ЦИМЕВЕН

СYMEVENE
Регистрационный номер №009776 (13.10.97)
Ганцикловир
Противовирусный препарат

Состав и форма выпуска

Один флакон с сухим веществом содержит: Ганцикловира натриевую соль в количестве, эквивалентном 500 мг ганцикловира, натрия 46 мг (2 мэкв).

Одна капсула содержит: Ганцикловира 250 мг

Фармакологическое действие

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типа 6 (HHV-6), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella/zoster) и вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эфффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом.

В инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловира трифосфат. В клетках, инфицированных цитомегаловирусом, концентрации клеточных киназ и ганцикловира трифосфата выше, чем в неинфицированных клетках. Таким образом, в инфицированных вирусом клетках происходит усиление фосфорилирования ганцикловира. В таких клетках ганцикловир метаболизируется медленно, при этом через 18 часов после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости внутри клеток остается около 60-70% препарата.

Противовирусное действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы (2) включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК, или очень ограниченному ее удлинению.

У больных с неудовлетворительной клинической эффективностью препарата или при постоянном выделении вируса во время терапии следует помнить о возможной резистентности вирусов. Устойчивость вируса наблюдалась и у больных, длительно получающих внутривенную терапию Цимевеном по поводу ЦМВ ретинита.

Фармакокинетика

Всасывание

К концу инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа суммарная площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) колеблется от 22.1± 3.2 до 26.8± 6.1 мкг х час/мл, а максимальная концентрация - от 8.27± 1.02 до 9.0± 1.4 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет 0.74± 0.15 л/кг. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости, определенные у 3 больных через 0.25-5.67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов колебались от 0.31 до 0.68 мкг/мл, что составляет 24-70% от концентраций в плазме. Связывание с белками плазмы в диапазоне концентраций ганцикловира от 0.5 до 51 мкг/мл равняется 1-2%.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек более 91.3± 5.0% внутривенно введенного ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс внутривенно введенного ганцикловира составляет 3.52± 0.80 мл/мин/кг, а почечный клиренс - 3.20± 0.80 мл/мин/кг, то есть 91± 11% системного. Период полувыведения после внутривенного назначения равняется 3.5± 0.9 часа.

Фармакокинетика в особых случаях

Поражение почек: фармакокинетику после внутривенного введения раствора Цимевена в дозах 1.25-5.0 мг/кг изучали у 10 больных с иммунодефицитом и поражением почек.

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме примерно на 50%.

Дети: фармакокинетику ганцикловира изучали у 10 детей в возрасте от 9 месяцев от 12 лет. Фармакокинетические показатели после однократного и повторного (через каждые 12 часов) внутривенного введения в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. Объем распределение в равновесном состоянии составлял 0.64± 0.22 л/кг, максимальная концентрация - 7.9± 3.9 мкг/мл, системный клиренс - 4.7± 2.2 мл/мин/кг, а период полувыведения - 2.4± 0.7 часа. Фармакокинетика внутривенно введенного ганцикловира у новорожденных и детей более старшего возраста аналогична таковой у взрослых.

Больные старческого возраста: исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.

Показания

Профилактика и лечение угрожающих жизни или зрению манифестной цитомегаловирусной инфекции у лиц с иммунодефицитами; профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Способ применения

Стандартное дозирование для лечения ЦМВ ретинита

Индукционная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, через каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, с интервалом 24 часа, ежедневно или по 6 мг/кг массы тела 5 раз в неделю.

Стандартное дозирование для профилактики у больных после трансплантации

Индукционная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, через каждые 12 часов, на протяжении 7-14 дней (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, с интервалом 24 часа, ежедневно или по 6 мг/кг массы тела 5 раз в неделю.

Особые указания по дозированию

а) Больным с почечной недостаточностью дозы следует корригировать, как показано в нижеследующей таблице.

Клиренс креатинина можно рассчитать по креатинину сыворотки по следующей формуле:

                               (140 - возраст [лет]) *масса тела [кг]
для мужчин: =----------------------------------------------------------------
                              72 *0.011 *креатинин сыворотки [мкмоль/л]

для женщин = 0.85 *показатель для мужчин

Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозу Цимевена следует корректировать, следует тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина.

б) Больные с лейкопенией, тяжелой нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией. У больных, получающих ганцикловир, наблюдались случаи гранулоцитопении (нейтропении), анемии и тромбоцитопении. Явления клинической токсичности ганцикловира могут включать и лейкопению. У больных с лейкопенией, тяжелой нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией дозы ганцикловира следует уменьшать.

Рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов.

в) Больные пожилого и старческого возраста: поскольку у лиц старческого возраста функция почек нередко снижена, Цимевен следует назначать им строго с учетом состояния почек (см. выше).

г) Дети: эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. При назначении капсул Цимевена детям требуется большая осторожность из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему. Преимущества лечения должны превалировать над возможным риском.

Метод приготовления раствора Цимевена

Лиофилизированный порошок Цимевена растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержашую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.

Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат.

Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия посторонних примесей.

Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 часов. Ставить его в холодильник нельзя.

Подготовка и введение инфузионного раствора

Рассчитав дозу с учетом массы тела больного, из флакона с Цимевеном набирают необходимый объем раствора (с концентрацией 50 мг/мл) и добавляют его в совместимую инфузионную жидкость. Физически и химически совместимы с Цимевеном физиологический раствор хлорида натрия, 5% водный раствор глюкозы, раствор Рингера или Рингер-лактата. Вводить Цимевен в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется.

Цимевен нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами.

Поскольку Цимевен разводится не-бактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в пределах 24 часов после приготовления.

Инфузионный раствор нужно хранить в холодильнике; замораживать его не рекомендуется.

Препарат нельзя вводить внутривенно быстро или струйно! Избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность Внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН (около 11) раствора ганцикловира.

Нельзя превышать рекомендуемой дозы, режима введения или скорости инфузии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ганцикловиру или ацикловиру.

Побочные действия

При внутривенном лечении ганцикловиром могут появляться нежелательные явления, часть из которых может быть связана с самим заболеванием.

Кровь и лимфатическая система: анемия (в том числе гипохромная), эозинофилия, лейкопения, угнетение костного мозга, панцитопения, тромбоцитопения.

Желудочно-кишечный тракт: афтозный стоматит, боли в животе, диарея, запоры, диспепсия, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, кровотечения, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, панкреатит, глоссит.

Организм в целом: увеличение живота, анорексия, астения, целлюлит, боли в грудной клетке, озноб, отеки, лихорадка, головные боли, инфекции, постинъекционные абсцессы, отек, кровоизлияния, болезненность и воспаление в месте инъекции, постинъекционный флебит, недомогание, фотосенсибилизация, сепсис.

Сердечно-сосудистая система: аритмия, тромбофлебит глубоких вен, мигрень, вазодилятация, артериальная гипертензия и гипотензия.

Органы дыхания: одышка, усиление кашля.

Центральная и периферическая нервная система: расстройство сна и мышления, тревога, нарушения походки, атаксия, кома, спутанность сознания, депрессия, головокружение, сухость во рту, эйфория, гипестезии, бессонница, маниакальные реакции, нервозность, парестезии, психоз, судороги, сонливость, тремор.

Кожа и ее придатки: алопеция, потливость, акне, простой герпес, макулопапулезная сыпь, сухость кожи, зуд.

Органы чувств: нарушения зрения, изменения в стекловидном теле, боли в глазных яблоках, амблиопия, глаукома, слепота, конъюнктивит, отслойка сетчатки, ретинит, глухота, извращение вкусовых ощущений.

Нарушения обмена веществ и питания: повышение уровня креатинина, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, гипогликемия.

Мочеполовая система: снижение клиренса креатинина, нарушение функции почек, гематурия, повышение уровня мочевины в крови, почечная недостаточность, учащение мочеиспускания, инфекции мочевыводящих путей, импотенция.

Костно-мышечная система: миастения, миалгии.

Меры предосторожности

В доклинических испытаниях было выявлено мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие препарата. Следовательно, его следует считать потенциальным тератогенным и канцерогенным для человека.

У больных, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Не следует начинать лечение Цимевеном, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл.

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозировку препарата в зависимости от клиренса креатинина (см. “Способ применения и дозы”).

Действие на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

У больных, принимающих Цимевен, могут возникнуть судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия и/или спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих полного включения, в том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.

Беременность и кормление грудью

Безопасность данного препарата при беременности у человека не установлена. Эксперименты на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности препарата, выражающейся в нарушении развития эмбриона или плода, течения беременности, пери- и постнатального развития.

В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата. Считается вероятным, что Цимевен вызывает временное или постоянное угнетение сперматогенеза. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о возможном нарушении репродуктивной функции у самок.

При беременности Цимевен можно использовать только в том случае, если потенциальный положительный эффект оправдывает возможный риск для плода.

Во время лечения Цимевеном следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Неизвестно, выводится ли Цимевен с женским молоком. Поскольку многие препараты попадают в грудное молоко, Цимевен не следует назначать кормящим матерям. Минимальное время по окончании лечения, после которого можно начинать кормление грудью, неизвестно.

Лекарственные взаимодействия

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет всего лишь 1-2%, поэтому взаимодействий, связанных с вытеснением из мест связи с белками, ожидать не следует.

Пробенецид: может повышать концентрацию ганцикловира в сыворотке.

Зидовудин: как зидовудин, так и Цимевен могут вызвать гранулоцитопению (нейтропению) и анемию. Больных следует наблюдать для выявления этих побочных явлений.

Диданозин: на фоне начальной терапии - повышение АUC диданозина (примерно на 70%); необходимо тщательно следить за появлением возможных побочных действий диданозина. Поддерживающая терапия: повышение AUC диданозина примерно на 50%.

Имипенем/циластатин: у больных, получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались генерализованные судороги. Эти препараты следует назначать в комбинации с Цимевеном только после тщательной оценки существующего риска.

Возможно усиление токсичности при назначении с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек.

Мофетила микофенолат: с учетом результатов исследования по разовому введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (неактивного метаболита микофенолата). У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (активного метаболита микофенолата) не ожидается, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется.

Передозировка

Побочные явления при передозировке раствора Цимевена для внутривенного введения включают необратимую панцитопению, персистирующую миелосупрессию, обратимую нейтропению или гранулоцитопению, патологию печени, почек и судорожные припадки.

Для снижения уровня ганцикловира при передозировке Цимевена можно применять гемодиализ и гидратацию.

Особые замечания

Инструкция по обращению

При обращении с Цимевеном следует соблюдать осторожность.

Поскольку показано, что Цимевен обладает канцерогенным и мутагенным действием, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность. Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками. Раствор Цимевена имеет щелочную реакцию (рН 11). При попадании Цимевена на кожу или слизистые оболочки, это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают просто водой.

Срок хранения

3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности (EXP), указанного на упаковке.

Форма выпуска

1. Флаконы. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 40^оС. Производитель: “Аббот Лабораториз”, США.

2. Капсулы 250 мг 84. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30^оС. Произведено “Синтекс Пуэрто Рико Инк”., Пуэрто Рико

Отпускается по рецепту врача.

“Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд”., Базель, Швейцария.

Copyright © 1999 Roche Moscow Ltd