МАДОПАР

MADOPAR
Леводопа + бенсеразид
Комбинированное противопаркинсоническое средство

Состав

Одна капсула Мадопара “125” (розово-голубая) содержит:

леводопы 100 мг

бенсеразида гидрохлорида 25 мг (Регистрационный номер № 008263 21.04.97)

Одна капсула Мадопара “250” (коричнево-голубая) содержит:

леводопы 200 мг

бенсеразида гидрохлорида 50 мг (Регистрационный номер № 008263 21.04.97)

Одна быстродействующая (диспергируемая) таблетка Мадопара “125” (белая) содержит:

леводопы 100 мг

бенсеразида гидрохлорида 25 мг (Регистрационный номер № 009524 13.06.97)

Одна таблетка Мадопара “250” (розовая) содержит:

леводопы 200 мг

бенсеразида гидрохлорида 50 мг (Регистрационный номер № 009498 03.06.97)

Одна капсула Мадопара ГСС (гидродинамически сбалансированная система) (зелено-голубая) содержит:

леводопы 100 мг

бенсеразида 25 мг (Регистрационный номер № 009499 03.06.97)

Наполнители: красители (в зависимости от формы выпуска - индиготин (Е 132), двуокись титана (Е 171) или окись железа (Е 172)).

Капсулы Мадопара ГСС нельзя открывать перед употреблением, иначе эффект непрерывного, контролируемого высвобождения активного вещества теряется!

Фармакологические свойства

Дофамин, являющийся нейротрансмиттером в головном мозге, присутствует в базальных ганглиях у больных паркинсонизмом в недостаточных количествах. Заместительная терапия проводится путем назначения леводопы, непосредственного метаболического предшественника дофамина, поскольку последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

После приема внутрь леводопа быстро декарбоксилируется в дофамин, как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть введенной леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин часто вызывает побочные явления. Блокирование экстрацеребрального декарбоксилирования леводопы является поэтому весьма желательным. Это достигается путем одновременного введения леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы. Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1, которая показала себя оптимальной в клинических испытаниях и в лечебной практике и обладает такой же эффективностью, как большие дозы леводопы. Быстродействующие (диспергируемые) таблетки Мадопара особенно показаны больным с дисфагией (нарушением глотания), а также больным с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня.

Капсулы ГСС - особая лекарственная форма, дающая замедленное высвобождение активных веществ в желудке, где капсула остается от 3 до 6 часов, служа тем самым резервуаром препарата.

Фармакокинетика

Всасывание

Леводопа и бенсеразид всасываются большей частью в верхних отделах тонкой кишки. Максимальная концентрация леводопы в плазме достигается приблизительно через 1 ч после приема обычного Мадопара. Абсолютная биодоступность леводопы из обычного Мадопара составляет 98%, колеблясь от 74% до 112%. Капсулы и таблетки обычного Мадопара биоэквивалентны.

Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания леводопы. При назначении Мадопара после обычного приема пищи максимальная концентрация леводопы в плазме на 30% меньше и достигается позже. Степень всасывания леводопы уменьшается на 15% из-за возрастания времени опорожнения желудка.

У здоровых добровольцев и больных паркинсонизмом фармакокинетические профили леводопы после приема быстродействующего Мадопара очень похожи на таковые приема обычного Мадопара, однако время до достижения максимальных концентрации имеет тенденцию к укорочению. Параметры всасывания диспергируемых таблеток Мадопара у разных больных более единообразны, чем обычных лекарственных форм.

Мадопар ГСС обладает иными фармакокинетическими свойствами, чем обычные капсулы и таблетки. Активные вещества высвобождаются в желудке медленно. Максимальная концентрация в плазме на 20-30% меньше, чем у обычных лекарственных форм, и достигается примерно через 2-3 часа после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется более продолжительным периодом «полужизни» (отрезок времени, течение которого концентрация в плазме превышает или равна половине максимальной), чем у обычных форм выпуска, что убедительно свидетельствует о непрерывном контролируемом высвобождении активных веществ. Биодоступность Мадопара ГСС составляет 50-70% от биодоступности обычного Мадопара и не зависит от пищи. Прием пищи не влияет и на максимальную концентрацию леводопы, которая достигается позже, через 5 часов после приема Мадопара ГСС.

Распределение

Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер посредством насыщаемой транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы, а объем распределения составляет 57 литров.

В отличие от леводопы, бенсеразид не проникает через гематоэнцефалический барьер. Он накапливается, главным образом, в почках, легких, тонкой кишке и печени.

Метаболизм

Леводопа метаболизируется двумя основными (декарбоксилирование и о-метилирование) и двумя побочными путями (трансаминирование и окисление).

Декарбоксилаза ароматических аминокислот превращает леводопу в дофамин. Главными конечными продуктами этого пути обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-о-метил-трансфераза метилирует леводопу с образованием 3-о-метилдопы. Период полувыведения этого основного метаболита из плазмы равняется 15-17 часам, и у больных, получающих терапевтические дозы Мадопара, происходит его накопление.

Уменьшение периферического декарбоксилирования леводопы, если последняя назначается вместе с бенсеразидом, приводит к более высоким плазменным концентраций леводопы и 3-о-метилдопы и более низким плазменным концентрациям катехоламинов (допамина, норадреналина) и фенолкарбоксильных кислот (гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты).

В слизистой кишечника и печени бенсеразид гидроксилируется с образованием тригидроксибензилгидразина.

Выведение

На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы период полувыведения леводопы составляет около 1.5 часа. У пациентов старческого возраста с болезнью Паркинсона период полувыведения несколько удлиняется (25%). Клиренс леводопы из плазмы равняется примерно 430 мл/мин. В моче обнаруживается около 7% дозы леводоны. Леводопа элиминируется путем биотрансформации, а метаболиты выводятся с мочой. Бенсеразид почти полностью элиминируется путем метаболизма. Метаболиты выводятся, главным образом, с мочой и, в меньшей степени, с калом.

Показания

Паркинсонизм. Быстродействующий Мадопар - специальная лекарственная форма для больных с дисфагией (нарушениями глотания) и тех случаев, когда требуется более быстрое начало действия, то есть для больных с акинезией в ранние утренние часы и во второй половине дня, а также для бальных с феноменом «запаздывания» или «отключения». Мадопар ГСС показан бальным с любыми типами колебаний действия леводопы (а именно, «дискинезии пика дозы» и «феномен конца дозы», например, неподвижность в ночное время).

Способ применения и режим дозирования

Лечение Мадопаром следует начинать постепенно, индивидуально подбирая дозы и доводя их эффект до оптимального. Нижеследующие указания по дозированию следует поэтому понимать как общие рекомендации.

Больные всегда должны проглатывать обычные капсулы Мадопара или Мадопара ГСС целиком, не разжевывая. Обычные таблетки Мадопара, напротив, можно размельчать для облегчения глотания.

Быстродействующие таблетки Мадопара нужно растворять в четверти стакана воды (25-50 мл). Таблетка полностью растворяется за несколько минут с образованием молочно-белого раствора. Поскольку быстро может образоваться осадок, перед приемом раствор рекомендуется помешать. Быстродействующий Мадопар нужно принимать не позже, чем через полчаса после растворения таблетки. Поскольку всасывание препарата может зависеть от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»), Мадопар следует принимать, по возможности, не менее, чем за 30 минут до или через 1 час после еды. Однако некоторые больные лучше переносят Мадопар. Если принимают его во время еды.

Начальное лечение

Больным на ранней стадии болезни Паркинсона рекомендуется начинать лечение Мадопаром с приема 50 мг леводопы + 12.5 мг бенсеразида 3-4 раза в сутки. Как только подтвердится переносимость схемы начального дозирования, дозу нужно медленно увеличивать в зависимости от реакции больного.

Оптимальный эффект достигается, как правило, при суточной дозе в 500-1000 мг леводопы, принимаемой в три или более приемов. Для достижения оптимального эффекта может потребоваться от 4 до 6 недель. При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы это следует делать с промежутками в 1 месяц.

Поддерживающее лечение

Средняя поддерживающая доза равняется 125 мг Мадопара 3-6 раз в сутки. Число приемов (не менее трех) и их распределение в течение дня должно быть определено так, чтобы обеспечить оптимальный эффект.

Дозирование в особых случаях

Больные, принимающие другие противопаркинсонические средства, могут получать и Мадопар. Однако по мере продолжения лечения Мадопаром и проявления его терапевтического действия может возникнуть необходимость в уменьшении дозы других препаратов или их постепенной отмене.

Если в течение дня у больного наблюдаются сильные колебания действия препарата феномен «включения - выключения»), рекомендуется либо более частый прием соответственно меньших разовых доз, либо - что предпочтительнее - применение Мадопара ГСС.

Переход на Мадопар ГСС лучше всего производить с одного дня на другой, начиная утренней дозы. Следует оставить ту же суточную дозу и схему приема, как и обычного Мадопара.

Через 2-3 дня дозу постепенно увеличивают примерно на 50%. Больных следует предупредить о том, что их состояние может временно ухудшиться. Из-за своих особенностей Мадопар ГСС начинает действовать несколько позже. Клинического эффекта можно достичь быстрее, назначив Мадопар ГСС вместе с обычными капсулами или быстродействующими таблетками Мадопара. Это может оказаться особенно полезным в случае первой утренней дозы, которая должна быть несколько выше, чем последующие. Индивидуальную дозу Мадопара ГСС нужно подбирать медленно и тщательно, причем интервал между изменениями дозы должен составлять не менее 2-3 дней.

Если Мадопар ГСС недостаточно эффективен даже в суточной дозе, соответствующей 1500 мг леводопы, рекомендуется вернуться к прежнему лечению обычным Мадопаром и быстродействующими таблетками Мадопара.

Со слишком сильным эффектом Мадопара ГСС (дискинезией) можно лучше справиться, увеличив интервалы между приемами, чем уменьшив разовую дозу. У больных с ночной симптоматикой положительного эффекта удавалось достичь путем постепенного повышения вечерней дозы до 250 мг Мадопара ГСС перед отходом ко сну. Больных следует тщательно наблюдать в плане возможного появления психических побочных реакций.

Противопоказания

Гиперчувствительность к леводопе, бенсеразиду или наполнителям препарата. Мадопар нельзя назначать вместе с неселективными ингибиторами моноаминооксидазы (МАО). Однако селективные ингибиторы МАО-В, такие, как селегилин, и селективные ингибиторы МАО-А, такие, как моклобемид, не противопоказаны. Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно неселективному подавлению МАО, поэтому такую комбинацию нельзя назначать одновременно с Мадопаром (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» ).

Мадопар нельзя назначать больным с декомпенсированным нарушением функций эндокринных органов, печени или почек, с сердечными заболеваниями, с психическими заболеваниями с психотическим компонентом и с закрытоугольной глаукомой. Мадопар нельзя назначать больным моложе 25 лет (должно быть закончено развитие костного скелета).

Мадопар не следует назначать беременным или женщинам детородного возраста, не применяющим надежные методы контрацепции. Если на фоне лечения Мадопаром возникает беременность, препарат нужно немедленно отменить.

Побочные действия

Анорексия, тошнота, рвота и диарея, отдельные случаи потери или изменения вкусовых ощущений. Эти побочные явления, возможные на начальной стадии лечения, можно в значительной степени устранить, если принимать Мадопар во время еды или с достаточным количеством пищи или жидкости, а также если увеличивать дозу медленно. В редких случаях — кожные реакции в виде зуда и сыпи. Иногда - аритмии или орто-статическая гипотония. Обычно ортостатические нарушения ослабевают после уменьшения дозы Мадопара.

Имеются сообщения о редких случаях гемолитической анемии, а также транзиторной лейкопении и тромбоцитопении. Следовательно, при любой длительной терапии леводопой необходимо периодически определять формулу крови и контролировать функцию печени и почек.

На более поздних стадиях лечения иногда возникают самопроизвольные движения (например, типа хореи или атетоза). Их обычно можно устранить или ослабить до приемлемого уровня, уменьшив дозу. В дальнейшем для усиления терапевтического эффекта можно попробовать увеличить дозу, поскольку повторив эти побочные реакции возникают не всегда.

При длительном применении препарата его терапевтическая эффективность может варьировать. Это проявляется в эпизодах «застывания», ослабления эффекта к концу периода действия дозы и феномена «включения-выключения». Обычно эти явления можно устранить или значительно уменьшить путем снижения дозы. Впоследствии можно попробовать вновь увеличить дозу для усиления эффекта лечения, так как все указанные нежелательные явления необязательно появятся вновь.

У больных старческого возраста, а также при наличии аналогичных расстройств в анамнезе могут наблюдаться ажитация, тревога, бессонница, галлюцинации, бред и временная дезориентация. При лечении Мадопаром может возникнуть депрессия, хотя она бывает и проявлением основного заболевания.

Иногда может развиться повышение (обычно умеренное и не выходящее за верхнюю на границу нормы) активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. На фоне приема Мадопара (леводопы) отмечалось повышение азота мочевины крови. Может измениться цвет мочи, обычно до красного, темнеющего при стоянии.

Меры предосторожности

У лиц с повышенной чувствительностью возможно развитие соответствующих реакций.

Больным с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярно измерять внутриглазное давление, поскольку теоретически леводопа может повысить внутриглазное давление.

В ходе лечения (в период стабилизации дозы) нужно проверить функцию печени и формулу крови.

Больным диабетом необходимо часто контролировать уровень сахара в крови и, в соответствии с ним, изменять дозу противодиабетических препаратов.

По возможности, прием Мадопара следует прекращать за 12-48 часов перед хирургическими вмешательствами, требующими общего обезболивания (за исключением неотложных случаев), поскольку у больного, получающего Мадопар, во время галотанового наркоза могут возникнуть колебания артериального давления и аритмии. После операции лечение возобновляют, постепенно повышая дозу до прежнего уровня.

Мадопар нельзя отменять резко. Резкая отмена препарата может привести к «злокачественному нейролептическому синдрому» (повышение температуры, ригидность мышц, а т возможные психические изменения и повышение креатинфосфокиназы в сыворотке), который может принять угрожающую жизни форму. При возникновении таких симптомов больной должен находиться под наблюдением врача (при необходимости быть госпитализированным) и получать соответствующую симптоматическую терапию. Она может включать повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния больного.

Беременность и кормление грудью

Из-за возможного нарушения развития скелета у плода Мадопар абсолютно противопоказан при беременности и женщинам детородного возраста, не принимающим адекватных мер контрацепции.

Поскольку не известно, проходит ли бенсеразид в грудное молоко, то, если кормящая мать нуждается в лечении Мадопаром, она должна прекратить кормление грудью, поскольку при этом нельзя исключить неправильное развитие скелета ребенка.

Лекарственные взаимодействия

Нейролептики, опиаты и антигипертензивные препараты, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара.

Если решено назначить Мадопар больным, получающим необратимые неселективные ингибиторы МАО, то от прекращения приема ингибитора МАО до начала приема Мадопара должно пройти не менее двух недель (см. раздел «Противопоказания»). Однако селективные ингибиторы МАО-В (такие, как лазабемид или селегилин) и селективные ингибиторы МАО-А (такие, как моклобемид) можно назначать и на фоне лечения Мадопаром. При этом рекомендуется скорректировать дозу леводопы в зависимости от индивидуальной потребности больного в плане эффективности и переносимости.

Сочетание ингибиторов МАО-А и МАО-В эквивалентно приему неселективного ингибитора МАО, поэтому подобная комбинация не должна назначаться одновременно с Мадопаром.

Мадопар не следует назначать одновременно с симпатомиметиками (такими препаратами, как адреналин, норадреналин, изопротеренол или амфетамин, которые стимулируют симпатическую нервную систему), поскольку леводопа может потенцировать их действие. Если одновременный прием все же обязателен, очень важен тщательный контроль за состоянием сердечно-сосудистой системы и при необходимости - уменьшение дозы симнатомиметиков.

Назначение антихолинергического препарата тригексифенидила вместе с обычным Мадопаром уменьшает скорость, но не степень всасывания леводовы. Назначение тригексифенидила вместе с Мадопаром ГСС не влияет на фармакокинетику леводопы. Назначение антацидов вместе в Мадопаром ГСС снижает степень всасывания леводопы на 32%.

Поливитаминные препараты, содержащие витамин B₆, не нарушают действия Мадопара. Допускается комбинированное применение препарата с другими противопаркинсоническими средствами (антихолинергическими, амантадином, агонистами дофамина), однако это может усиливать не только желательные, но и нежелательные эффекты. Может потребоваться уменьшение дозы Мадопара или другого препарата. Если начато лечение Мадопаром, антихолинергические препараты не следует отменять резко, поскольку леводопа начинает действовать не сразу. Леводопа может повлиять на результаты лабораторного определения катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и глюкозы.

У больных, получающих Мадопар, проба Кумбса может давать ложноположительные результаты.

Прием препарата одновременно с богатой белками пищей может нарушить всасывание леводопы из желудочно-кишечного тракта.

Передозировка

Самыми частыми симптомами передозировки являются непроизвольные движения, спутанность сознания, бессонница, реже - тошнота, рвота или аритмии. В случае передозировки рекомендуется немедленно произвести промывание желудка, а также установить наблюдение над функцией дыхания и сердечной деятельностью. Может оказаться необходимым назначить дыхательные аналептики и/или антиаритмические средства или, в соответствующих случаях, нейролептики.

Срок и условия хранения

3 года (капсулы 125 мг; 250 мг; Мадопар ГСС) и 4 года (таблетки 250 мг и быстродействующие диспергируемые таблетки 125 мг)

Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке (ЕХР).

Быстродействующий Мадопар нужно принимать не позже, чем через полчаса после растворения таблетки.

Форма выпуска

Мадопар капсулы “125” 30, 100

Мадопар капсулы “250” 30, 100

Мадопар быстродействующие

(диспергируемые) таблетки “125” 30, 100

Мадопар таблетки “250” 100

Мадопар капсулы ГСС “125” 30, 100

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25^o С.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.