ИНВИРАЗА

INVIRASE
Регистрационный номер № 009870 (28.11.97)
Саквинавира мезилат
Противоретровирусный препарат

Состав

Одна капсула содержит:

Саквинавира 200 мг

Фармакологические свойства

Протеаза ВИЧ специфически действует на вирусные белки-предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц, способных вызывать инфекционный процесс. Эти вирусные белки-предшественники содержат участок, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир - пептидоподобный структурный миметик этих мест связывания; его молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro саквинавир действует как обратимый и селективный ингибитор указанных протеаз, а его аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже.

В отличие от нуклеозидных аналогов (зидовудина и т.д.), саквинавир действует непосредственно на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации. Это расширяет спектр его действия и на клетки, находящиеся в покое. В клетк ах лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторными штаммами или клиническими изолятами ВИЧ-1, саквинавир активен в наномолярных концентрациях. Эксперименты на культуре клеток показывают, что саквинавир обладает аддитивным и синергидным эффектом в отношении ВИЧ-1 в двойных и тройных комбинациях с различными ингибиторами обратной транскриптазы (в том числе зидовудином, зальцитабином, диданозином) без усиления цитотоксичности.

Влияние саквинавира в комбинации с зальцитабином и/или зидовудином на клинические результаты лечения и динамику биологических маркеров (число CD4-клеток и концентрацию РНК ВИЧ в плазме) изучалось как у ранее не леченных ВИЧ-инфицированных пациентов, так и у уже получавших терапию.

В одном из исследований (NV14256) у больных (с числом CD4-клеток от 50 до 300 в 1 мкл), ранее принимавших зидовудин, комбинированная терапия саквинавиром и зальцитабином увеличивала время до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода, снижая их риск на 53% по сравнению с монотерапией зидовудином. Риск летального исхода (в отдельности) уменьшался при применении комбинированной терапии на 72%. Это означает, что за 18 месяцев лечения суммарная частота состояний, определяющих диагноз СПИДа, и летальных исходов уменьшилась с 29.4% до 16.0%, а для летальных исходов (в отдельности) за тот же период - с 8.6% до 4.1%. Медиана продолжительности терапии составляла 11-13 месяцев, а медиана последующего наблюдения - 17 месяцев. В этом исследовании медиана исходного числа СD4-клеток для всех терапевтических групп составила 156-176 в 1 мкл. Среднее увеличение CD4-клеток за 16 недель при комбинированной терапии саквинавиром и зальцитабином равнялось 26 клеткам в 1 мкл, а вирусная нагрузка уменьшилась на -0.6log₁₀ копий РНК ВИЧ в 1 мл. Среднее максимальное возрастание числа CD4-клеток к 16-й неделе составило 47 в 1 мкл, максимальное снижение вирусной нагрузки на 12-й неделе -0.7log₁₀ копий РНК ВИЧ в 1 мл.

Исследование SV14604 - рандомизированное, двойное слепое исследование III фазы с параллельными группами, в которых сравнивали следующие комбинации препаратов: зидовудин + зальцитабин, саквинавир + зидовудин, саквинавир + зальцитабин + зидовудин у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые до этого либо вообще не получали лечения, либо получали его непродолжительно. В четвертой терапевтической группе - на монотерапии зидовудином - больных позднее перевели на лечение комбинацией саквинавира с зальцитабином и зидовудином; таким образом, они составили группу “отсроченной тройной терапии. В общей сложности, в этом исследовании лечением и дальнейшим наблюдением были охвачены 3485 больных. Медиана исходного числа CD4-клеток в трех терапевтических группах составила 199-204 клеток в 1 мкл, а медиана исходной концентрации ВИЧ РНК - 5.0-5.1 log₁₀ в 1 мл. Медиана продолжительности лечения равнялась 14 месяцам, а медиана последующего наблюдения для регистрации состояний, определяющих диагноз СПИДа, и летальных исходов - примерно 17 месяцам.

При использовании комбинации саквинавира с зидовудином и зальцитабином прогрессирование до первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или летального исхода достоверно замедлялось, при этом суммарное количество этих событий составило 76 случаев, а в группе, получавшей зидовудин + зальцитабин - 142 случая (р=0.0001). Сравнение группы, где лечение с самого начала проводилось комбинацией саквинавира с зальцитабином и зидовудином, с группой, где лечение проводилось вначале зидовудином и лишь потом - комбинацией зидовудина с зальцитабином и саквинавиром (“отсроченная тройная терапия”), показало преимущество первой схемы терапии перед второй: число состояний, определяющих диагноз СПИДа, и летальных исходов составило, соответственно, 76 и 116 (р=0.001).

У больных на тройной терапии число CD4-клеток возрастало сильнее, при этом медиана максимального их прироста по сравнению с исходным уровнем составила 71 клеток в 1 мкл, по сравнению с 40 в 1 мкл в группе на двойной терапии (зальцитабин + зидовудин). Аналогично, снижение концентрации ВИЧ РНК было более выраженным на тройной терапии (-1.5log₁₀ по сравнению с исходным уровнем), а на двойной терапии оно сократилось лишь на -1.1log₁₀ копий РНК ВИЧ в 1 мл. К 48-ой неделе исследования различия в числе CD4-клеток и концентрации РНК ВИЧ между группой на тройной и на двойной терапии достигли статистической достоверности (р=0.0001).

Монотерапия не рекомендуется, так как противовирусная активность в этом случае не продемонстрирована.

Потенциальная резистентность и перекрестная резистентность к саквинавиру

После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями саквинавира были получены штаммы со сниженной чувствительностью к препарату. Анализ аминокислотной последовательности этих изолятов свидетельствует о замещении аминокислот в положениях 48 (глицина на валин, G48V) и 90 (лейцина на метионин, L90M).

В клинических исследованиях изучали изменение чувствительности вируса к препарату в культуре (“фенотипическая резистентность”) и изменения аминокислотной последовательности протеазы (“генотипическая резистентность”). У больных, получавших саквинавир и имевших резистентные изоляты вируса, обнаруживаются две конкретные мутации протеазы вируса (L90M или G48V, причем первая доминирует, а сочетание встречается редко). У больных из исследований I/II фазы, получавших комбинации с нуклеозидными аналогами (зальцитабин и/или зидовудин), суммарная встречаемость генотипической резистентности через год составила 38% (15 из 39 пациентов). Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений при лечении саквинавиром не установлена.

Перекрестная резистентность между саквинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку ферменты-мишени этих препаратов различны. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ-1 оказались чувствительными к саквинавиру, и наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину.

В настоящее время установлено, что при терапии саквинавиром формируется четко определенный и постоянный тип мутаций. Исследования перекрестной резистентности продолжаются.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность у взрослых и влияние пищи

У здоровых добровольцев степень всасывания (о которой судили по величине площади под кривой “концентрация-время”, AUC) после перорального приема 600 мг саквинавира натощак составляла 24 нг х час/мл (коэффициент вариации 33%), а после плотного завтрака (белки - 48 г, углеводы - 60 г, жиры - 57г, калорийность - 1006 ккал) возрастала до 161 нг х час/мл (коэффициент вариации 35%).

Прием пищи увеличивает также время до достижения максимальной концентрации с 2.4 часов до 3.8 часов и значительно повышает средние максимальные концентрации в плазме (С_макс) с 3.0 нг/мл до 35.5 нг/мл. Показано, что эффект приема пищи сохраняется до 2 часов. Следовательно, Инвиразу нужно принимать не позднее, чем через 2 часа после еды.

После плотного завтрака средняя абсолютная биодоступность саквинавира (принятого однократно в дозе 600 мг, или 3 капсулы по 200 мг) у 8 здоровых добровольцев равнялась 4% (1-9%). Ограниченная биодоступность, по-видимому, объясняется как неполным всасыванием, так и выраженным метаболизмом “первого пассажа”. Кислотность желудочного сока не играет большой роли в увеличении биодоступности при приеме препарата с пищей.

При многократном пероральном приеме препарата (по 25-600 мг три раза в сутки) после еды возрастание экспозиции к препарату (в 50 раз) было более выраженным, чем просто прямо пропорционально увеличению дозы (в 24 раза). После многократного приема (по 600 мг 3 раза в сутки) ВИЧ-инфицированными больными площадь под кривой “концентрация - время” (AUC) была в 2.5 раз больше (95% доверительный интервал 1.6-3.8), чем после разового приема.

У ВИЧ-инфицированных больных, которым назначали саквинавир по 600 мг три раза в сутки после еды, площадь под кривой “концентрация - время” (AUC) и максимальная концентрация в плазме (C_max) были примерно в два раза больше, чем у здоровых добровольцев при том же режиме дозирования.

Средние значения (% коэффициента вариации) площади под кривой “концентрация - время” (AUC) и максимальной концентрации в плазме (C_max)

Распределение у взрослых

Саквинавир широко распространяется по тканям организма. Средний объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения 12 мг саквинавира составляет 700 л (коэффициент вариации 39%). Саквинавир имеет высокую степень связывания с белками (около 98%), которая не зависит от концентрации в диапазоне от 15 до 700 нг/мл. У двух больных, получавших Инвиразу по 600 мг 3 раза в сутки, концентрация саквинавира в спинномозговой жидкости была ничтожно мала по сравнению с концентрацией в плазме.

Метаболизм и выделение у взрослых

Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что печеночный метаболизм более, чем на 90% осуществляется специфическим изоферментом системы цитохрома Р450 - CYP3A4. По данным исследований in vitro, саквинавир быстро превращается в ряд моно- и дигидроксилированных неактивных производных. В исследовании с пероральным приемом 600 мг ¹⁴С-меченого саквинавира у 8 больных в кале и моче в первые 4 дня после приема обнаруживалось, соответственно, 88% и 1% дозы. Еще у 4 больных, получавших ¹⁴С-меченный саквинавир в дозе 10.5 мг внутривенно, через 4 часа после введения в кале обнаруживалось 81%, а в моче - 3% дозы. После приема внутрь 13% саквинавира циркулирует в плазме в неизмененном виде, а остальная часть дозы - в виде метаболитов. После внутривенного введения 66% саквинавира присутствуют в плазме в неизмененном виде, а остальная часть - в виде метаболитов, что свидетельствует о выраженном эффекте первого прохождения через печень.

Системный клиренс препарата происходит быстро, со скоростью 1.14 л/ч/кг (коэффициент вариации 12%), что несколько превышает показатель печеночного плазмотока. После внутривенной инфузии 6, 36 и 72 мг препарата системный клиренс оставался постоянным. Среднее время пребывания препарата в организме составляет 7 часов.

Показания

Лечение взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, в комбинации с противоретровирусными аналогами нуклеозидов.

Способ применения и режим дозирования

Взрослые и дети старше 16 лет: по 600 мг 3 раза в сутки (не позже, чем через 2 часа после еды).

При появлении признаков токсичности, возможно связанных с Инвиразой, применение препарата следует прекратить. Назначать Инвиразу в дозах меньше 600 мг три раза в сутки не рекомендуется.

Коррекция дозы у больных с легким или умеренным поражением печени или почек не требуется.

Противопоказания

Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому другому компоненту препарата.

Побочные действия

При комбинированном применении саквинавир не изменяет и не усиливает профиль токсичности зальцитабина или зидовудина. Чаще всего у больных, получающих Инвиразу, наблюдались следующие нежелательные явления (помимо вызванных зидовудином или зальцитабином): диарея, дискомфорт в области живота, тошнота.

Приведенный ниже перечень нежелательных явлений основывается на данных пробного исследования, в котором 327 больных получали монотерапию саквинавиром. Нежелательные явления (слабо, умеренно выраженные и тяжелые), частота которых превышала 2%, расцененные исследователями хотя бы как отдаленно связанные с применением саквинавира, выражались в следующем:

Кожа и ее придатки: сыпь (5%), зуд (3%).

Центральная и периферическая нервная система: головные боли (8%), периферическая нейропатия (8%), онемение конечностей (6%), парестезии (5%), головокружение (2%).

Желудочно-кишечный тракт: диарея (17%), тошнота (8%), язвенный стоматит (6%), дискомфорт в брюшной полости (4%), рвота (3%), боли в животе (3%), метеоризм (2%).

Организм в целом: слабость (4%), астения (2%), лихорадка (2%).

Костно-мышечная система: боли (3%).

Другие побочные действия

Далее приводится перечень тяжелых нежелательных явлений, зарегистрированных в клинических исследованиях и расцененных исследователями как хотя бы возможно связанные с саквинавиром: спутанность сознания, атаксия, мышечная слабость, острый миелоидный лейкоз, гемолитическая анемия, суицидальная попытка, синдром Стивенса-Джонсона, тяжелые кожные реакции с повышением показателей функциональных печеночных проб, тромбоцитопения и внутричерепное кровоизлияние, обострение хронической печеночной патологии с повышением показателей функциональных печеночных проб до 4 степени, желтуха, асцит, лихорадка, буллезная сыпь и полиартрит, почечно-каменная болезнь, кишечная непроходимость, портальная гипертензия, периферическая вазоконстрикция.

Эти нежелательные исследования взяты из базы данных, включающей > 6000 больных, причем более 100 из них принимали саквинавир уже свыше 2 лет. Саквинавир назначали как в виде монотерапии, так и в комбинации с целым рядом различных противоретровирусных препаратов (нуклеозидные аналоги, не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеазы).

Тяжелые и нетяжелые нежелательные явления, зафиксированные в пост-регистрационных исследованиях и в спонтанных сообщениях, которые не были упомянуты выше, но для которых нельзя исключить причинную связь с применением саквинавира, включали боли в мышцах, сонливость, депрессию, судорожные припадки, беспокойство, аллергические реакции, гепатит, сахарный диабет.

Лабораторные показатели. Самыми частыми из выраженных лабораторных отклонений при использовании комбинированной терапии, включавшей саквинавир, были изолированное увеличение активности КФК, снижение и повышение гликемии, повышение уровня трансаминаз, нейтропения.

Меры предосторожности

Информация для больных: Инвираза не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у больных могут возникать СПИД-ассоциированные заболевания, в том числе, оппортунистические инфекции. Больных следует также информировать о том, что у них могут возникать явления токсического действия одновременно назначаемых препаратов, типа зальцитабина и зидовудина.

У больных с легким и умеренным поражением печени рекомендованную дозу саквинавира менять не нужно. У больных с тяжелым поражением печени можно ожидать повышения концентраций саквинавира в плазме, однако исследований у таких больных не проводилось, и при их лечении следует соблюдать осторожность. Известны случаи резкого ухудшения состояния печени и появление портальной гипертензии после начала приема саквинавира у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или гепатитом С, а также с хроническим алкоголизмом. При этом возникает желтуха, асцит, отеки, в некоторых случаях - варикозное расширение вен пищевода. Несколько таких больных погибли. Причинная связь между терапией саквинавиром и развитием портальной гипертензии не установлена.

Через почки выводится незначительная часть препарата; в основном, его метаболизм и выведение осуществляются через печень. Поэтому сразу корректировать дозу препарата у больных с поражением почек не нужно. Однако, исследования у больных с тяжелой почечной недостаточностью не проводились, поэтому при назначении саквинавира таким больным нужно соблюдать осторожность.

У больных, получающих противоретровирусную терапию, которая может включать ингибиторы протеазы, описано перераспределение и накопление жировой клетчатки, в том числе по типу центрального ожирения, отложения жира на задней поверхности шеи (“климактерический горбик”), на груди, уменьшения отложений жира на конечностях, появление “кушингоида”.

Исследования у больных с хронической диареей или синдромом малабсорбции не проводились. Приводят ли эти заболевания к тому, что больные на самом деле получают субтерапевтические дозы препарата, неизвестно.

Непереносимость лактозы. Каждая капсула саквинавира содержит 63.3 мг лактозы. Это количество, скорее всего, слишком мало, чтобы вызвать симптомы непереносимости.

При лечении ингибиторами протеазы описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа А и В. Некоторым пациентам приходилось вводить дополнительные количества фактора VIII. Более, чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы было продолжено или возобновлено (если оно ранее было прервано). Можно предположить причинную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы, хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации ранее имевшегося диабета. В некоторых случаях гипергликемии была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, требовавшие иногда назначения препаратов, обладающих известным диабетогенным действием.

Дети и больные пожилого возраста: Эффективность и безопасность саквинавира у ВИЧ-инфицированных детей (младше 16 лет) не установлена. Опыт применения препарата у больных старше 60 лет ограничен.

Беременность и кормление грудью

Экспериментальные исследования на животных не свидетельствуют о прямом или непрямом повреждающем действии препарата на развитие эмбриона или плода, течение беременности и пери- и постнатальное развитие. Опыта клинического применения препарата у беременных женщин нет. До появления дополнительных данных саквинавир следует назначать беременным женщинам только в исключительных случаях.

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного попадания саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия саквинавира на грудных детей не представляется возможным, поэтмоу кормление грудью следует прекратить до начала лечения саквинавиром. Медицинские эксперты вообще не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью, во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Лекарственные взаимодействия

У взрослых изучено одновременное применение саквинавира с зальцитабином и/или зидовудином. Всасывание, распределение и выведение каждого из препаратов при комбинированной терапии не меняются.

Влияние лекарственных взаимодействий на фармококинетику саквинавира

Прием саквинавира и ранитидина во время еды увеличивает площадь под кривой “концентрация-время” (AUC саквинавира) на 67% по сравнению с таковой при его приеме только с пищей, но без ранитидина. Это увеличение экспозиции к препарату не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира.

Влияние индукторов CYP3А4 на саквинавир

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает плазменные концентрации саквинавира на 80%. Поскольку это может приводить к уменьшению концентраций саквинавира до субтерапевтических, рифампицин не следует назначать одновременно с саквинавиром. Рифабутин также снижает концентрации саквинавира в плазме на 40%. Другие препараты-индукторы CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить плазменные концентрация саквинавира. Если необходимо назначить эти препараты больному, получающему Инвиразу, врач должен найти им альтернативу.

Влияние ингибиторов CYP3А4 на саквинавир

У здоровых добровольцев одновременный разовый прием саквинавира и грейпфрутового сока (обычного и двойной концентрации) увеличивает площадь под кривой “концентрация-время” саквинавира на 50% и 100%, соответственно. Это увеличение не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира.

Одновременное применение кларитромицина (по 500 мг три раза в сутки) и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (по 1200 мг три раза в сутки) сопровождалось увеличением площади под кривой “концентрация-время” для саквинавира в 1.8 раз, для кларитромицина - на 45%. Площадь под кривой “концентрация - время” для 14-гидроксиметаболита кларитромицина увеличивалась на 24%. Корректировать дозу какого-либо из этих препаратов при их совместном применении в изученном режиме не следует.

Одновременное применение кетоконазола (по 200 мг один раз в сутки) и саквинавира увеличивает плазменные концентрации последнего в 1.5 раза, не влияя на период полувыведения и скорость всасывания. Саквинавир (в дозе 600 мг три раза в сутки) не влияет на фармакокинетику кетоконазола при одновременном приеме этих препаратов. При их совместном назначении в изученном режиме корригировать дозы какого-либо из препаратов не требуется.

Аналогичное повышение плазменных концентраций саквинавира, вероятно, может произойти и под действием других соединений этого класса, типа флюконазола, итраконазола и миконазола, либо других ингибиторов изофермента CYP3A4.

Влияют ли препараты, сокращающие скорость пассажа желудочно-кишечного содержимого (метоклопрамид, цизаприд), на плазменные концентрации саквинавира, неизвестно.

Одновременное применение с противоретровирусными ингибиторами протеазы

Ритонавир сильно тормозит метаболизм саквинавира, значительно увеличивая концентрации последнего в плазме. У 114 больных, принимавших саквинавир (по 400 мг три раза в сутки) в комбинации с ритонавиром (по 400 мг два раза в сутки) максимальные плазменные концентрации (C_макс) и площади под кривой “концентрация - время” (AUC) саквинавира увеличились, соответственно, в 17 и 14 раз по сравнению с таковыми при приеме саквинавира (по 600 мг три раза в сутки) без ритонавира. У здоровых добровольцев саквинавир не влияет на фармакокинетику ритонавира ни при однократном, ни при многократном пероральном приеме. В рамках комбинированной терапии назначение саквинавира и ритонавира в дозах более 400 мг три раза в сутки увеличивало частоту нежелательных явлений.

Одновременное применение невирапина и саквинавира уменьшает площадь под кривой “концентрация - время” (AUC) саквинавира на 24%, не влияя на AUC невирапина. Это уменьшение не является клинически значимым и не требует коррекции дозы саквинавира или невирапина.

Одновременное применение индинавира (по 800 мг через каждые 8 часов) и саквинавира (по 600-1200 мг одноразовое применение) сопровождается примерно пятикратным увеличением площади под кривой “концентрация - время” (AUC) саквинавира. Вряд ли повышение концентраций саквинавира окажет существенное влияние на его переносимость. На сегодняшний день корректировать дозу саквинавира или индинавира не рекомендуется.

Прием нельфинавира (по 750 мг три раза в сутки в течение 4 дней) одновременно с однократным приемом саквинавира (600-1200 мг) в мягких желатиновых капсулах увеличивает площадь под кривой “концентрация - время” (AUC) саквинавира в 4 раза. Если же нельфинавир принимают однократно, одновременно с многократным приемом саквинавира, то площадь под кривой “концентрация - время” (AUC) нельфинавира увеличивается лишь на 18%.

Влияние саквинавира на фармакокинетику других препаратов

Одновременное применение терфенадина (по 60 мг два раза в сутки) и саквинавира (по 1200 мг три раза в сутки) в мягких желатиновых капсулах приводит к увеличению площади под кривой “концентрация - время” (AUC) терфенадина в 3.7 раза, а AUC кислого метаболита терфенадина - в 1.2 раза. Повышение концентрации неметаболизированного терфенадина на 6% удлиняет интервал QTc (реполяризация сердца), что имеет клиническое значение. Поэтому во избежание риска осложнений со стороны сердца больным, принимающим саквинавир, вместо терфенадина нужно назначать другой препарат.

Применение астемизола и цизаприда одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоканазолом, итраконазолом и т.д.) может привести к повышению концентраций астемизола и цизаприда в плазме. Исследования фармококинетических взаимодействий саквинавира с астемизолом и цизапридом не проводились, и, хотя саквинавир не является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, врач должен заменить астемизол или цизаприд на альтернативные препараты.

Плазменные концентрации других соединений, являющихся субстратом для CYP3A4 (блокаторы кальциевых каналов, дапсон, хинидин, триазолам, мидазолам), при одновременном приеме с саквинавиром могут повыситься, поэтому в таких случаях необходимо наблюдать больных для выявления токсического действия указанных препаратов.

Передозировка

Один больной превысил рекомендованную дозу Инвиразы, приняв 8000 мг однократно. Через 2 часа после приема у больного была вызвана рвота; никаких отрицательных последствий передозировки не отмечалось.

Срок и условия хранения

Препарат не следует употреблять по истечении срока годности, указанного на упаковке (ЕХР).

Форма выпуска

Капсулы 200 мг 270

Хранить при комнатной температуре, в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Copyright © 1999 Roche Moscow Ltd