Иммунокоррекция при бактериальных инфекциях у новорожденных детей: реальность и перспективы

В.А. Таболин, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева, К.К. Бахтикян, Г.А. Асмолова, М.А. Бедианидзе.
 Государственный медицинский университет,
Москва, Россия.

Проблема оптимизации лечения бактериальных инфекций особенно актуальна в неонатологии. Неонатальный бактериальный сепсис является состоянием, угрожающим жизни новорожденного, и встречается с частотой 1-10 на 1000 живорожденных доношенных детей и в 3-4 раза чаще – у недоношенных. Несмотря на постоянное совершенствование антибактериальной терапии, уровень летальности при неонатальном бактериальном сепсисе колеблется от 20% до 75% и зависит от массивности инвазии, свойств микроорганизма и состояния иммунной системы больного.

С целью уменьшения заболеваемости и смертности, сокращения сроков госпитализации недоношенных детей и уменьшения объема и стоимости лечебных мероприятий в последнее время во всем мире предпринимаются активные попытки найти способы воздействия на иммунную систему новорожденного ребенка. Практические врачи все более широко используют новые лекарственные препараты - иммуномодуляторы различных фармакологических групп и механизмов действия.

Иммуномодуляция в широком смысле слова подразумевает любое воздействие на любое звено иммунной системы, приводящее к увеличению или уменьшению различных сопряженных с этим звеном параметров и влияющее в конечном счете на эффективность иммунного ответа.

Критериями эффективности действия иммуномодуляторов являются:

    1. Медико-статистические критерии (уровень заболеваемости, смертности, частота возникновения осложнений и хронизации патологического процесса, длительность заболевания и т.д.)

    2. Динамика состояния больного: скорость обратного развития клинических симптомов, сроки и степень нормализации показателей лабораторных и инструментальных методов исследования (количество лейкоцитов, моноцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и их субпопуляций, скорость нормализации микробиологических данных, концентрации цитокинов в биологических материалах, уровни экспрессии поверхностных антигенов на клетках иммунной системы и т.д.)

Можно выделить следующие основные виды иммуномодулирующей терапии:

    1. Заместительная терапия (препараты иммуноглобулинов, свежезамороженная плазма, лейкоцитарная масса, препараты рекомбинантных колониестимулирующих факторов (КСФ), интерлейкинов, интерферонов, тимических факторов и т.д.)
    2. Действие препаратов через цитокиновую сеть.
    1. Действие на ДНК клеток иммунной системы, регуляция экспрессии и транскрипции генов, синтеза и секреции белка.

 

Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения

Наиболее распространенным способом воздействия на иммунную систему детей, у которых неонатальный период осложнился развитием инфекционного заболевания бактериальной этиологии (пневмония, менингит, остеомиелит, сепсис и т.д.) в отделениях реанимации и патологии новорожденных является заместительная терапия препаратами свежезамороженной плазмы и поливалентных иммуноглобулинов. Включая в инфузионную терапию свежезамороженную плазму, врач-неонатолог имеет возможность не только возместить недостающие гуморальные факторы иммунитета, но и провести коррекцию по белку, электролитам, факторам свертывания крови и т.д.

Современные препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения характеризуются высокой степенью защиты от вирусов и получены от большого количества доноров, что расширяет спектр и повышает титры содержащихся в этих препаратах антител. Иммуноглобулины выполняют важную функцию посредников в каскадном развитии иммунного ответа и частично могут обусловливать эффективность конечных, эффекторных реакций клеточного иммунитета по инактивации и элиминации бактериальных, вирусных и грибковых антигенов. Они способствуют агрегации инфекционных агентов, повреждению поверхностных молекул бактерий и вирусов, необходимых для прикрепления к клеткам хозяина, нейтрализации вирусов. Иммуноглобулины увеличивают клиренс возбудителя посредством активации комплемента и усиления опсонофагоцитоза, опосредуют лизис бактериальной и вирусинфицированной клетки путем антителозависимого опосредованного комплементом пути и антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ) [3].

Основанием для заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов у новорожденных детей являются онтогенетические особенности гуморального звена иммунитета. Известно, что у новорожденных детей с экстремально низкой массой тела при рождении имеются критически низкие концентрации Ig G в сыворотке крови, что повышает риск возникновения очагов пиогенной инфекции различной локализации [34]. Материнские антитела класса IgG, но не IgG2, обладают свойством проникать через плацентарный барьер во внутриутробном периоде после 35-й недели гестации благодаря невысокой молекулярной массе и наличию рецепторов к IgG на трофобласте. Антитела других классов не проходят через плаценту [33]. IgM эффективно агглютинирует антигены, синтезируется на ранних стадиях иммунного ответа и образует первую линию обороны при бактериемии.

Собственные антитела плод синтезирует независимо от природы антигенной стимуляции, и они являются, преимущественно, полиреактивными IgM. В-лимфоциты новорожденного ребенка способны к синтезу субклассов IgG1 и IgG3, но не IgG2 и не IgG4, к которым принадлежат антитела к капсулярному полисахариду бактерий; это предрасполагает новорожденных к бактериальным инфекциям [30]. Их продуцируют, главным образом, CD5+ В-1 лимфоциты, составляющие основную часть В-клеточного репертуара плода и новорожденного ребенка и, возможно, играющие основную роль в развитии и функционировании В-клеточного репертуара у человека [9]. В В-клеточном репертуаре у новорожденного ребенка преобладают незрелые В-лимфоциты. Для них характерен фенотип В220hi, sIgMhi, sIgD-, в то время как большинство В-лимфоцитов взрослых имеет фенотип В220hi, sIgMlo, sIgDhi . Связывание антигена с sIgM вызывает только анергию или ослабление иммунного ответа, поскольку sIgM не сопряжен с инозитол-фосфолипидным путем трансдукции сигнала. Следовательно, взаимодействие через данный рецептор ведет к апоптозу незрелых В-лимфоцитов [7].

Кроме того, В-лимфоциты новорожденных детей лишены второго сигнала при кооперации с неонатальными Т-клетками. Для Т-лимфоцитов новорожденных детей характерна крайне низкая экспрессия CD40-L, что снижает способность В-лимфоцитов к переключению классов иммуноглобулинов, следующему за связыванием СD40 - CD40L [11]. Хорошо известно, что взаимодействие между этими двумя молекулами очень важно для активации и дифференцировки как В-, так и Т-лимфоцитов. Вследствие дефицита CD40-L могут быть нарушены и способность В-лимфоцитов к изотипическому переключению классов иммуноглобулинов и способность Т-клеток к дифференцировке в Тh1. Более того, отсутствие взаимодействия СD40 - CD40L может приводить к преимущественно непрофессиональному представлению антигенов Т-лимфоцитам, так как нарушается экспрессия В-7 молекул на антиген-презентирующих клетках [35]. Незрелые, покоящиеся В-лимфоциты являются непрофессиональными антиген-представляющими клетками (АПК) [12, 28]. Соотношение между количеством профессиональных и непрофессиональных АПК, представляющих антиген наивным Т-клеткам, преобладающим у новорожденного ребенка, влияет на исход иммунного ответа на антиген: завершится ли он праймингом или толерантностью.

Однако в периферической крови новорожденных содержится и небольшое количество зрелых IgM+ IgD+ B-лимфоцитов. Низкие дозы антигенов, вводимых новорожденному, могут не приводить к апоптозу специфических предшественников и быть достаточными для примирования зрелых, дифференцированных В-лимфоцитов, что вызывает гуморальный ответ. Если же доза антигена превышает определенный порог, то большинство незрелых специфических предшественников погибают путем апоптоза, а у зрелых развивается анергия [7].

Основным преимуществом использования препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения является возможность быстро и беспрепятственно достигать высоких сывороточных концентраций иммуноглобулинов путем назначения больших доз Ig-препаратов. Получены данные о высокой степени безопасности внутривенного введения иммуноглобулинов при инфекционных заболеваниях у новорожденных детей (применение Ig у недоношенных детей в дозах до 1000 мг / кг в сутки не имеет каких-либо побочных эффектов) [23, 29]. Опубликованы данные, что препараты, содержащие преимущественно поливалентные IgG, в большей степени подходят для лечения документированной ранней неонатальной инфекции, в частности, при молниеносном течении раннего неонатального сепсиса, нежели для профилактики [21].

При исследовании тонких механизмов влияния экзогенных иммуноглобулинов на функциональное состояние иммунной системы новорожденных детей указывают на свойство внутривенно вводимых препаратов человеческого IgG угнетать продукцию интерлейкинов и снижать уровень экспрессии рецепторов к ИЛ-2, возможно, за счет наличия в данных препаратах антител против соответствующих интерлейкинов и блокады Fc-рецепторов на клетках иммунной системы [6]. Было также продемонстрировано воздействие препаратов иммуноглобулинов на Т-лимфоциты благодаря содержанию в них специфических антител к Т-клеточному рецептору. К тому же препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения содержат целый ряд биологически активных протеинов, таких как растворимые молекулы HLA I и II класса, что не является безразличным для развития иммунного ответа.

Большинство стандартных препаратов содержат преимущественно иммуноглобулины класса G, антитела классов IgM и IgA теряются в процессе фракционирования. В последние годы появился препарат, обогащенный человеческим поликлональным IgМ, Pentaglobin (BIOTEST Pharma GMBH, Германия). Первые в иммунном ответе специфические антитела принадлежат к классу IgM. Для их синтеза необходим менее экстенсивный каскад кооперации клеток и гуморальных факторов, чем для IgG. IgM-антитела способны лучше других классов фиксировать комплемент, что, в свою очередь, улучшает опсонизацию. IgM нарушает антигенные характеристики клеточной стенки бактерий. Было установлено, что у больных с пангипогаммаглобулинемией in vitro при добавлении Пентаглобина отмечалось достоверное улучшение опсонизации E. Coli, Klebs. pneumoniae, Ps. aeruginosa, Str. pneumoniae, H. influenzae, но не Staph.aureus. По отношению к Staph. aureus Сандоглобулин проявлял достоверно более высокую активность, чем Пентаглобин. При внутривенном введении Сандоглобулина недоношенным новорожденным из расчета 0.5 г/кг в сутки на первой неделе терапии достоверно повышается уровень фракции Ig G2, а при лечении Пентаглобином из расчета 5 мл/кг в сутки - Ig G4 (р<0.05). Достоверно более высокие уровни IgM были зарегистрированы на 3-ий и 5-ый дни после введения Пентаглобина (р<0.01). Более высокие уровни IgG возникали и держались в течение 2 недель после стандартной терапии препаратами поливалентных IgG [5, 31].

При раннем (с 2-4 часов жизни) профилактическом применении Интраглобина или Пентаглобина (BIOTEST Pharma GMBH, Германия) средняя частота верифицированных инфекций за месяц в течение первичной госпитализации составила 0.21 в группе недоношенных новорожденных детей, получавших дополнительно терапию поливалентным IgG (Интраглобин), 0.09 в группе недоношенных новорожденных, получавших дополнительно препарат, обогащенный IgM (Пентаглобин), и 0.32 в аналогичной группе детей, получавших базисную посиндромную, инфузионную и антибактериальную терапию без препаратов Ig [31]. В катамнезе в возрасте 1-8 недель после рождения сывороточные уровни IgA, IgG, IgG1 и IgG2 были достоверно выше у новорожденных недоношенных детей, получавших профилактически Интраглобин или Пентаглобин по сравнению с детьми, не получавшими препаратов иммуноглобулинов. Уровни IgM были выше у детей после лечения Пентаглобином по сравнению с получавшими Интраглобин и с контрольной группой в возрасте 1-3 недель жизни. Следовательно, раннее профилактическое внутривенное введение ? -глобулина, обогащенного IgM, достоверно снижает частоту инфекций в течение первичной госпитализации по сравнению с контрольной группой.

При проведении рандомизированного проспективного исследования эффективности использования Пентаглобина в лечении неонатального сепсиса смертность в контрольной группе составила 20%, а в группе детей, получавших Пентаглобин, - 3.3% (Р<0.001). Сывороточные уровни IgM и IgA после лечения были достоверно выше в группе новорожденных, получавших Пентаглобин (P<0.001) [18, 19, 20]. В педиатрической практике имеется сообщение о высоком антиэндотоксиновом эффекте Пентаглобина при лечении фульминантной менингококковой септицемии у детей.

Таким образом, на основании достоверных различий в частоте возникновения инфекций при раннем профилактическом использовании Пентаглобина и Интраглобина и по уровню летальности при лечении неонатального сепсиса, полученных при проведении рандомизированных исследований, в настоящее время есть основания для применения препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения у новорожденных, и особенно у недоношенных, детей с лечебной и профилактической целью.

В современной литературе опубликованы работы по применению в лечении неонатального сепсиса других потенциальных иммунотерапевтических агентов: гипериммунного иммуноглобулина к Стрептококку группы В, человеческих моноклональных антител класса IgG и IgM против Стрептококка группы III типа. Их опсонизирующая активность напрямую связана со способностью активировать систему комплемента и осаждать С3-компонент на поверхности бактериальной клетки.

Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с рациональной антибактериальной терапией имеет наибольшую эффективность при сохранности каскада прочих гуморальных и клеточных реакций иммунитета и полноценном иммунологическом клиренсе возбудителя. С теоретических позиций представляется перспективным более широкое использование в лечении неонатального сепсиса, вызванного грам-отрицательными возбудителями, Пентаглобина, обогащенного антителами класса IgM. Однако приведенные данные свидетельствуют о необходимости создания определенной терапевтической концентрации препаратов Ig в крови новорожденных детей в зависимости от преследуемой цели лечения и состояния иммунитета конкретного ребенка.

 

Заместительная терапия цитокинами в лечении инфекционных заболеваний у новорожденных детей

Высокой восприимчивости новорожденных к инфекциям способствует сниженное количество клеток-предшественниц миелоидного ряда и циркулирующих нейтрофилов. Развитие нейтропении при бактериальном сепсисе у новорожденных детей является плохим прогностическим признаком. Факторами, предрасполагающими к развитию нейтропении при неонатальном бактериальном сепсисе, являются низкие количество и пролиферативная способность гранулоцитарно-макрофагальных колониеобразующих единиц, истощение костномозговых резервов зрелых нейтрофилов (встречающееся в 15-62% случаев) и ускоренная утилизация нейтрофилов в ходе инфекционного процесса. Однако даже при нормальном количестве нейтрофилы новорожденных детей характеризуются сниженными по сравнению со взрослыми функциональными характеристиками. К ним относятся хемотаксис, способность к изменению формы клетки, фагоцитоз, экспрессия CD11b-молекулы, адгезия, киллинг бактерий и окислительный метаболизм. Экспрессия рецепторов к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ) на нейтрофилах новорожденных детей одинакова с таковой у взрослых [8]. В то же время продукция ГМ-КСФ и экспрессия м-РНК к ГМ-КСФ были достоверно снижены у новорожденных детей по сравнению со взрослыми.

Известным способом лечения при нейтропении является переливание донорской лейкоцитарной массы. В настоящее время проводятся рандомизированные клинические испытания рекомбинантного человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (рч ГМ-КСФ) как иммуномодулятора активности костномозговых клеток-предшественников миелоидного ряда, влияющего на количество и функциональную активность циркулирующих нейтрофилов и, таким образом, предотвращающего развитие инфекционных заболеваний у новорожденных детей.

У недоношенных новорожденных детей, получавших дополнительно к базисной терапии рчГМ-КСФ, было отмечено достоверное повышение абсолютного количества нейтрофилов на 3 и 8 дни лечения, рост абсолютного количества моноцитов к 7 дню, увеличение костномозгового пула нейтрофилов и экспрессии рецептора С3bi. Токсических эффектов отмечено не было. При изучении фармакокинетики препарата было показано, что при однократном введении препарата в дозе 5 mkg/kg в день концентрация в сыворотке Сmax= 7.7± 6.0 ng/ml, а период полувыведения составил 3.9± 2.8 часов.

Сообщают об успешном включении в комплексную терапию при подозрении на сепсис у 42 новорожденных с гестационным возрастом 26-40 недель рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ) внутривенно в течение 3 дней в дозе 5-10 микрограмм / кг в сутки. Сообщают, что данный препарат хорошо переносится недоношенными новорожденными, не имеет острых или хронических токсических эффектов, в течение 24-48 часов от начала лечения вызывает дозозависимый нейтрофилез, мобилизацию костномозгового резерва и пула клеток-предшественников и тем самым может частично корригировать состояние защитных сил новорожденных детей при сепсисе [14, 25, 26].

В результате успешных экспериментальных исследований и клинических испытаний появилась возможность использовать следующие препараты рекомбинантных человеческих колониестимулирующих факторов: Нейпоген (филграстим) = "Neupogen", Roche- рекомбинантный человеческий Г-КСФ и Граноцит (ленограстим) = "Granocyte", Rhone-Poulenc Rorer - рекомбинантный человеческий гликозилированный Г-КСФ. Однако применительно к неонатологии еще остаются открытыми вопросы об отработке доз, путей и схем введения данных препаратов, чтобы предотвратить теоретически возможное развитие лейкемии у пролеченных новорожденных детей в катамнезе.

В настоящее время в арсенале неонатологов появляются и препараты рекомбинантного человеческого дрожжевого интерлейкина-2 (Ронколейкин, ТОО "Биотех", г. С.-Петербург). ИЛ-2 является важным аутокринным ростовым фактором для лимфоцитов различных субпопуляций, ускоряет их пролиферацию, дифференцировку и выполнение ими своих эффекторных функций (цитотоксичность, выработка цитокинов).

Онтогенетические особенности клеточного иммунитета новорожденных детей создают предпосылки для успешного включения данного препарата в комплексную терапию тяжелых бактериальных инфекций в неонатальном периоде. Цитотоксический потенциал клеток иммуной системы новорожденных детей снижен по сравнению со взрослыми или детьми старшего возраста. Эта особенность эффекторного звена иммунологического реагирования установлена для антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ), естественной киллерной цитотоксичности (ЕК) и некоторых форм Т-клеточной цитотоксичности и может лежать в основе сниженной резистентности новорожденных детей к определенным бактериям, грибам и вирусам, недостаточную способность к контролю репликации вируса и к элиминации данных антигенов. Попытки повысить цитотоксичность путем инкубации с интерфероном оказались неудачными. Однако установлено, что после инкубации лимфоцитов с ИЛ-2 прирост цитотоксической активности и функция лимфокин-активированных киллеров (ЛАК) у новорожденных детей достоверно выше, чем у взрослых [24].

Появились сообщения о положительных результатах в случаях применения данного препарата у новорожденных детей. Необходимость использования Ронколейкина была продиктована исключительно тяжестью состояния детей и неэффективностью всех других принятых врачами мер. Перспективность данного направления иммунокоррекции при бактериальных инфекциях у новорожденных очевидна [13], однако способы клинического применения нуждаются в дальнейшей тщательной разработке с соблюдением всех правил проведения клинических испытаний.

Проблема применения препаратов рекомбинантных интерферонов широко исследуется, обсуждается и особенно актуальна при лечении трансплацентарных вирусных инфекций и заболеваний, вызванных внутриклеточными возбудителями.

 

Действие иммуномодуляторов через цитокиновую сеть

Действие иммуномодуляторов через цитокиновую сеть является наиболее перспективным направлением адъювантной терапии.

Для раннего выявления инфицированных детей из группы высокого риска по развитию неонатального сепсиса, особенно среди недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, с диагностической и прогностической целью информативным является определение у таких детей сывороточных уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6 [17]. У новорожденных детей равно неблагоприятными являются как чрезмерное увеличение концентраций провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и ликворе, так их резкое снижение на остроте инфекционного процесса. Значительное повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов является признаком остроты инфекционного заболевания и может привести к развитию деструктивных поражений и септического шока, является плохим прогностическим признаком, связанным с высокой вероятностью последующего летального исхода. Снижению уровней провоспалительных цитокинов способствуют глюкокортикоидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, простагландин Е2, пентоксифиллин (трентал). Напротив, при недостаточной выработке ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-6 затруднено дальнейшее развитие каскада иммунологических реакций, приводящих к элиминации возбудителя. В таких случаях показано назначение препаратов, способствующих активации моноцитов и макрофагов и усиливающих выработку необходимых медиаторов иммунного ответа, например, ликопида.

Ликопид - N-ацетил-глюкозаминил-N-ацетил-мурамил-дипептид был синтезирован в Институте биоорганической химии им. М. M. Шемякина и Ю. A. Овчинникова и в настоящее время разрешен для медицинского применения при ряде вторичных иммунодефицитов, в том числе и у детей раннего возраста. Мурамилдипептид является синтетическим аналогом гликопептидов бактериальной стенки, обладает высокой иммуностимулирующей активностью и слабой пирогенностью. Получены данные о первичном влиянии Ликопида на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета. Применение мурамилдипептида и его аналогов приводит к изменению морфологических, биохимических и функциональных характеристик макрофагов. Под их влиянием повышается способность клеток к адгезии, к поглощению микробов, образованию активных форм кислорода, усиливается синтез различных медиаторов иммунного ответа: ИЛ-1, ФНО-альфа, колониестимулирующих факторов, что, в свою очередь, оказывает стимулирующее действие на продукцию антител и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов. Производные мурамилдипептида обладают выраженной способностью стимулировать цитотоксические свойства макрофагов по отношению к бактериальным и вирусинфицированным клеткам, потенцируют действие антибиотиков in vivo. В применении Ликопида с лечебной целью создатели препарата видят два основных направления:

- стимуляция сниженного под влиянием гипоксии или тяжелых инфекционных процессов иммунитета;

- нормализация иммунологических показателей в случаях патологической гиперреактивности [2].

Для неонатологов может оказаться полезным и свойство Ликопида стимулировать созревание глюкуронилтрансферазы печени новорожденных детей, что может стать одним из показаний к его использованию при конъюгационных гипербилирубинемиях в неонатальном периоде. Клинические испытания Ликопида при лечении бактериальных пневмоний у доношенных и недоношенных детей проводятся в настоящее время силами сотрудников кафедры неонатологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор Н.Н.Володин) на базе отделения патологии новорожденных Детской городской клинической больницы №13 имени Н.Ф. Филатова.

Препараты тимических пептидов, миелопид, простагландины не применяются сейчас в клинической практике, поскольку отсутствуют четкие показания и схемы введения данных препаратов новорожденным детям, основанные на современных исследованиях и знании онтогенетических особенностей иммунной системы новорожденных (снижение количества СD3+ и СD3+DR+ Т-лимфоцитов и преобладание непримированных CD45RA+ Т-лимфоцитов, продуцирующих преимущественно ИЛ-2, по сравнению со взрослыми) [1]. У здоровых доношенных новорожденных к 5 суткам жизни по сравнению с показателями пуповинной крови количество Т-лимфоцитов повышается, особенно CD4+CD45RA+ клеток, в то время как число В-лимфоцитов и NK-клеток снижается при стабильном количестве CD8+ цитотоксических лимфоцитов [27]. Тем не менее нам представляется перспективным использование тимических пептидов (например, тимозина бета4), действующего на иммунную и нейроэндокринную системы, обладающего хемопротективными и антиэндотоксиновыми свойствами, ингибирующего каскад патологических медиаторов - свободных радикалов кислорода, провоспалительных цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты. Тимозин бета4 предотвращает полимеризацию актина, что особенно актуально при респираторном дистресс-синдроме и муковисцидозе, является важным фактором ангиогенеза [16].

 

Иммунокоррекция путем имитации

ИЛ-1 является проксимальным медиатором каскада иммунологических и воспалительных реакций, ведущих к развитию септического шока. В эксперименте введение антагонистов рецепторов ИЛ-1 (IL-1ra) в болюсной дозе 40 мг/кг, а затем непрерывное введение со скоростью 60 мкг/кг в минуту при сепсисе, вызванном летальной дозой Стрептококка группы В, способствовало профилактике нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, сопутствующих развитию септического шока [32].

Естественным гомеостатическим регулятором действия ФНО-альфа являются растворимые рецепторы к ФНО-альфа [22]. Сообщают о проведении рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования по клиническому применению препарата рецепторов р55 к ФНО-альфа в лечении тяжелого сепсиса и септического шока у взрослых людей [4].

Клиническое применение выше перечисленных препаратов при тяжелых инфекционных заболеваниях у новорожденных детей представляется делом ближайшего будущего.

Генная терапия при сепсисе в клиническую практику придет лишь в отдаленной перспективе [7]. Пока же в экспериментальных условиях изучают возможность путем генного переноса аденовирусного вектора противовоспалительного цитокина ИЛ-10 и экспрессии в печени достичь увеличения выживаемости новорожденных мышей при тяжелых бактериальных инфекциях [10].

На основании изложенного выше материала можно сделать вывод, что осуществление дифференцированного подхода к выбору тактики иммунотерапии при тяжелых бактериальных инфекциях у новорожденных детей может существенно улучшить медико-статистические показатели и динамику клинических, лабораторных и инструментальных данных, позволит проводить профилактику возникновения и развития тяжелых осложнений (септический шок, нейтропения, деструкции легких и т.д.) Однако опубликованные в настоящее время схемы проведения иммунокоррекции у новорожденных детей недостаточно отработаны и в ряде случаев недостаточно обоснованы, что, в конечном счете, влияет на эффективность профилактики и лечения инфекционных заболеваний в неонатальном периоде. В большинстве случаев клиницисты не имеют важной информации о состоянии иммунной системы конкретного больного. А ведь под одной и той же клинической симптоматикой могут скрываться различные иммунологические нарушения, требующие принципиально разных методов иммунокоррекции. Например, тяжесть инфекционного заболевания у новорожденного ребенка может в одном случае быть обусловлена дефицитом иммуноглобулинов, а в другом - дефектом цитотоксических реакций. В первом случае хороший эффект окажет заместительная терапия иммуноглобулинами для внутривенного введения, а во втором можно думать о целесообразности заместительной терапии рекомбинантным ИЛ-2.

В случае более тщательной отработки протоколов введения различных иммуномодуляторов и проведения современного информативного иммунологического мониторинга в стационарах для новорожденных практическое здравоохранение сможет эффективно воздействовать на важные звенья патогенеза инфекционных заболеваний у новорожденных детей. Пока же клиницистам остается полагаться, в большей степени, на собственные восприятие, опыт и интуицию, чем на конкретные критерии по проведению иммунотерапии при осложненном течении неонатального периода.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Дегтярева М.В. “Комплексное исследование провоспалительных иммуноцитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии”. Диссертация канд. мед. наук, М., 1995.

  2. Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. "Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения". Клиническая медицина 8 : 7-12, 1996.

  3. Abe Y. "Therapeutic application of intravenous human natural immunoglobulin preparation". Frontiers in Bioscience 1: e26-33, 1996.

  4. Abraham E., Glauser M.P., Butler T., Garbino J., Gelmont D., Laterre P.F., Kudsk K., Bruining H.A., Otto C., Tobin E., Zwingelstein C., Lesslauer W., Leighton A. "p55 Tumor Necrosis Factor Receptor Fusion Protein in the Treatment of Patients With Severe Sepsis and Septic Shock. A Randomized Controlled Multicenter Trial". JAMA 277 (19) : 1531-1538, 1997.

  5. Amato M., Markus D., Huppi P., Imbach P. "Immunoglobulin serum levels in very low birth weight infants treated with different intravenous preparations". Ann. Hematol. 63 : 210-213, 1991.

  6. Andersson U.G., Bjö rk L., Skansen-Saphir U., Andersson J.P. // Immunol. 79 : 211, 1993.

  7. Bot A., Antohi S., Bona C. "Immune response of neonates elicited by somatic transgene vaccination with naked DNA". Frontiers in Bioscience 2 : d173-188, 1997.

  8. Cairo M.S., Plunkett J.M., Mauss D., van de Ven C. "Seven-day administration of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor to newborn rats: modulation of neonatal neutropenia, myelopoiesis, and group B streptococcus sepsis". Blood 76: 1788-1794, 1992.

  9. Casali P., Schettino E.W. “Structure and function of natural antibodies”. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 210 : 167-179, 1996.

  10. Drazan K.E., Wu L., Bullington D., Shaked A. "Viral IL-10 gene therapy inhibits TNF-alpha and IL-1-beta, not IL-6, in the newborn endotoxic mouse." J. Pediatr. Surg. 31 (1) : 411-414, 1996.

  11. Durandy A., De Saint Basile G., Lisowska-Grospierre B., Gauchat J.-F., Forveille M., Kroczek R.A., Bonnefoy J.-Y., Fischer A. "Undetectable CD40 ligand expression on T cells and low B cell responses to CD40 binding agonists in human newborns." J. Immunol. 154 : 1560-8, 1995.

  12. Fuchs E.J., Matzinger P. "B cells turn off virgin but not memory T cells." Science 258 : 1156-9, 1992.

  13. Galkina O.V., Petrov S.V., Smirnov M.N., Zueva E.E., Totolian A.A. "Immunological effects following interleukin-2 therapy in patients with sepsis and peritonitis". Abstr. 4th International Congress on "The Immune Consequenses of Trauma, Shock and Sepsis. Munich, Germany, 4-8 March 1997, p.879.

  14. Gillian E., Yu Suen, Del Stringhen et al. "A randomized placebo controlled phase I/II trial of human recombinant G-CSF in newborns with persumed sepsis". Pediatr. Res. 33 (4), part 2 : 291A, 1993.

  15. Givner L.B., Nagaraj S.K. "Recombinant human GM-CSF for adjunctive therapy of Group B streptococcal sepsis in newborn rats". Pediatr. Res. 33 (4), part 2 : 291A, 1993.

  16. Goldstein A.L. "Clinical potential and application of thymosin peptides". International Journal on Immunorehabilitation 5 : 9, 1997.

  17. Greenough A. "Neonatal infections". Curr. Opin. Pediatr. 8 (1) : 6-10, 1996.

  18. Haque K.N. "Pentaglobin" in the treatment of neonatal sepsis." J. Obstetr. Gynaecol. 10 (Suppl.1) : S25-S26, 1989.

  19. Haque K.N., Zaidi M.H., Haque S.K., Bahakim H., el Hazmi, el Swailam M. "Intravenous immunoglobulin for prevention of sepsis in preterm and low birth weight infants." Pediatr. Infect. Dis. 5 (6) : 622-5, 1993.

  20. Haque K.N., Remo C., Bahakin H. // Clin. Exp. Immunol. 101 (№2) : 328-333, 1995.

  21. Hill H.R. "Intravenous immunoglobulin use in the neonate: role in prophylaxis and therapy of infection." Pediatr. Infect. Dis. J. 12 (№3) : 549-559, 1993.

  22. Ichiyama T., Hayashi T., Furukawa S. "Cerebrospinal fluid concentrations of soluble TNF receptor in bacterial and aseptic meningitis." Neurology 46 (3) : 837-838, 1996.

  23. Lacy J.B., Ohlsson A. "Administration of intravenous immunoglobulins for prophylaxis or treatment of infection in preterm infants: meta-analyses." Arch. Dis. Child. 72 (№3) : 151-155, 1995.

  24. Montagna D., Maccario R., Ugazio A.G., Mingrat G., Burgio G.R. "Natural cytotoxicity in the neonate: high levels of lymphokine - activated killer (LAK) activity." Clin. Exp. Immunol. 71 (1) : 177-181, 1988.

  25. Murray J.C., McClain K.L., Wearden M.E. "Using granulocyte colony-stimulating factor for neutropenia during neonatal sepsis." Arch. Pediatr. Adolesc. Med 148 : 764-766, 1994.

  26. Nankervis C.A., Seguin J.H. "Granulocyte Colony-Stimulating Factor for Neutropenia in Neonatal Sepsis." Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 149 : 218-219, 1994.

  27. Raes M., Alliet P., Gillis P., Zimmermann A., Kortleven J., Magerman K., Peeters V., Rummens J.L. "Lymphocyte subpopulations in healthy newborn infants: comparison of cord blood values with values five days after birth." J. Pediatr. 123 (3) : 465-467, 1993.

  28. Ridge J.P., Fuchs E.J., Matzinger P. "Neonatal tolerance revisited: turning of newborn T-cells with dendritic cells." Science 271 : 1723-6, 1996.

  29. Sidiropoulos D., Boehme U., Von Muralt G., Morell A., Barandun S. "Immunoglobulin supplementation in prevention or treatment of neonatal sepsis." Pediatr. Infect. Dis. 86 : S193-S194, 1986.

  30. Splawski J.B., Lipsky P.E. "Production of IgG1 and 3, but not IgG2 and 4 by neonatal B-cells." Pediatr. Res. 31: 269A, 1992.

  31. Tammela O.K.T., Saarela T., Koivisto M. et al. Abstracts of the XIV Meeting of the European Society for Pediatric Hematology and Immunology.- Oulu, Finland,.- P.21A, 1993.

  32. Valette Jr. J. D., Goldberg R.N., Suguihara c. et al. "Effect of an IL-1 receptor antagonist on the haemodynamic manifestations of group B streptococcal sepsis." Pediatr. Res. 38 (5) : 704-708, 1995.

  33. Wedgwood J.F., Palmer R., Weinberger B. “Development of the Ability to Make IgG and IgA in Newborns and Infants”. The Mount Sinai Journal of Medicine 61 (№5) : 409-415, 1994.

  34. Wilson C.B. "Immunologic basis for increased susceptibility of the neonate to infection". J. Pediatr. 108 (1) : 1-12, 1986

  35. Yang Y., Wilson J.M. "CD40 ligand-dependent T cell activation: requirement of B7-CD28 signalling through CD40." Science 273 : 1862-4, 1996.