические условия существования естественной микрофлоры организма. При дисбактериозе размножаются ранее отсутствовавшие или ветречающиеся в малом количестве микроорганизмы, а количество представителей нормальной микрофлоры уменьшается либо они исчезают вообще. Нормальная микрофлора кишечника синтезирует ряд различных витаминов а также аминокислот и участвует в обмене кальция, железа и ряда других веществ. Выделяемые витамины являются необходимыми для роста многих видов бактерии. Поэтому их недостаток в содержимом кишечника отрицательно влияет на рост других бактерий и усугубляет дисбактериоз. Оставшиеся микроорганизмы при определенных условиях могут вызывать суперинфекцию. В развитии суперинфекции определенную роль играют также раздражение и повреждение эпителия кишечника антибиотиками тетрациклинового ряда.

В зависимости от формы дисбиотических изменений лидирующим агентом может быть разный условно-патогенный возбудитель, в связи с чем условно выделяют стафилококковый, кандидамикозный, аспергиллезный и др. дисбактериоз. Кандидоз был известен задолго до эры антибиотиков. Но значительное увеличение числа случаев развития кандидамикозов связано с применением антибиотиков, которые не только подавляют нормальную микрофлору, но и могут стимулировать рост дрожжеподобных грибов, вызывать обменные нарушения в организме и другие изменения, способствующие понижению сопротивляемости организма. Эти же процессы вызывает назначение гормонов, иммунодепрессантов, цитостатиков и других препаратов [Грачева Н.М., 1999]. Именно поэтому В.М. Лещенко (1987) совершенно справедливо относит его к современным болезням цивилизации, в числе которых так называемые “болезни от лечения”, ибо первичный кандидамикоз встречается очень редко.

Кандидозное поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в ряде случаев может быть причиной так называемого хирургического кандидамикоза, ибо дрожжеподобные грибы обладают выраженным некротизирующим действием на ткани и могут привести к перфорации слизистой, перитониту и гибели больных. Дрожжевые и плесневые грибы биохимически активны и могут разлагать углеводы, что в отдельных случаях ведет к так называемым «опьянениям», когда после сладкого чая, употребления сладких фруктов и других пищевых продуктов, содержащих углеводы, у больного развертывалась картина опьянения.

Хотя чаще дрожжеподобными грибами поражается слизистая желудочно-кишечного тракта, наблюдаются и висцеральные формы, среди которых

заслуживают особого внимания поражения легких, так как клинически картина нередко бывает нетипичной и вызывает затруднение в диагностике. Чаще кандидамикоз легких протекает по типу интерстициальной пневмонии, причем принимает затяжное течение с частыми рецидивами, трудно выявляется при рентгенологическом исследовании. Иногда клиника кандидамикоза легких напоминала клинику бронхогенного рака, милиарного тубуркулеза, сепсиса, гангрены [Никифоров Н. Ф., 1994; Грачева Н.М., 1999; Змушко Е.И., Белозеров Е.С., 2000]. Кандидамикозный сепсис встречается нечасто, но протекает всегда тяжело и нередко заканчивается смертью больных.

Возможно развитие аспергиллезов вследствие дисбактериоза. Аспергиллез является плесневым микозам, чаще других развиваются пенициллиозы и очень редко мукорозы. В настоящее время описано свыше 300 видов аспергиллов, 15 из них могут вызвать заболевание [Грачева Н.М., 1999]. При аспергиллезе поражаются наружные покровы и внутренние органы человека: ткани мозга, глаз, ухо, придаточные полости носа, бронхи, легкие, мочеполовую систему, лимфатические узлы, кости, все элементы опорно-двигательного аппарата.

Развивается аспергиллез обычно как вторичное заболевание у сильно ослабленных, истощенных больных на фоне общего, чаще всего хронического, заболевания легких, болезней крови, хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта в процессе длительного применения антибиотиков и особенно тетрациклина, и является следствием развившегося дисбактериоза и суперинфекции.

Клинически аспергиллез чаще протекает в виде патологии органов дыхания, симптоматика в общем сходна с той, которая наблюдается при поражениях, обусловленных банальными патогенными микробами. Для острого бронхопульмонального аспергиллеза, помимо общих явлений, свойственных пневмонии, появляются повторные кровохарканья по утрам, в мокроте выявляются серовато-зеленоватые комочки, отхаркиваемые при приступах кашля и представляющих собой скопления мицелия и спор плесневого гриба.

Стафилококковый дисбактериоз по большей части также являются следствием лекарственного дисбактериоза, развивающегося на фоне измененной реактивности организма и понижения барьерной функции эндотелиально-макрофагальной системы. Протекает он в виде латентных форм, стафилококковой бактериемии, локализованных поражений кожи и внутренних органов (стафилококковая пневмония, энтероколит и другие), с генерализацией и без таковой, а также развитие стафилококкового сепсиса.

Псевдомембранозный колит в настоящее время большинством авторов рассматривается как острое заболевание, характеризующееся быстрым течением с летальным исходом в 50-75% случаев [Грачева Н.М., 1999]. Нарушение кишечной микрофлоры в процессе лечения антибиотиками, особенно клиндамицином или синтетическим его производным линкомицином, тетрациклинами и другими антибиотиками, аутоиммунные процессы, действие токсинов, вирусов рассматриваются как причина возникновения псевдомембранозного колита.

Развитию суперинфекции при дисбактериозе способ­ствует тот факт, что некоторые антибиотики, в частности левомицетин, обладают иммунодепрессивным действием. Длительное применение таких препаратов приводит к формированию вторичного (приобретенного) иммунологического дефекта, который проявляется обычно в форме снижения абсолютного и относительного количества лим­фоцитов, угнетения пролиферативной активности лимфо­цитов на митогены и антигены. При этом число В-лимфоцитов может не отличаться от нор­мального. Уровень сывороточных нммуноглобулинов нор­мальный или повышенный. Продукция специфических антител в ответ на иммунизацию обычно угнетена. Иног­да снижается фагоцитарная активность макрофагов, на­пример, при лечении больных левомицетином. Приобретенные иммунодефекты усугубляют со­стояние больного. Следовательно, подавление иммуногенеза и фагоцитоза, возникающих в процессе лечения антибиотиками основного заболевания, способствует нарушению симбиоза микрофлоры организ­ма, развитию эндогенных инфекций и формированию дисбактериоза.

Совершенствование уже известных лекарственных препаратов прежде всего направлено на увеличение их специфичности и уменьшение побочных эффектов, связанных с фармакологическими свойствами препарата. К примеру, преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако, первый в меньшей степени задерживает натрий в организме. Американскими учеными недавно изобретен безвредный аспирин - Poli Aspirin, в котором молекулы кислоты связаны в цепь, поэтому таблетка проходит через желудок не растворяясь и расщепляется уже в кишечнике. Здесь щелочная среда нейтрализует действие кислоты. Поэтому препарат смогут принимать даже больные язвенной болезнью желудка.

. Токсические проявления лекарственных средств могут быть обусловлены передозировкой препарата, что довольно часто встречается в терапевтической практике. Как правило, дозы применения препаратов ориентированы на усредненного человека (60 кг) и не учитываются индивидуальные колебания (от 40 до 120 кг), а схемы предполагают 3-4-х кратный прием медикаментов до или после еды. Симптоматика интоксикации при этом напрямую связана с фармакологическими свойствами препарата.

Нередко передозировка обусловлена осознанным назначением больших доз, например антибиотиков. Нам приходилось назначать больным сепсисом до 300 млн. ЕД пенициллина. В то же время парентеральное введение пенициллина в дозе более 200 млн ЕД в сутки, особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы, что связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией. При назначении пенициллинпрокаина могут развиться головокружение, головная боль, галлюцинации, эпилептоидные приступы вследствие быстрого освобождения токсических концентраций прокаина.

В фармакологии в целях оценки токсичности лекарственных средств определяют терапевтический индекс, т.е. разницу между дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. Лекарственные препараты, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах и наоборот.

Так, среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин, в связи с чем при лечении ими очень трудно избежать токсических реакций.

Токсические эффекты от терапевтических доз могут быть связанны с генетически обусловленным замедленным метаболизмом лекарств.

Нередко токсические реакции лекарственных средств обусловлены функциональной недостаточностью печени и почек, что ведет при заболеваниях печени к изменению метаболизма лекарственных препаратов с образованием более токсичных, чем сам препарат радикалов. При болезнях почек нарушается выведение лекарственного препарата из организма, длительное пребывание его или продуктов его метаболизма в организме с развитием токсических эффектов.

Токсические реакции могут быть обусловлены взаимодействием лекарственных средств, связаны с полипрагмазией без учета возможного взаимовлияния.

Для аминогликозидов характерна потенциальная способность вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду. Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпителия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота таких реакций составляет 5–25 % и зависит от особенностей организма больного, препарата и режимов дозирования. Установлено, что применением аминогликозидов обусловлено 50 % всех случаев лекарственно-индуцированной почечной недостаточности [Рафальский В.В., 1999].

При длительном лечении аминогликозидами у ¹/4 больных развивается токсическое нарушение функции почек, обычно быстро обратимое и связанное с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах [Appel G.B., 1998].. У больных вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Затем снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Нефротоксичность аминогликозидов дозозависима и уменьшается при их однократном применении в сутки [Белозеров Е.С., 1982, 1989; Hatala R. et al., 1996].

У аминогликозидов довольно выражена и именно им характерная ототоксичность, которая проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты, что мы неоднократно наблюдали при лечении большими дозами антибиотиков этой группы детей раннего возраста, больных менингококковой инфекцией. Ототоксичность аминогликозидов связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в результате их прогрессирующего накопления в лимфе внутреннего уха. Она проявляется вестибуло- и/или кохлеатоксичностью и развивается вследствие поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (3–14%). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина и развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения, проявляясь головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеотоксичность наиболее характерна для неомицина, канамицина и амикацина. Расстройство слуха различной степени вплоть до полной глухоты могут развиваться через несколько недель после лечения. Поражение может быть как одно-, так и двусторонним, первоначально нарушается восприятие звуков высоких частот, вследствие чего больные могут ощущать звон в ушах. При прогрессировании процесса теряется слух на низких частотах и затрудняется процесс общения.

Фторхинолоны относятся к антибиотикам с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения побочных реакций составляет 2–8 % [Рафальский В.В., 1999]. Наиболее часты реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, при этом наиболее характерны тошнота (5,2 %), диарея (2,3 %), рвота (2,0 %), диспепсия (1,7 %), головная боль (1,2 %), кожные высыпания (1,1 %) [Harrell R.M.1999]. По частоте развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта фторхинолоны распределяются в порядке флероксацин > спарфлоксацин > офлоксацин. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2–3 % больных. Хотя после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется, описаны случаи холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.

С 1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени.

Токсические поражения ЦНС фторхинолонами занимают второе место по частоте развития (1–2 %) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Побочные эффекты возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

Кардиотоксичность наиболее характерна для фторхинолонов III–IV поколения (спарфлоксацин, грепафлоксацин и характеризуется удлинением интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма.. Последний в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.

Нефротоксические реакции фторхинолоной составляет 0,2–0,8, а при приеме офлоксацина – 1,3 %. Под влиянием ципрофлоксацина развивается интерстициальный нефрит, а для норфлоксацина характерно прямое токсическое действие. Вместе с тем почечная недостаточность при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 : 80 000 среди применявших ципрофлоксацин [18]. При одновременном применении полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, цефалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия фторхинолонов.

Токсические эффекты лекарственных средств нередко связаны с взаимодействием препаратов между собой, что неизбежно при полипрагмазии. Под лекарственным взаимодействием понимают усиление (синергизм) или ослабление (антагонизм) терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов.

При проведении комплексной терапии с использова­нием целого ряда лекарственных препаратов на организм больного оказывает влияние не только каждое из исполь­зованных лекарств, но и результат реакций взаимодей­ствия между отдельными препаратами. Частота медика­ментозных осложнений растет прямо пропорционально количеству одновременно применяемых лекарственных веществ. Так, изучая осложнения при взаимодействии и одновременном применении нескольких лекарств F. Е. May и соавт. (1977) установили, что при одновре­менном приеме 8 препаратов, побочные реакции обнару­живаются у 10 % леченых, а при приеме 16 препаратов – у 40 %. Проанализировав за 5 лет у 10518 больных по­бочные реакции и медикаментозные осложнения, авторы обнаружили для 9 различных групп медикаментов часто­ту осложнений от 2 до 12 %. Чаще всего медикаментоз­ные осложнения регистрировались среди лиц, получав­ших гипотензивные препараты и антикоагулянты. Разде­лив больных с медикаментозными осложнениями по 4 группам (в первой группе лица, получавшие одновре­менно 1-5 препаратов, во второй – 6-10, в третьей – 11-15 и в четвертой – 16-20 лекарственных средств), авторы установили наличие осложнений соответственно у 4, 10, 28 и 54 % леченых.

Е. Ariens, A. Simonis (1977), Watkins V.S. et al. (1997) классифицируют взаимо­действие лекарственных препаратов по конечному ка­чественному результату, количественному результату и клиническим эффектам.

По качественному результату: 1) взаимодействие лекарств, приводящее к патологическим реакциям (к по­бочным лекарственным реакциям) — чрезмерный тера­певтический эффект, токсический эффект, ослабление или устранение терапевтического эффекта лекарств; 2) взаимодействие лекарств, приводящее к желаемому терапевтическому результату (усиление терапевтическо­го либо ослабление токсического действия или других побочных эффектов).

По количественным результатам различаются сле­дующие реакции: 1) кооперативное взаимодействие, в ре­зультате которого эффект двух применяемых вместе препаратов выше эффекта от каждого препарата в от­дельности; при этом суммарное влияние лекарств являет­ся или эффектом простого сложения действия каждого из двух препаратов или же возникает эффект, превышаю­щий их суммарное действие; в последнем случае говорят о синергизме лекарственных препаратов; если же сум­марный эффект превышает терапевтическое действие каждого препарата в отдельности, но ниже их предпола­гаемого эффекта, говорят об аддитивном действии ле­карств; 2) антагонистическое действие лекарств возни­кает в случаях, когда эффект комбинации двух препа­ратов меньше эффекта каждого из них в отдельности.

По клиническим проявлениям взаимодействие ле­карств классифицируется по фазам действия: 1) фарма­цевтическая фаза, в процессе которой выявляется несов­местимость препаратов по физико-химическим свойствам или по результатам их фармакологического действия (нарушение всасывания одних лекарств в связи с изме­нением моторики кишечника, вызываемым другими, од­новременно принимаемыми препаратами); 2) фармако-кинетическая фаза, в которой реакции взаимодействия возникают в процессе всасывания, распределения, вытес­нения из белковых связей или смещения из точек связы­вания с рецептором, метаболизма (ферментативная ин­дукция или ингибиция), экскреции и т. п.; 3) фармакодинамическая фаза, в которой нарушаются возникновение и реализация фармакологического эффекта лекарств. В этой фазе различается ряд процессов, определяющих взаимодействие лекарств: а) изменение кинетики одного лекарства в органах-мишенях, вызываемое другим ле­карством, в результате чего нарушается распределение первого лекарства в органах-мишенях вследствие изменения его местного транспорта, превращения, связывания;. б) изменение одним лекарством преобразующих процес­сов, включая стимулы, вызванные взаимодействием второго лекарства с рецепторами, нарушение высвобож­дения, мобилизации или образования биологических ме­диаторов; в) изменение одним лекарством функции эффекторных клеток или органов, существенно влияю­щее на действие другого лекарства; г) физиологическое взаимодействие двух лекарств, вызывающее эффект, не зависящий от органов-мишеней, на которые они дейст­вуют, т. е. развитие вторичных явлений.

Возможность физического или химического взаимо­действия делает многие лекарственные вещества не­совместимыми, их одновременный прием ведет к инактивации или образованию токсических соединений. Так, бензилпенициллин по своим физико-химическим свойствам несовмес­тим с левомицетином, гепарином, витаминами группы В, витамином Е. Нельзя вводить бикарбо­нат натрия одновременно с другими бикарбонатными соединениями, аминазином, аскорбиновой кислотой, ин­сулином, окситетрациклином. Снижается терапевтический эффект тетрациклинов при одновремен­ном пероральном приеме их с солями кальция, магния, алюминия, уменьшающими всасывание антибиотиков из желудочно-кишечного тракта. В силу высокой биодоступности фторхинолонов, которая для некоторых препаратов (в частности, для ломефлоксацина) достигает более 90%, всасывание фторхинолонов снижается при одновременном применении антацидов, содержащих ионы магния и алюминия, с которыми (так же как с цинком, кальцием, железом) фторхинолоны образуют хелатные комплексы. Это же имеет место при одновременном приеме фторхинолонов и препаратов витаминов, содержащих комплекс минералов. В таблице 24 представлены некоторые наиболее характерные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов с другими лекарственными средствами.

Таблица 24

Взаимодействие антибиотиков

Как отмечают С.А. Крыжановский и М.Б. Вититнова (2000), нерациональное комбинированное применение ле­карственных средств без консультации с врачом может привести к следующим последствиям:

– ослаблению или инактивации лечебных свойств, присущих данному лекарственному средству;

– появлению у лекарственных средств новой, не свойственной им, биологической активности;

– появлению у лекарственных средств новых свойств, делающих этот препарат токсичным (оказывающим по­вреждающее воздействие на организм), онкогенным (способным вызывать опухоли), аллергогенным (вызыва­ющим аллергию) и т.д., т.е. появление у препарата суммы свойств, позволяющих рассматривать бывшее ле­карственное средство как нежелательный, вредный для организма агент.

Биологическая активность лекарственного средства мо­жет изменяться не только в результате взаимодействия с другими лекарственными препаратами, но и претерпевать существенные изменения вследствие взаимодействия между лекарственным средством и пищей и/или биоло­гическими активными агентами, выделяемыми организ­мом в результате его жизнедеятельности (табл.25). Следовательно, конечную реакцию организма на лекарственное средство или их комбинацию можно рассматривать как многофакторный процесс, возникающих в результате вза­имодействия препарата и организма.

Возможна и извращенная реакция орга­низма на лекарственный препарат или его компоненты:

– идиосинкразия: повышенная или извращенная реак­ция организма на лекарственное средство или сходного с ним химического соединения вследствие индиви­дуальной несовместимости с организмом. Следует под­черкнуть, что достаточно часто идиосинкразия носит врожденный характер. Исходя из этого, в случае прояв­ления идиосинкразии у одного из членов семьи можно рекомендовать родственникам обратиться в генетическую консультацию с целью выявления у прямых потомков наличия идиосинкразии;

– аллергия: повышенная или извращенная реакция организма на повторный прием лекарственного средства или его компонентов. В отличие от идиосинкразии, ал­лергия, как правило, носит приобретенный, а не врож­денный характер. Необходимо также отметить, что ал­лергическая реакция организма на лекарственное вещество может проявляться через достаточно длительное время. В литературе описан случай развития тяжелой аллергической реакции на пенициллин через 10-15 лет после его предыдущего приема [Крыжановский С.А., Вититнова М.Б., 2000].

В результате взаимодей­ствия лекарственных средств или их компонентов с пи­щей их активность может в значительной степени изме­няться. Так, например, пища замедляет всасывание феноксиметилпенициллина, оксациллина, ампициллина, тетрациклина, изониазида, рифампицина, сульфаниламидов, нифедипина, а это снижает концентрацию препаратов в крови, следовательно, и их лечебный эффект.

Одновременное применение неодикумарина, фенилина с пищевыми продуктами, содержащими витамин К, такими как листья шпината, белокочанная капуста, приводит к снижению активности этих лекарственных средств.

При лечении детей часто смеши­вают лекарственные препараты с различными соками или фруктовыми водами, что зачастую приводит к резкому снижению активности лекарственных средств, в частности антибиотиков пенициллинового ряда, эритромицина, тетрацик­лина, амидопирина, хлорида кальция.

Примеры влияния продуктов на активность ряда лекарственных препаратов (по Крыжановскому С.А. и Вититновой М.Б., 2000)

Нарушается уровень ионов калия в организме больных с хрони­ческой сердечной недостаточностью, в течение длитель­ного времени применяющих мочегонные средства, осо­бенно гипотиазид, циклометиазид и оксодолин. Обычно такие больные сочетают прием мочегонных средств с сердечны­ми гликозидами, который на фоне сниже­ния уровня калия в крови вследствие действия мочегон­ных средств может вызвать такие тяжелые осложнения, как развитие грубых нарушений ритма сердца. Поэтому целесообразно рекомендовать прием пищи с высоким содержанием калия и низким натрия, например, кураги, бананов, инжира, морковного сока и следует воздержаться от употребления таких пищевых продуктов, как сардины, молоко, ветчина, соус кетчуп, томатный сок, которые наряду с высоким содержанием калия также содержат высокие концентрации натрия.

Наряду со снижением лечебного эффекта лекарственных средств в результате их взаимодействия с пищей возмож­ны и более тяжелые последствия. Так, при сочетанием приме­нении ниаламида, пиразидола с пищевыми продук­тами, содержащими тирамин, например, сыр, брынза, вина Кьянти, Рислинг, Херес, пиво, маринованная и копченая сельдь, кофе, молоко, сливки, бобы может развиться так называемый «сырный синдром» – подъем артериального давления вплоть до гипертонического криза, кровоизлия­ния в мозг и т.д.

Помимо пищевых агентов активность лекарственных средств в значительной степени могут изменять алкоголь и курение. Употребление алкогольсодержащих на­питков приводит к серьезным нарушениям обмена ве­ществ в организме, нарушению всасывания питательных веществ, смещению кислотно-щелочного равновесия в сторону закисления. Поэтому прием лекар­ственных средств на фоне употребления алкоголя во многих случаях изменяет и/или извращает их воздействие на организм человека. Алкоголь уменьшает ее спо­собность к синтезу белка, что, в свою очередь, замедляет или извращает процессы биотрансформации лекарст­венных средств в печени. Изменение скорости и интен­сивности химических превращений лекарственных ве­ществ в печени во многих случаях сопровождается усилением их токсичности. Поэтому на фоне употребления алкоголя усиливается токсическое действие вплоть до отравлений многих лекарственных средств, особенно нейролептиков, снотворных, транквилизаторов, наркотических и ненаркотических анальгетиков, антидепрессантов, мочегонных средств, инсулина, нитроглицерина, кетотифена, ряда антибиотиков [Крыжановский С.А., Вититнова М.Б., 2000]. Одновременный прием алкоголя и выше указанных групп лекарственных средств достаточно часто сопровождается тяжелыми отравлениями организма вплоть до смертель­ного исхода. Смерть в этих случаях наступает от резкого угнетения дыхания и сосудодвигательного центров головного мозга.

К резкому подъему артериального давления с опасными для жизни последствиями может привести прием алкоголя на фоне лечения такими лекарствен­ными средствами, как эфедрин, мезатон, теофедрин, нафтизин, галазолин и препаратов близ­ких механизмов действия. Так, при приеме алкоголя на фоне лечения такими антигипертензивными препаратами, как бета-адреноблокаторы, антагонисты ионов кальция, метилдофа, клофелин возможно резкое падение артериального давления.

Прием алкоголя резко усиливает действие непрямых антико­агулянтов и антиагрегантов, широко применяемых для лечения таких заболеваний, как тромбофлебит, для профилактики и лечения нарушений кровообраще­ния. Алкоголь настолько значительно уси­ливает эффект этих препаратов, что существует реальная возможность развития сильных кровотечений и кровоиз­лияний в органы и ткани организма, в том числе и мозг. Одновременный прием алкоголя с лекарственными препа­ратами группы инсулина и пероральными противодиабетическими лекарственными средствами может привести к резкому падению уровня глюкозы в крови, сопровождающемуся потерей сознания и судорогами. У больных, получающих антибиотики, сульфаниламиды, производные нитрофурана, метронидазол прием алко­голя приводит к снижению эффективности лечения, а в ряде случаев развитию симптомов непереносимости алкоголя, так как хронический прием алкоголя снижает всасываемость и усвоение организмом таких необходимых для организма витаминов, как B1, В6, B12, А, РР, С, фолиевая кислота [Крыжановский С.А., Вититнова М.Б., 2000].

Максимальное отрица­тельное воздействие лекарственных средств на процессы всасывания пищевых продуктов или их компонентов происходит в тех случаях, когда лекарственные препараты принимаются во время или сразу же после приема пиши, тогда как прием лекарственных средств натощак позво­ляет в значительной мере избежать взаимодействия их с пищей и тем самым в значительной мере уменьшает их нежелательное влияние друг на друга.

При совместном применении двух или более лекарств взаимодействие наступает уже в желудочно-кишечном тракте, в процессе всасывания лекарств. Характер взаимодействия определяется степенью ионизации и растворимости ле­карств, способностью их к комплексообразованию, влия­нием на бактериальную флору кишечника, участвующую в метаболизме лекарств, а также функциональным со­стоянием желудочно-кишечного тракта: моторной функ­цией, характером кровоснабжения слизистой, ее прони­цаемостью. Так, большинство антибио­тиков, особенно широкого спектра действия, подавляя бактериальную флору кишечника, замедляют всасывание салицилазосульфапиридина. Полипептиды нарушают проницаемость слизистой кишечника. Уменьшают моторику кишечника (увеличивая тем самым скорость всасыва­ния) холинолитики, хлорохин, ганглиоблокаторы, иеомицин, трициклические антидепрессанты, опиаты. И наоборот, слабительные средства, холинергические препараты ускоряют моторику желудочно-кишечного тракта, умень­шая всасывание других лекарственных средств.

Значительно нарушается всасывание лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Например, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами образуют комплексы, которые практически не всасываются. Почти полностью подавляется всасывание метациклина и доксициклина сульфатом железа. Также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда другие препараты железа. Так как многие больные одновременно с антибиотиками принимают антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, всасывание антибиотиков резко снижается. Так как антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в желудочно-кишечном тракте, рекомендуется между приемами этих препаратов интервал не менее 2 ч.

К изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а, следовательно, и к изменению всасывания этих веществ может привести повышение или снижение кислотности содержимого желудка. Через стенку кишечника, являющейся липидной мембраной, наиболее легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества. Поэтому антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, увеличивают ионизацию кислых лекарственных веществ, обусловливая снижение их растворимости в жирах и замедление всасывания. Так, антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, нитрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона.

Бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К подобному эффекту приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина, в результате который уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола.

Влияние на всасывание лекарственных средств, особенно медленно или неполностью абсорбирующихся, таких как тетрациклин, могут оказывать препараты, действующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта. Подобным эффектом обладают холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства.

Взаимодействие в месте всасывания делает недопус­тимым сочетание местноанестезирующих средств с адре­налином, гиалуронидазой, карбонатными растворами. Взаимодействуя в рецепторных зонах по механизму кон­курентного антагонизма аминогликозиды (стрептомицин, неомицин, канамицин) усиливают эффект миорелаксантов и средств для наркоза. Терапевтический эффект миорелаксантов усиливают также ионы магния – за счет снижения количества высвобождающегося ацетилхолина в окончаниях двигательных нервов. Потенцируют дейст­вие миорелаксантов такие диуретики, как фуросемид, тиазиды, ацетазоламид, способствующие развитию гипокалиемии.

В результате взаимодействия в процессе метаболизма несовместимы ингибиторы моноаминооксидазы с антидепрессантами типа барбитуратов, фенотиазинов и симпатомиметическими аминами.

Распределение лекарственных веществ в тканях, био­логических жидкостях, а, следовательно, и их фармаколо­гический эффект во многом зависит от способности про­никновения через клеточные мембраны. В условиях прие­ма одновременно двух препаратов один из них может ускорять или замедлять всасывание другого, соответст­венно, усиливая или снижая фармакологический эффект. Такие лекарственные препараты, как гормоны, инсулин, АКТГ, пептиды, увеличивают всасывание лекарственных препаратов, усиливая их терапевтическое действие. По­этому гинины, продукты распада белков, глютатион по­лучили название «неспецифических активаторов мем­бранного транспорта».

В акушерско-гинекологической практике исключи­тельно важным является учет активации мембранного транспорта при совместном применении нескольких ле­карственных препаратов. Активаторы мембранного транс­порта могут усилить проникновение применяемых беременной женщиной лекарств через плацентарный барьер, создавая опасные концентрации в организме плода, оказывая ток­сическое и тератогенное действие. Так, инсулин ускоряет проникновение через мембраны и увеличивает токсиче­ский эффект большинства цитостатиков.

Лекарственные вещества продолжают взаимодейст­вовать и после всасывания из желудочно-кишечного трак­та, в частности, в процессе метаболизма в печени. Более 200 лекарственных препаратов способны повышать ак­тивность микросомальных ферментов печени, в силу чего эти препараты ускоряют метаболизм других, принимае­мых одновременно с ними, лекарственных веществ. У человека особенно активно стиму­лируют метаболизм медикаментов такие препараты, как барбитураты и 3-метилхолантрен.

С точки зрения медикаментозных осложнений более важной является проблема не ферментативной индук­ции, а ферментативной ингибиции, так как уменьшение метаболизма лекарственных веществ в печени способст­вует увеличению токсического действия препаратов. Но этот вопрос в настоящее время лишь начинает изу­чаться.

Многие лекарственные препараты несовместимы в си­лу взаимодействия друг с другом в плазме [Gleckman R.A., Borrego F., 1997; Watkins V.S. et al., 1997]. Большинство поступающих в организм лекарств связывается с белка­ми плазмы, в силу чего частично теряет свою эффектив­ность. Но так как этот процесс обратим, некоторые ле­карственные препараты способны вытеснять из связи с белками ранее поступившие медикаменты, что ведет к накоплению последних в крови в высоких, иногда опас­ных дозах.

Совместный прием некоторых лекарственных препа­ратов нежелателен в связи с тем, что один медикамент зачастую усиливает фармакологический эффект другого, способствуя развитию осложнения. Экспериментальные и клинические наблюдения свидетельствуют о влиянии ацетилсалициловой кислоты и других салицилатов на фармакологическую активность антикоагулянтов. Ацетилсалициловая кислота, даже без антикоа­гулянтов, вызывает снижение протромбиновой активно­сти, очевидно, за счет угнетения синтеза витамина К и ферментативного расщепления салициловой кислоты. На исход комбинированного применения ее с антикоагулян­тами также оказывают влияние способность уже в малых дозах угнетать агрегацию тромбоцитов и ульцерогенное действие препарата.

Взаимодействие лекарственных веществ может продолжаться и на стадии их выведения из организма и прежде всего основных путей выведения лекарственных веществ — почками и с желчью. По своему химическому составу большинство лекарственных препаратов является слабыми электролитами, а их растворимость зависит от степени ионизации. Так как на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение лекарственных веществ с мочой. Например, рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при лечении аскорбиновой кислотой.

Такие лекарственные вещества, как органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Например, пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных цефалоспоринов. Фуросемид подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняет период полувыведения и повышает их концентрацию в крови. Он снижает клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма путем фильтрации в клубочках.

Все эти виды взаимодействия лекарственных препаратов на стадии их выведения из организма могут привести к возникновению побочных эффектов, как системных, так и в почках. Например, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорид аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражение почек.

Среди лекарственных препаратов неконтролируемо широкое распространение получили антибиотики, в силу чего и взаимодействие между ними и другими препаратами, одновременно получаемыми больным, встречается часто и побочные эффекты, ими обусловленные, занимают довольно значительный удельный вес. В табл. 26, заимствованной из литературы, представлены наиболее характерные результаты взаимодействия между группами антибиотиков и некоторых лекарственных средств. Так, одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленных препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы аллюминия и магния, сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа, цинка, висмута, снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина совместно с фторхинолонами повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Отмечается антагонизм фторхинолонов с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфениколом.

Таблица 26

Результаты взаимодействия между антибиотиками и некоторыми лекарственными средствами

В качестве примера сложных процессов взаимодействия можно рассмотреть взаимодействие макролидов.

Большинство антибиотиков-макролидов метаболизируется в печени при участии цитохрома Р450. При этом эритромицин способен необратимо ингибировать фермент; джозамицин, кларитромицин и мидекамицин обратимо ингибируют его, а спирамицин и азитромицин подвергаются печеночной трансформации лишь в незначительной степени и в связи с этим не влияют на метаболизм других препаратов, осуществляющих через систему цитохрома Р, например, теофиллина. Поэтому отсутствует необходимость в корректировке доз параллельно проводимому лечению при назначении спирамицина или азитромицина.

В случае, если макролид связывается с цитохромом Р450, он способен замедлять метаболизм других препаратов, изменяя тем самым их терапевтические эффекты и повышая риск развития токсических осложнений. Наиболее сильным ингибитором цитохрома Р450 является эритромицин, остальные антибиотики этой группы по силе ингибирования можно расположить следующим образом: кларитромицин > джозамицин > рокситромицин > спирамицин > азитромицин [Watkins V.s. et al., 1997].

Наиболее характерные клинически значимые взаимодействия антибиотиков-макролидов и других препаратов в обобщенном виде приведены в табл. 27.

Таблица 27

 Клинически значимые взаимодействия макролидов

Примечание: название препарата взято в скобки, если эффект при совместном применении препаратов слабо выражен.

По причине опасного взаимодействия использование совместно антибиотиков-макролидов с теофиллином, варфарином или карбамазепином может привести к увеличению побочных эффектов последних. По этой же причине циклоспорины не показаны к совместному назначению с эритромицином (и, возможно, с другими антибиотиками-макролидами). Аналогичным образом такие антигистаминные препараты как астемизол, терфенадин и прокинетики (например, цизаприд) противопоказаны к совместному назначению с эритромицином и кларитромицином, т.к. повышается вероятность развития тяжелых нарушений сердечного ритма.

В связи с тем, что антибиотики-макролиды, особенно, эритромицин способны подавлять рост Eubacterium lentum, в норме обитающей в толстом кишечнике и инактивирующей дикогсин, то повышается концентрация этого препарата и увеличивается риск развития токсических осложнений.

Не рекомендуется употреблять одновременно азитромицин с антацидными препаратами, ибо. это резко снижает его биодоступность, а одновременное назначение эритромицина и препаратов, повышающих кислотность желудка, уменьшает биодоступность эритромицина.

Хотя антибиотики-макролиды в целом являются относительно безопасными препаратами при их совместном назначении с препаратами других групп, но в связи с расширением показаний к их применению растет и число публикаций о нежелательных взаимодействиях макролидных антибиотиков с другими препаратами.

Другим примером может быть взаимодействие часто употребляемых в современной терапии нестероидных противовоспалительных средств с другими лекарственными препаратами и их последствия (табл. 28).

Таблица 28

Взаимодействия некоторых лекарственных средств в организме

3.4. Аллергические реакции на лекарства (лекарственная аллергия)

В патогенезе медикаментозных осложнений важную роль играет лекарственная аллергия. Аллергические болезни – во многом удел цивилизации. Уровень распространения аллергозов растет пропорционально экономическому развитию страны, так как с науч­но-техническим прогрессом растет количество аллергенов. Согласно данным ВОЗ аллергические заболевания входят в число 3-6 ведущих болезней, а такие из них, как анафилактический шок, острый отек гортани, бронхиальная астма нередко являются причиной смерти. От 0,5 до 20% населения различных регионов страдает аллергическим ринитом, а контактный и атопический дерматит встречается у 10% детей (Dessi P. et al. 1988). Разноречивы данные о распространенности пищевой аллергии – от 0,5 до 50% в популяции. А аллергический фон – высокий риск развития лекарственной аллергии.

Аллергия – это измененная форма иммунного ответа, которая проявляется в развитии специфической повышенной чувствительности организма к чужеродным веществам различного состава и происхождения (аллергены) в результате предшествующего контакта с этим веществом. Формированию аллергии способствуют: химизация быта, промышленности, сельского хозяйства; лекарственные средства; большие масштабы иммунопрофилактики; повышение потребления животного белка. Аллергенами могут выступить химические вещества любой природы, которые при попадании в организм вызывают сенсибилизацию к ним. Их подразделяют на экзоаллергены и эндоаллергены. В свою очередь экзоаллергены делятся в зависимости от механизма проникновения в организм на контактные (через кожу), ингаляторные (через дыхательный тракт), алиментарные (через желудочно-кишечный тракт), парентеральные (через кровь). По происхождению экзоаллергены подразделяют на бытовые (пыль, особенно хлопковая), эпидермальные (эпителий, пух, шерсть, перхоть), пыльцевые (пыльца), химические вещества (их более 100 000, такие как лаки, краски, дубильные вещества, растворители, косметика), лекарственные аллергены (антибиотики, сульфаниламидные препараты, вакцины, анальгетики и другие), пищевые (яичный белок, рыба, лактоглобулин, ягоды и фрукты с оранжевым пигментом), бактериальные аллергены, которыми являются микроорганизмы и их части.

Эндоаллергены возникают в организме под действием повреждающих факторов (например, образование комплекса из клеток собственной ткани с чужеродным веществом не антигенной природы).

Иммунный ответ на аллерген – аллергическая реакция, имеет фазовое течение. Первая стадия – сенсибилизации, т.е. переход от нормальной реактивности к повышенной к какому-либо веществу. Она длится от момента первичного попадания аллергена в организм до формирования иммунной реакции на этот аллерген. Формируется сенсибилизация около 2-х недель, но, сформировавшись может сохраняться месяцы, годы и даже всю жизнь. Сенсибилизация бывает активной, когда сам организм вырабатывает механизмы аллергии и пассивной, формирующейся при переливании крови от сенсибилизированных лиц к несенсибилизированным.

Формирование, длительность сохранения сенсибилизации зависят от пути проникновения аллергена (чаще парентерально или ингаляторно), дозы (чаще на небольшие или сверхбольшие количества - сенсибилизирующая доза), природы аллергена (к некоторым аллергенам абсолютная чувствительность), длительности воздействия, от состояния иммунологической реактивности. Следующая стадия аллергической реакции – разрешения. Она возникает в основном на повторное попадание аллергена или иногда на тот аллерген, который сохраняется в организме более 2-х недель. Это стадия клинических проявлений в одних случаях развивается быстро, от нескольких секунд до 6-и часов (гиперчувствительность немедленного типа – ГНТ), или медленно, в течение 24-48 часов (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ). Заключительная стадия — десенсибилизации, характеризует возврат к нормальной реактивности. Она может происходить спонтанно и наступает сама по себе после устранения действия аллергена или искусственно, после курса введения аллергена в микродозах.

Условием развития лекарственной аллергии являются кон­такт с лекарственными средствами (сенсибилизация к лекар­ственным препаратам часто встречается у медицинских ра­ботников и работников аптек), а также длительное и частое применение медикаментов (постоянный прием менее опа­сен, чем интермиттирующий) и полипрагмазия. Частоту лекарственной аллергии повышают наследственная отягощенность, грибковые заболевания кожи, аллергические за­болевания, в частности, поллиноз, бронхиальная астма, наличие пищевой аллергии.

Такие препараты, как вакцины, сыворотки, чужеродные иммуноглобулины, декстраны, т.е. вещества белковой природы, являют­ся полноценными антигенами и вызывают в организме обра­зование антител, а затем вступают с ними в реакцию. Но большая часть лекарственных препаратов являются гаптенами - веществами, приобретающими антигенные свойства только после соединения с белками сыворотки крови или тканей, в результате чего появляются антитела, составляющие основу лекарственной аллергии

и при повторном поступлении антигена образуется комплексы антиген-антитело, запускающий каскад реакций.

Аллергическую реакцию могут вызвать любые препараты, в том числе антиаллергические средства и глюкокортикоиды [Белозеров Е.С., 1989]. Способность низкомолекулярных веществ вызывать аллергические реакции зависит от их химического строения и пути введения лекарственного препарата. Вероятность развития аллергических реакций при приеме внутрь лекарственных веществ ниже, риск повышается при внутримышечном вве­дении и является максимальным при внутривенном введе­нии препаратов, он наибольший при внутрикожном введении препаратов. Использование депо-препаратов (инсулина, бициллина) чаще приводит к сенсибилизации. Важную роль играет наследственно обусловленная "атопическая предрасположенность" человека [Горячкина Л.А. и соавт., 1998].

Гиперчувствительность немедленного типа подразделяется на три варианта, в их основе лежит гуморальный иммунный ответ.

I тип – медиаторный, или анафилактический, развивается на экзогенные Т- зависимые антигены. Аллергенами при нем выступают лекарственные, пыльцевые пищевые и бактериальные антигены, проникающие в организм парентеральным, ингаляционным, алиментарным путями. В процессе сенсибилизации на аллерген вырабатываются антитела класса Ig Е, концентрация в крови которых повышается в 20-40 раз. С кровью они заносятся в шоковый орган, а именно, в тот, в который поступил аллерген (эпителий, слизистые, эндотелий, гладкие миоциты), где IgЕ присоединяются к базофилам и тучным клеткам. Это ведет к повышению реактивности шоковой ткани. В случае повторного попадания аллергена наступает стадия разрешения, имеющая фазовое течение:

1-я фаза – иммунологическая, в период которой аллерген соединяется с IgЕ, фиксированном на базофилах и тучных клетках, в результате чего изменяются свойства клеточной мембраны;

2-я фаза – биохимическая, когда происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов с выделением большого количества биогенных аминов и медиаторов - серотонин, гистамин, ацетилхолин, кинин, тромбоксан;

3-я фаза - патофизиологическая, проявляющаяся действием медиаторов на эндотелий, миоциты, нервные клетки.

ГНТ анафилактического типа клинически протекает в виде анафилаксии или атопии. Анафилаксия развивается чаще на лекарственные препараты, укусы пчел и характеризуется резким снижением артериального давления, симптомами удушья, судорогами, потерей сознания при анафилотоксическом шоке. В случае местной анафилаксии развиваются те же симптомы, но протекающие по медленному варианту.

Атопия чаще развивается при наследственной предрасположенности, она характерна только для человека. Клиническими вариантами атопии являются: а) бронхиальная астма, б) крапивница (шоковый орган - эпителий кожи и эндотелий сосудов – зуд, повышение температуры), сенная лихорадка (аллергический ринит), чаще развивающаяся на пыльцевые аллергены (поллинозы), для атопии шоковым органом являются эндотелий сосудов носа, гортани, глотки; г) отек Квинке, при котором шоковый орган – подкожная жировая клетчатка, губы, твердая мозговая оболочка; д) детская экзема, развивается она на пищевые продукты.

2 тип – цитотоксический, он развивается на простые химические вещества, компоненты клеточной мембраны, неклеточные структуры. Шоковыми клетками при цитотоксической ГНТ чаще всего являются клетки крови, эндотелий сосудов, гепатоциты, эпителий почек. В результате прикрепления аллергена к этим клеткам поверхность последних становится антигенно-чужеродной, как следствие – развивается гуморальный иммунный ответ, синтезируются IgG, клетки разрушаются. Поэтому этот тип ГНТ получил название антителозависимой цитотоксичности. Клинически проявляется в зависимости от шокового органа. Цитотоксический тип реакции нередко лежит в основе развития лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии (аутоиммунная гемолитическая анемия может раз­виваться при лечении метилдофа). Данный механизм включа­ется при переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций. К подобному типу реакций относят образование антинуклеарных антител с развитием синдрома красной волчанки, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, гломерулонефрита, поражения печени и сердца при введении гидралазина и прокаинамида.

3 тип – иммунокомплексный, он развивается на большие дозы аллергена при условии недостаточности фагоцитарной активности. При первом попадании аллергена на него вырабатываются IgG и IgA, при повторном происходит взаимодействие аллергена с иммуноглобулинами с образованием циркулирующих иммунных комплексов. Иммунные комплексы адсорбируются эндотелием, превращаясь в фиксированные иммунные комплексы, происходит активация комплемента, образуются фракции C3a, C4a, C5a, которые повышают проницаемость сосудов и являются хемотаксинами для нейтрофилов. Вокруг сосудов образуется очаг воспаления – системный васкулит. При разрушении нейтрофилов выделяются протеазы, которые разрушают сосуды и ткани. Формируются болезни иммунных комплексов:

– “сывороточная болезнь”, для которой характерны отек кожи, подкожной жировой клетчатки, слизистых, повышение температуры тела, сыпь, поражение коллагеновых волокон, поражения суставов;

– феномен Артюса развивается при многократном локальном введении разрешающей дозы антигена, поэтому шоковым органом является место введения; образующиеся антитела формируют иммунные комплексы, последние оседают на эндотелии сосудов, идет активация системы комплемента, повреждается сосуд, развивается ишемия тканей, затем некроз и в итоге развивается стерильный абсцесс;

– гломерулонефрит развивается, если иммунные комплексы не могут отфильтроваться в почечном фильтре, осаждаются на эпителии почечных канальцев;

– ревматоидный артрит;

– системная красная волчанка;

– тиреоидит Хашимото;

– гепатит.

Иммунокомплексный тип аллергии возникает при условии недостаточной элиминации иммунных комплексов в силу превышения скорости образования над скоростью элиминации, образования неэлиминирующихся иммунных комплексов, дефицита системы комплемента, дефицита фагоцитарной системы.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой четвертый тип аллергии, в основе ее лежит клеточный иммунный ответ. ГЗТ чаще развивается на простые химические вещества гаптенной природы, микробные аллергены при хронических процессах, лекарственные аллергены, собственные измененные клетки.

Развитие ГЗТ носит фазовый характер. В первую фазу – сенсибилизации образуется много Т-эффекторов и Т-киллеров. Вторая фаза – разрешения наступает через 24-48 часов. В иммунологическую фазу сенсибилизированные Т- лимфоциты распознают антигены. В биохимическую фазу происходит синтез лимфокинов Т-эффекторами и активация клеток. Среди лимфокинов первостепенную роль играют хемотаксический фактор (привлекает лейкоциты, фибробласты), фактор торможения миграции, фактор проницаемости, фактор активации макрофагов, фактор пролиферации В патофизиологическую фазу развивается воспалительная реакция.

Различают несколько вариантов ГЗТ:

– контактная аллергия, развивается на простые химические вещества, так называемые гаптены. Последние проникают в кожу, соединяются с кератином и превращаются в полноценные антигены, на них образуются Т-эффекторы. В случае повторного поступления в организм аллергена в результате действия Т-эффекторов развивается периваскулярная мононуклеарная инфильтрация кожи и фокальная инфильтрация эпидермиса. В результате образуются фолликулы и везикулы.

– инфекционная аллергия, при которой образуется гранулема, в центре ее находится микроорганизм, а вокруг – вал лейкоцитов и В-лимфоцитарная инфильтрация. На периферии гранулемы расположены фибробласты, продуцирующие коллагеновые волокна. Гранулема выполняет защитную функцию, ограничивая генерализацию инфекции. Но микроорганизмы в гранулеме защищены от действия факторов клеточного и гуморального иммунитета и поэтому могут долго сохранять свою жизнеспособность. Если гранулема распадаеться, а микроорганизм еще жизнеспособен, может возникать рецидив заболевания. При благоприятном исходе гранулемы могут обызвествляться.

В реакции ГЗТ помимо лимфокинов, по­вреждающее действие оказывают лизосомальные фермен­ты и кинины. Гистамин, по всей видимости, не играет боль­шой роли в ходе этого типа аллергической реакции, поскольку антигистаминные препараты при этом малоэф­фективны.

В виде реакции замедленного типа, или клеточно-опосредованные реакции формируются контактный аллергический дерматит и другие неуртикарные кожные реакции. Как полагают, этот иммунологический механизм лежит в основе синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона [Roujeau J. C. et al., 1995].

Один и тот же лекарственный препарат может вызвать различные варианты лекарственной аллергии. Так, при назначении пенициллина могут развиваться реак­ции всех вышеперечисленных типов: I тип – анафилактический шок или крапивница; II тип – гемолитическая анемия; III тип – сывороточная болезнь; IV тип – контактный дерматит после местного применения.

Причины разных эффектов при назначении одних и тех же препаратов у разных лиц неизвестны. Скорее всего, важную роль играют генетические особенности организ­ма.

Аллергические реакции на лекарственные вещества различаются не только по механизму формирования, но и по скорости развития. А.Д.Адо (1963) подразделяет аллергические реакции, вызываемые различными лекарствами, по скорости их развития на три группы.

Первую группу составляют реакции, вызывающие иногда мгновенно или в течение первого часа после попадания ле­карства в организм:

– анафилактический шок,

– острая крапивница,

– отек Квинке,

– бронхоспазм,

– острая гемолитическая анемия.

Ко второй группе относятся аллергические реакции подострого типа, развивающиеся в течение первых суток после введе­ния лекарства:

– агранулоцитоз,

– тромбоцитопения,

– макуло-папулезная экзантема,

– лихорадка.

Третью группу составляют реакции затяжного типа, развивающиеся в течение нескольких суток, недели после введения лекарства:

– сывороточная болезнь,

– аллергические васкулит и пурпура,

– артралгии и полиартриты,

– лимфаденопатии,

– поражения внутренних органов (аллергические, гепатит, нефрит, миокардит и др.).

В настоящее время около 40 % населения развитых стран имеют скрытую или явную аллергию, а заболевания, обусловленные гиперчувствительностью немедленного типа выявляются примерно у 15 % взрослого населения.

Большинство лекарственных препаратов не относятся к истинным аллергенам. Чаще лекарственные вещества – это гаптены, т.е. молекулы, способные становиться истинными антигенами лишь после прочного соединения с собственными белками организма. Гаптенами являются не только сами лекарственные вещества, но и продукты их расщепления в организме, особенно возникающие в результате разрыва молекулярных цепей, размыкания циклов и окислительных реакций.

Для образования полноценного антигена существенно наличие у лекарственного препарата амино-, нитро-, азо- и карбаминогрупп, способных взаимодействовать с карбоксильными, сульфгидрильными радикалами белков, для вторых – присутствие аминогрупп и остатков имидазола, реагирующих с гидроксиламиновыми, карбоксильными, гидроксильными и хиноновыми группировками гаптенов. Так как к образованию конъюгатов особенно способны белки, находящиеся в зоне воспаления, многие лекарства вызывают аллергию в случае внесения их в воспалительные участки кожи.

В результате воздействия полных антигенов с компонентами иммунной системы формируется иммунный ответ с образованием или антител (гуморальный ответ, ГНТ), или лимфоцитов-эффекторов (клеточный ответ, Г3Т).

Степень аллергенности лекарственного препарата оценивают так называемым индексом сенсибилизации, представляющим собой частоту аллергических реакций в процентах. Колеблется индекс сенсибилизации в пределах от 1 до 100 %. Например, для пенициллина он составляет 1-3 %, для антипирина – 8-10%, для стрептомицина – 4-9 %. Фениэтилгидантоин вызывает аллергию почти всегда (индекс сенсибилизации 80-90%) развитие сенсибилизации.

Формируется сенсибилизация чаще при использовании больших доз препарата, она выше, если препарат наносится на инфицированную кожу. Частота формирования сенсибилизации зависит и от способа введения лекарственного вещества. К примеру, при внутримышечном введении пенициллина частота аллергических реакций составляет 1–2 %, при аппликации – 5–12 %, при ингаляциях – 15 %. Наименее опасно введение препарата через рот. Сравнительно чаще аллергизация организма происходит при лечении с интервалами, а также при использовании препаратов пролонгированного действия. Увеличивают степень сенсибилизации лекарства различного рода добавки к препаратам, например, эмульгаторы, растворители.

В некоторых случаях не сам лекарст­венный препарат, а его метаболиты (например, бензилпенициллоил) отличаются повышенной иммуногенностью, вызывая сенсибилизацию организма, образование антител. Эти антитела образуют иммунный комп­лекс антиген — антитело. Экспериментальные исследования в большинстве своем свидетельствуют о том, что в плазме крови происходит реакция антител со свободными медикаментами. Образовавшийся иммунный комплекс оседает на поверхности клетки, а присоедине­ние комплемента приводит к ее лизису.

Хотя локализация проявлений аллергической реакции может быть различной, все же чаще она возникает на территории, через которую вводится аллерген в тех органах и тканях, чьи клетки имеют биохимическое сродство к аллергену, и на территориях, где происходит накопление аллергена. Нередко она развивается поочередно на разных органных территориях, поражаются органы, наиболее уязвимые у данного больного.

Сформировавшаяся сенсибилизация к определенному лекарственному препарату не относится к явлениям стабильным и пожизненным. Со временем она может исчезнуть. Например, через 2-3 месяца после аллергической реакции на пенициллин, кожный тест был положителен в 90 % случаев, а через 5 лет – только в 11 %. В то же время возможно пожизненное сохранение сенсибилизации, что диктует в каждом конкретном случае принимать все необходимые меры предосторожности.

Иммунологическое реагирование организма не всегда совпадает с клиническим проявлением аллергии. Сенси­билизация может не проявляться клинически всю жизнь, если не произойдет повторного контакта с антигеном. В настоящее время невозможно полностью охарактери­зовать состояние и степень сенсибилизации организма. Чаще о последней судят по наличию свободно циркули­рующих в сыворотке крови или фиксированных в клет­ках антител.

Аллергические реакции на лекарственные средства клинически проявляются в зависимости от механизма развития. Так, I тип реакций, опосредованный lgE антителами, может проявляться в виде немедленных (в пределах от нескольких секунд до 1 часа после введения препарата) или ускоренных реакций - развивающихся в течение 1-72 часов после введения лекарства. ГНТ немедленного типа включают анафилактический шок, аллергическую бронхиальную астму, ангионевротический отек Квинке. Ускоренные реакции лежат в основе развития крапивницы, лекарственной лихорадки, ларингоспазма и гипотензии.

II тип реакций опосредован преимущественно цитотоксическими lgG и lgM антителами и приводит к развитию гематологических реакций, таких, как гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения.

При Ill типе реакций идет формирование иммунных комплексов, состоящих из лекарства и lgG или lgM антител. Эти реакции включают сывороточную болезнь, лекарственную лихорадку, острый интерстициальный нефрит, аллергический васкулит, феномен Артюса.

IV тип реакций опосредован Т-лимфоцитами, является замедленным или поздним и развивается через 48 или более часов после введения препарата. Замедленные гиперчувствительные реакции на лекарства в основном проявляются дерматопатологией.

Среди выделяемых типов аллергических реакций в силу быстротечности особо опасны анафилактические, клиническими эквивалентами которых являются анафилактический шок, аллергический ринит, крапивница, аллергическая бронхиальная астма.

У госпитализированных больных по данным статистики в 15-30% случаев развиваются побочные реакции на лекарства [Wahn U. et al., 1997; Lazarou J. et al., 1998]. По данным Центра по изучению побочного действия лекарственных веществ 70% всех по­бочных реакций на медикаменты являются аллергическими, и смертность от них достигает 0,005 %. У детей треть (34,1 %) аллергозов составляет лекарственная аллергия. До половины случаев развития крапивницы и отека Квинке связаны с лекарственной аллергией [Paravina M. et al. 1987]. Особенно подвержены лекарственной аллергии медицинские работники, среди которых С. В. Федорович, В. М. Бобер (1990) ее выявили в 59,3 % .

Риск развития аллергических реакций для большинства медицинских препаратов составляет от 1 до 3 % [De Swarte R.D., 1993; Cohen J.S., 1999]. Среди всех побочных эффектов аллергические и другие иммунологические реакции составляют 6-10 %. Летальные исходы встречаются в 1 из 10.000 аллергических реакций. Лекарства служат причиной смерти у 0,01 % хирургических и у 0,1 % терапевтических стационарных больных [Bush W.H. et al., 1995].

Заимствованная из Интернет таблица 29 демонстрирует часто употребляемые лекарственные препараты. которые могут вызывать клинику анафилактического и анафилактоидного шока и их основные механизмы.

Таблица 29

Лекарственные средства, несущие угрозу анафилактической и анафилактоидной реакции и их наиболее вероятные механизмы

Анафилактическая и анафилактоидная реакции чаще развиваются при назначении антибиотиков, местных анестетиков, рентгенконтрастных веществ [ Leape L.L. et al., 1999]. Анафилаксия при использовании антибиотиков опосредуется IgE. Среди антибиотиков по частоте развития аллергии занимает пенициллин. Антитела к пенициллину при контакте с ним формируются у каждого человека. Причем она выявляется не только у тех, кто применял антибиотик, сенсибилизация может развиться при употреблении молока от коров с маститом, для лечения которого применялся антибиотик; при контакте с фрагментами пенициллина, содержащимися в воздухе стационара [Limauro D.L., 1996; . Bottiger L.E., Westerholm B. , 1997]. Частота регистрации аллергии к пенициллину колеблется от 0,7 до 10 %, но, анафилактический шок при использовании препарата встречается редко – в 0,002% случаев [Gait J.E. , 1990; . Garcia Rodrigues L.A.,1996].

Тяжелые аллергические реакции развиваются на большинство b-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины), при этом возможно формирование перекрестной гиперчувствительности [Pleasants R.A. et al., 1994]. Так, у 2–8% больных с аллергией на пенициллин может наблюдаться перекрестная гиперчувствительность к цефалоспоринам [White T.J. ,1999]. А.В. Мурзич и соавт. (1998) приводят сводную таблицу лекарственных препаратов, в том числе и антибиотиков, дающих перекрестные аллергические реакции (табл.30)

Таблица 30

Лекарственные вещества, дающие перекрестные аллергические реакции

На рентгенконтрастных веществ реакция формируется не IgЕ-опосредованными механизмами, она связана, во-первых, с непосредственной активацией комплемента альтернативным механизмом; во-вторых, с гистаминолибераторным эффектом препаратов.

Местные анестетики по химической структуре представлены эфирами и амидами. Эфирные производные (новокаин, дикаин) в основном и дают аллергические реакции, в то время как амидные производные (лидокаин тримекаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин) – редко [Limauro D.L. et al., 1997]. Способность эфирных производных к аллергии связывают с обладающей выраженными аллергизирующими свойствами парааминобензойной кислотой, производными которой они являются. Внутрикожное введение эфирных производных сопровождается положительными кожными реакциями в 30 %. В клинической практике частота развития аллергических реакций при использовании местных анастетиков составляет всего 1 % и менее от суммарной частоты возникновения побочных реакций на них, а 99 % приходится на токсические реакции, развивающиеся в результате быстрой абсорбции из места введения и повышением их концентрации в крови до токсической.

Таким образом, иммунные реакции, сопровождающиеся повреждением собственных тканей организма, называют аллергическими. Среди аллергенов не последнее место занимают лекарственные средства – лекарственная аллергия, или, как классифицируют некоторые клиницисты – лекарственная болезнь. Практически любое лекарство может вызвать один из 4-х типов реакций или комбинацию их.

Выделены факторы риска развития лекарственной аллергии. Больные атопическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой, более склонны к лекарственной аллергии, чем здоровые люди. У детей лекарственная аллергия встречается реже, чем у взрослых. Аллергические поражения кожи на 35 % чаще бывают у женщин, чем у мужчин. У женщин риск развития анафилактоидных реакций на рентгеноконтрастные средства почти в 20 раз больше, чем у мужчин. Прослеживается четкая зависимость развития аллергии как таковой от аллергоанамнеза родителей (табл.31). Половина детей, чьи родители имели аллергию, также страдают аллергическими заболеваниями против 19 % болеющих детей, родившихся от здоровых родителей. У детей с лекарственной аллергией наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями встречается в 60-66 %. Поэтому у детей, чьи родители имеют в анамнезе аллергические реакции на антибиотики, в 15 раз чаще развивается аллергия на антибиотики, чем у детей без такой хронологии [Wahn U. et al., 1997; Chandra R.K., 1997].

Предрасполагающими факторами к лекарственной аллергии, являются также переходный возраст, беременность, менструации, климакс, воздействие солнечной радиации, а также различного рода эмоциональные стрессы.

В развитии и течении медикаментозных осложнений, связанных с аллергическими реакциями, играют роль много других факторов. Наибольшее значение в патогенезе медикаментозных осложнений придается из­мененным формам иммунного ответа организма на воз­действие самого лекарства или на возникающие под его влиянием аутоантигены тканей. Многие лекарственные средства способны вызывать иммунодепрессивное состояние. Так, длительное применение кортикостероидных гормонов ве­дет к лимфопении и угнетению клеточного иммунитета, а иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид и др.) угнетают как антителообразование, так и клеточ­ный иммунитет.

Некоторые иммунодепрессанты (6-меркаптопурин) приводят к развитию специфической иммунологической ареактивности. Другие же препараты (циклофосфамид), напротив, могут обусловить срыв естественной толерантности.

Таблица 31

Риск развития аллергии в зависимости от аллергического анамнеза родителей

Утраченная способность Т-супрессорной активности лимфоцитов на собственные антигены организма приводит к разви­тию аутоиммунных (клеточных и гуморальных) реакций.

Учитывая недостаточно изученную роль иммуногенетического фактора в формировании лекарственной аллергии, нами проведено исследование [Белозеров Е.С., Тушакова А.А.,1992] взаимосвязи определенных видов лекарственной непереносимости с системой HLA (рис. 2). При этом установлено, что если в популяции лекарственная непереносимость встречается в 8,6 %, то у лиц с инфекционным синдромом иммунологической недостаточности в 19,3 %.

Рис. 2

Среди HLA-антигенов положительно ассоциируют с лекарственной непереносимостью HLA-B40, Cw1 а гаплотипами – А 2В40, А3В40. Наоборот, маркерами резистентности к развитию лекарственной непереносимости являются антигены HLA – A11, A28, B15. У лиц с фенотипом HLA – Cw3, гаплотипом А2В17 увеличивается риск аллергии на антибиотики, а наличие HLA-D7, гаплотипа А9В7 в фенотипе ассоциирует с развитием поливалентной лекарственной непереносимости.

Установлено, что вещества, освобождающиеся при распаде клеток различных тканей, могут также обладать антигенными свойствами. На них вырабатываются спе­цифические антитела, т. е. аутоантитела; аллергический процесс приобретает черты аутоиммунного, он может протекать по типу цепной реакции без дальнейшего участия внешнего фактора. Так, увеличению частоты медика­ментозных осложнений при вирусных заболеваниях спо­собствует тот фактор, что часто под действием вируса происходят структурные изменения тканей и органов. Собственные антигены организма в этих условиях при­обретают аутоантигенные свойства, обусловливают аутосенсибилизацию, нарушение иммунологического статуса организма, в силу чего растет частота медикаментозных осложнений аллергического характера. Наши исследова­ния (Белозеров Е.С., 1981) показали, что у больных острым и хроническим ви­русным гепатитом, бруцеллезом довольно часто в сыворотке крови вы­являются антитела к тканям печени, желчевыводящих путей и даже органам иммунокомпетентной системы.

Особенно часто аутоантитела выявляются в сыворот­ке крови больных тяжелой формой вирусного гепатита, причем к тканям печени они выявляются у всех больных, к тканям тимуса – у 22,2%

Проведенный нами анализ [Белозеров Е.С., Тушакова А.А., 1992] показал отчетливое влияние перенесенных заболеваний (вирусный гепатит, инфекции желудочно-кишечного тракта, гельминтозы) на частоту формирования лекарственной непереносимости (рис. 3).

Формирование иммуносупрессии, донозологических форм иммунных нарушений – синдромов иммунологической недостаточности, в том числе аллергического особенно выражено в зонах высокого экологического стресса. Нами совместно с Ж.О.Абылкасымовой (1992) изучен характер аллергопатологии, потребовавшей вызова скорой помощи в г.Семипалатинске, где 40-летнее использование прилегающей к городу территории как испытательный ядерный полигон обусловило формирование своеобразной техногенной биогеохимической провинции с четко выраженным дозозависимым развитием синдромов иммунологической недостаточности, в том числе аллергического [Белозеров, Е.С., Джасыбаева Т.С.,1993]. Как показали исследования у взрослых в 95,9 % неотложные состояния из группы аллергопатологии приходится на бронхиальную астму, крапивницу и отек Квинке, а у детей в 91,2 % на крапивницу, отек Квинке и поствакцинальный синдром. Было установлено, что формированию аллергических заболеваний способствовали нарушения в иммунном статусе, сопутствующие хронические заболевания и особенно гельминтозы.

Рис. 3

Нами [Белозеров, Е.С., Абылкасымова Ж.О.,1992] также проведен анализ структуры аллергических заболеваний в г. Семипалатинске. Общая структура обращаемости больных этой группы за скорой медицинской помощью представлена такими клиническими вариантами, как крапивница (41,9 %), бронхиальная астма (35, 3 %), отек Квинке (13,8 %), гипертермический синдром (5 %), атопический и аллергический дерматит (2, 8%), анафилактический шок (0,7 %). Изучение встречаемости аллергопатологии в зависимости от возраста и пола при обследовании 2315 больных выявило преобладание лекарственной аллергии в возрасте старше 20 лет: на долю женщин этой возрастной группы приходится 78,5 %, а мужчин – 61,8 % от всех видов аллергопатологии. Встречаемость пищевой аллергии с возрастом уменьшается, гипертермический синдром в основном наблюдается у детей первых 7 лет жизни, крапивница несколько чаще встречается у детей раннего возраста, а частота анафилактического шока растет с возрастом. При анализе выявлена взаимосвязь вида аллергопатологии с профессиональными вредностями в анамнезе больных.

Исследования выявили формирование в стационарах города Семипалатинска клинически выраженных форм лекарственной аллергии в 5,3-6,5 % в зависимости от вида стационара и лекарственной нагрузки в нем. Эпизоды лекарственной аллергии отмечают в своей жизни 43% населения города.

Среди лекарственных средств чаще всего аллергия была обусловлена антибиотиками, реже - другими препаратами (рис. 4).

Рис. 4

Чаще всего лекарственная аллергия развивается в случаях приема лекарств внутрь (рис.13), что, очевидно, связано с удельным весом этого пути поступления лекарств в организм. Было также установлено, что неотложные состояния, связанные с лекарственной непереносимостью и потребовавшие вызова скорой медицинской помощи, чаще развиваются вечером и реже – ночью.

Как показали наши исследования (табл. 32) у взрослых в 95,9 % неотложные состояния из группы аллергопатологии приходятся на бронхиальную астму, крапивницу и отек Квинке, а у детей в 91,2 % на крапивницу, отек Квинке и поствакцинальный синдром.

Рис.5

Прослеживается определенная зависимость частоты лекарственной аллергии от возраста (рис. 6): среди всех больных с клиникой лекарственной аллергии почти половину составляют лица в возраксте 20-55 лет. Гипертермический синдром в основном наблюдается у детей первых 7 лет жизни, крапивница несколько чаще встречается у детей раннего возраста,

Рис. 6

а частота анафилактического шока растет с возрастом (рис.7). При анализе выявлена взаимосвязь вида аллергопатологии с профессиональными вредностями в анамнезе больных.

Рис. 7

Исходы лекарственной аллергии. В большинстве случаев (80 %) исходом лекарственной аллергии является выздоровление, т.е. полное исчезновение признаков непереносимости лекарственных препаратов, но в 12-13 % наблюдается переход в хроническое течение, наиболее часто в виде лекарственной бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, хронического лекарственного гепатита, хронического интерстециального нефрита. После перенесенной

лекарственной аллергии остаточными явлениями могут быть миокардитический кардиосклероз, пневмосклероз, остеосклероз и др. Примерно в 6 % при развитии лекарственной аллергии больного спасти не удается, чаще всего непосредственной причиной смерти являются анафилактический шок, гипопластические анемии, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, васкулиты.

Идиосинкразия - это генетически обусловленная патологическая реакция на определенный лекарственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему препарату с необычайно сильным и/или продолжительным эффектом. Идиосинкразия в своей основе имеет преимущественно наследственные дефекты ферментных систем. Встречается идиосинкразия реже, чем аллергия.

Примером идиосинкразии является реакция, возникающая при лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6 ФДГ) – у больных развивается гемолитическая анемия.

Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории патологических реакций. У больных с дефицитом метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами возникает метгемоглобинемия. К такому же эффекту приводит применение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата. Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.

А при усиленной барбитуратами индукции синтетазы e-аминолевулиновой кислоты развивается приступ печеночной порфирии. У детей раннего возраста лечение левомицетином может явиться причиной развития на 2-9-й день осложнения в виде синдрома Грэя, для которого характерны метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Обусловлено это недостатком в организме глюкуронил-трансферазы и в связи с этим нарушением выделения левомицетина, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение левомицетина у детей нежелательно.

К реакциям, связанным с биологическим действием лекарственных препаратов относятся возникновение лекарственно-устойчивых штаммов возбудителей, суперинфекция, дисбактериоз, реакция бактериолиза Яриша Герксгеймера, угнетение иммунных реакций, нарушения витаминного обмена.

Дисбактериоз – это качественное и количественное изменение микрофлоры желудочно-кишечного тракта под действием антимикробного препарата. Формируется дисбактериоз при пероральном применении многих антибиотиков, сульфаниламидов и нитрофуранов, особенно при их длительном введении. Нарушенное экологическое равновесие кишечной микрофлоры восстанавливается после прекращения лечения или даже в период его, однако, в редких случаях наблюдают стойкое качественное изменение микрофлоры, приводящее к нарушениям функции желудочно-кишечного тракта. Как следствие дисбактериоза, нарушается витаминный обмен, ибо угнетение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта ведет к снижению синтаза витаминов группы В.

Реакция бактериолиза Яриша – Герксгеймера (бактериолиз) характеризуется быстрым ухудшением клинического состояния больного или временной интенсификацией типичных для данной болезни тканевых поражений. Развиваются эти реакции, как правило, в начале лечения и во всех случаях полностью сохраняет специфические патоморфологические особенности соответствующей инфекции. Бактериорлиз обычно наблюдают при введении больших доз бактерицидных препаратов. Они обусловлены быстрым распадом микробов с освобождением значительного количества эндотоксинов. Последние образуют сальмонеллы, эшерихии, синегнойная палочка, протей, пастереллы и некоторые другие возбудители. Предотвратить развитие тяжелых реакций бактериолиза можно при правильном применении антибактериальных препаратов с обязательным использованием средств интенсивной патогенетической терапии.

Действие на иммунную систему. Антимикробнные препараты оказывают определенное влияние на различные стороны взаимоотношений макро- и микроорганизма. Они могут влиять на антигенную структуру возбудителей инфекций, на количество антигенного раздражения, на фагоцитоз, наконец, на органы иммунной системы. Под влиянием этиотропной терапии уменьшается иммунизирующая способность некоторых возбудителей инфекций за счет изменения их антигенной и иммуногенной структуры, но при действии высоких бактерицидных концентраций препаратов, вызывающих быстрою гибель бактерий, существенных изменений в их антигенном составе не обнаруживают. Влияние

антимикробных препаратов на фагоцитоз в значительной степени зависит от дозы и продолжительности применения, а также от свойств используемого лекарственного средства. В большинстве случаев антимикробные препараты, введенные в терапевтических дозах в течение обычно устанавливаемого курса лечения, не оказывает отрицательного влияния на фагоцитарную активность лейкоцитов, а иногда и повышает поглотительную и переваривающую активность фагоцитов, но эти же препараты, использованные в максимальных дозах, угнетают фагоцитоз. Аналогичным образом действуют антибактериальные агенты на функции клеток ретикулоэндотелиальной системы, лимфоидной ткани и других иммунокомпетентных органов.

Следовательно, влияние антимикробных препаратов на иммуногенез зависит от дозы, продолжительности применения и способа введения лекарственного вещества. Лекарственные препараты в терапевтических дозах, особенно при пероральном вв