PULMOZYME
Регистрационный номер N009622
Альфа-ДНКаза.
Средство, уменьшающее вязкость мокроты при муковисцидозе.
Состав
Пульмозим содержит фосфорилированную гликозилированную рекомбинантную дезоксирибонуклеазу I, или альфа-ДНК-азу, которая идентична ДНК-азе человека, выделенной из мочи. Пульмозим представляет собой стерильный прозрачный бесцветный раствор для ингаляционного применения, с концентрацией 1000 ед/мл (1 мг/мл), при этом 1 единица/мл по Генентеху = 1 мг/мл. Указанная концентрация белка исходит только из содержания безводного полипептида и не включает весового количества содержащихся в растворе углеводов или фосфатов.
Пульмозим предназначен для ингаляционного применения и вводится в организм с помощью компрессорного воздушного небулайзера (джет-небулайзера). Из каждой ампулы Пульмозима, содержащей одну дозу препарата, в камеру небулайзера попадет 2500 ед (2.5 мг) активного вещества - альфа-ДНК-азы.
Показания
Ежедневное применение Пульмозима показано для улучшения функции дыхания у больных кистозным фиброзом с показателем ФОВ, составляющим не менее 40% от нормы, в возрасте старше 5 лет.
Способ применения
Рекомендованная доза равняется 2500 ед (что соответствует 2.5 мг) альфа-ДНК-азы один раз в сутки, то есть необходимо произвести ингаляцию содержимого 1 ампулы (2.5 мл неразведенного раствора).
У большинства больных оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении Пульмозима. Исследования, в которых альфа-ДНК-азу назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает. Следовательно, больным следует рекомендовать ежедневный прием препарата.
При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения Пульмозимом, его применение можно продолжать без какого-либо риска для больного.
Пульмозим следует вводить с помощью джет-небулайзера (см. инструкцию к применению). Больной должен продолжать получать обычный курс физиотерапии на грудную клетку. В настоящее время рекомендаций по оптимальному времени суток для приема Пульмозима нет.
На фоне лечения Пульмозимом необходимо продолжать регулярное медицинское наблюдение больных. У больных в возрасте до 5 лет, а также с показателем ФВС менее 40% от нормы безопасность и эффективность препарата еще не доказаны.
У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при введении препарата 2 раза в сутки.
Противопоказания
Пульмозим не следует назначать больным с гиперчувствительностью к препарату или его компонентам в анамнезе.
Меры предосторожности
Не требуются.
Лекарственные взаимодействия
Лекарственные взаимодействия неизвестны. В небулайзере Пульмозим не следует смешивать с другими препаратами или растворами (см. раздел "Несовместимость"). Смешивание Пульмозима с другими препаратами или растворами может привести к структурным и/или функциональным изменениям Пульмозима или другого вещества.
Пульмозим можно эффективно и безопасно применять одновременно со стандартными препаратами для лечения кистозного фиброза, такими, как антибиотики, бронхорасширяющие, пищеварительные ферменты, витамины, ингаляционные и системные кортикостероиды и анальгетики.
Беременность и лактация
Безопасность Пульмозима для беременных не установлена. Исследования альфа-ДНК-азы на кроликах и грызунах не свидетельствовали о нарушении фертильности, о тератогенности или влиянии препарата на развитие плода. Однако, поскольку исследования репродуктивности у животных не всегда могут предсказать реакцию у человека, Пульмозим следует назначать при беременности только по абсолютным показаниям.
Проникает ли Пульмозим в грудное молоко, неизвестно. При использовании в соответствии с рекомендациями попадание альфа-ДНК-азы в системный кровоток минимально, однако назначать Пульмозима кормящим матерям не рекомендуется.
Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.
Влияния на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не описано.
Нежелательные явления
Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения альфа-ДНК-азой, наблюдались у очень небольшого числа больных, а частота прерывания терапии была одинаковой на плацебо (2%) и альфа-ДНК-азе (3%).
В контролированных клинических исследованиях по прямому сравнению альфа-ДНК-азы (в дозах до 2500 [2.5 мг] два раза в сутки) с плацебо в течение периода времени до 6 месяцев большинство наблюдавшихся нежелательных явлений представляли собой проявления или осложнения основного заболевания легких. Достоверного различия в частоте нежелательных явлений на втором - открытом - этапе исследования, когда больные продолжали лечение еще 6 месяцев, не отмечалось. Больные, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами кистозного фиброза, могут, как правило, без всякого риска продолжать применение Пульмозима, о чем свидетельствует большой процент больных, полностью завершающих клинические исследования.
К часто наблюдавшимся нежелательным явлениям можно отнести фарингит и изменение голоса. Иногда наблюдались ларингит и кожная сыпь, с зудом или без. После начала лечения альфа-ДНК-азой, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты - возрасти.
Сообщений о случаях анафилаксии, которую можно было бы связать с назначением альфа-ДНК-азы, нет. Наблюдались кожные сыпи и крапивница, которые были слабовыраженными и преходящими. Менее, чем у 5% больных, получавших альфа-ДНК-азу, появились антитела к альфа-ДНК-азе, однако ни у одного из них это не были антитела класса IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к альфа-ДНК-азе.
Передозировка
Случаев передозировки Пульмозима не было. Исследования на крысах и обезьянах с однократным вдыханием препарата в дозах, превышающих обычно используемые в клинических исследованиях вплоть до 180 раз, переносились хорошо. Пероральное введение альфа-ДНК-азы крысам в дозах до 200 мг/кг также переносилось хорошо. В клинических исследованиях больные кистозным фиброзом получали до 20 мг альфа-ДНК-азы 2 раза в сутки в течение 6 дней и по 10 мг два раза в сутки по прерывистой схеме (2 недельный прием, 2 недельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.
Фармакодинамика
Альфа-ДНК-аза - генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК.
Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в уменьшении функциональной способности легких и в обострениях инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК - вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в результате инфекции. In vitro альфа-ДНК-аза гидролизирует ДНК в мокроте и сильно уменьшает вязкость мокроты при кистозном фиброзе.
Фармакокинетика
Исследования с ингаляцией препарата на крысах и нечеловекообразных приматах указывают на низкий процент системного всасывания альфа-ДНК-азы (< 15% у крыс и < 2% у обезьян). Ингаляция аэрозоля альфа-ДНК-азы больными также сопровождается малым системным всасыванием, что совпадает с результатами исследований на животных.
Исследования на крысах и обезьянах показали, что после внутривенного введения альфа-ДНК-аза быстро выводилась из сыворотки. В этих работах начальный объем распределения равнялся объему сыворотки. Исследования на крысах свидетельствуют о том, что после введения аэрозоля период полувыведения альфа-ДНК-азы из легких равняется 11 часам. После перорального введения альфа-ДНК-азы крысам ее всасывание из желудочно-кишечного тракта настолько мало, что им можно пренебречь.
В норме ДНК-аза присутствует в сыворотке человека. Ингаляция альфа-ДНК-азы в дозах до 40 мг в течение периода времени до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНК-азы в сыворотке по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНК-азы не превышала 10 нг/мл. После назначения альфа-ДНК-азы по 2500 ед (2.5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНК-азы не отличались от средних показателей до лечения, равнявшихся 3.5±0.1 нг/мл, что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции. У больных кистозным фиброзом через 15 минут после ингаляции 2500 ед (2.5 мг) альфа-ДНК-азы ее средняя концентрация в мокроте равняется примерно в 3 mг/мл. После ингаляции концентрация альфа-ДНК-азы в сыворотке быстро уменьшается.
Данных о фармакокинетике у очень молодых или старых животных нет.
Доклинические данные по безопасности
После ингаляции препарата несколько раз в сутки в течение промежутка времени до 6 месяцев у крыс и приматов были обнаружены гистологические признаки небольших, не угрожающих жизни изменений в легких, при этом дозы препарата, достигавшие легких, в 6-14 раз превышали рекомендованные для клинического применения. После прекращения лечения изменения в легких были обратимыми. У грызунов они выражались, главным образом, в виде альвеолита и лимфоидной гиперплазии. У приматов, помимо эозинофильных инфильтратов и гемосидерофагов, наблюдались явления бронхиолита и альвеолита. Связанные с препаратом изменения в легких, в основном, соответствуют ожидаемой реакции организма-хозяина на чужеродный белок. Образование антител к альфа-ДНК-азе отмечалось у обоих видов животных. Симптомов анафилаксии не было, несмотря на наличие антител в значительных титрах.
Альфа-ДНК-азу в концентрациях до 10 мг/мл и 10 мг/кг исследовали, соответственно, в трех тестах на мутагенность in vitro (проба Эймса, лимфомы мышей и кластогенез в лейкоцитах периферической крови человека), а также в одном внутривенном тесте in vivo (с микроядрышками мышей). Исследования показали, что в больших концентрациях альфа-ДНК-аза мутагенного действия не оказывала.
Данные о канцерогенности препарата для животных в настоящее время отсутствуют. Проводится 2-летнее исследование с ингаляцией препарата грызунам.
Наполнители
В однодозовой ампуле Пульмозима на 2.5 мл содержатся следующие наполнители: хлорид натрия (Евр. Фарм,), дигидрохлорид кальция (Евр. Фарм.), вода для инъекций (Евр. Фарм.).
В этой лекарственной форме хлорид натрия используется для модификации осмотического давления раствора, хлорид кальция - как стабилизатор, а вода для инъекций - как носитель. Пульмозим не содержит консервантов, его рН равняется 6.3.
Несовместимость
Пульмозим представляет собой водный раствор без буферных свойств и не должен разводиться или смешиваться с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям Пульмозима или другого компонента смеси.
Срок годности
Пульмозим не следует применять после истечения срока годности (ЕХР), указанного на упаковке.
Пульмозим нужно хранить в холодильнике при температуре 2-8оС, в защищенном от яркого света месте. Избегать избыточного воздействия тепла. Однократное непродолжительное действие повышенных температур (не дольше 24 часов при температурах до 30оС) не влияет на стабильность препарата.
Ампулы Пульмозима предназначены только для разового введения.
Материал и содержимое контейнера
Пульмозим поставляется в одноразовых пластиковых ампулах из полиэтилена низкой плотности. Объем каждой ампулы составляет 2.6±0.1 мл. Из каждой ампулы в емкость небулайзера поступает 2.5 мл Пульмозима.
Инструкция к применению/обращению с препаратом
Больным рекомендуется доза в 2500 ед (2.5 мг) Пульмозима (1 однодозовая ампула) один раз в сутки, путем ингаляции с помощью определенного небулайзера. Уольшинства больных оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении Пульмозима.
Пульмозим выпускается в виде стерильного раствора для ингаляций в однодозовых ампулах. В настоящее время показано, что только джет-небулайзеры эффективно доставляют альфа-ДНК-азу в организм в биохимически неизмененном виде. Все содержимое одной ампулы нужно перелить в емкость джет-небулайзера/компрессора такого типа, как Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, модификации Respigard/Pulmo-Aide или Acorn II/Pulmo-Aide. Пульмозим можно вводить джет-небулайзером/компрессором многоразового пользования типа Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/Aiolos.
Имеющиеся в настоящее время данные указывают на то, что ультразвуковые небулайзеры не подходят для введения Пульмозима, поскольку они могут инактивировать Пульмозим или вызвать недопустимые изменения в свойствах аэрозоля.
Больной должен соблюдать инструкции фирмы-производителя небулайзера и компрессора по применению и уходу за этим оборудованием.
Срок хранения
2 года. Препарат не следует использовать по истечении срока годности (ЕХР), указанного на упаковке.
Упаковка
Ампулы 6, 30
Хранить в холодильнике при температуре 2-8оС. Беречь от детей.
Отпускается по рецепту врача.