РИВОТРИЛ

RIVOTRIL
Регистрационный номер № 008264 (21.04.97)
Клоназепам
Противосудорожное средство

Состав

Одна таблетка с крестообразной риской содержит:
Клоназепама 0.5 мг, 2 мг

Одна ампула в 1 мл раствора содержит :
Клоназепама -1 мг

Наполнители

Таблетки: лактоза, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, двуокись железа, трехокись железа, тальк, магния стеарат, микрокристаллическая целлюлоза.

Ампулы с активным веществом (в 1 мл): абсолютный спирт, 30 мг бензилового спирта, пропиленгликоль, ледяная уксусная кислота, стерильная вода для инъекций.

Ампулы с растворителем: стерильная вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Клоназепам обладает общими для всех бензодиазепинов фармакологическими свойствами, заключающимися в противосудорожном, седативном, миорелаксирующем и анксиолитическом эффектах. Как и у других бензодиазепинов, эти эффекты опосредованы, главным образом, постсинаптической ингибиторной активностью гамма-аминомасляной кислоты, хотя данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что клоназепам влияет и на серотонин.

Эксперименты на животных, а также электроэнцефалографические исследования у человека показали, что клоназепам быстро подавляет пароксизмальную активность разных типов, в том числе комплексы "спайк-волна" при абсансах (petit mal), медленные и генерализованные комплексы "спайк-волна", "спайки" височной и других локализаций, а также нерегулярные "спайки" и волны.

Изменения на ЭЭГ генерализованного типа подавляются в большей степени, чем фокального. В соответствии с этими данными, клоназепам оказывает благоприятный эффект при генерализованных и фокальных формах эпилепсии.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема Ривотрила клоназепам, всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме достигается в большинстве случаев через 1-4 часа после перорального приема. Биодоступность после перорального приема составляет 90%. При назначении суточной дозы в 6 мг в три приема равновесные плазменные концентрации равняются 25-75 нг/мл. При многократном приеме препарата равновесные концентрации в плазме могут быть в 4 раза (при приеме один раз в сутки) и в 8 раз (при приеме 3 раза в сутки) выше, чем после разового приема.

После внутримышечного введения время до достижения максимальной концентрации препарата в плазме равняется примерно 3 часам, а биодоступность - 93%.

Оптимальный терапевтический эффект достигается при концентрациях клоназепама в плазме от 20 до 70 нг/мл (в среднем, около 55 нг/мл).

Распределение

Средний объем распределения клоназепама равен примерно 3 л/кг. Клоназепам на 85% связывается с белками плазмы. Можно предположить, что клоназепам проникает через плацентарный барьер; его можно обнаружить в грудном молоке.

Метаболизм

Биотрансформация клоназепама в организме осуществляется путем окислительного гидроксилирования и восстановления 7-нитрогруппы с образованием 7-амино- и 7-ацетиламиносоединений, которые в дальнейшем могут подвергаться конъюгации. Основным метаболитом является 7-аминоклоназепам, который показал лишь незначительную противосудорожную активность. Идентифицированы и четыре других метаболита, присутствующие в очень небольших количествах.

После перорального приема радиоактивно-меченного клоназепама 50-70% дозы выводится в пределах 4-10 дней с мочой, а 10-30% - с калом, почти исключительно в виде свободных или конъюгированных метаболитов. Менее 0.5% дозы выделяется в неизмененном виде с мочой.

Выведение

Период полувыведения в терминальной фазе составляет 20-60 часов (в среднем, 30 часов).

Фармакокинетика в особых случаях

Исходя из фармакокинетических данных, коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью не требуется. Период полувыведения у новорожденных находится в тех же пределах, что и у взрослых

Показания

Препарат первого ряда при типичных абсансах (petit mal), атипичных абсансах (синдроме Леннокса-Гасто), кивательных судорогах, атонических припадках ("синдром падения" или “drop-атаки”).

Препарат второго ряда при инфантильных спазмах (синдром Веста).

Препарат третьего ряда при тонико-клонических судорогах (grand mal), простых и сложных парциальных припадках и при вторично-генерализованных тонико-клонических судорогах

Внутривенное введение Ривотрила эффективно купирует различные типы эпилептического статуса.

Способ применения и режим дозирования

Стандартное дозирование

Дозы Ривотрила нужно подбирать индивидуально в зависимости от клинической реакции больного, переносимости препарата и возраста больного. Таблетки по 0.5 мг с крестообразной риской облегчают назначение малых доз на ранних этапах терапии.

У первичных, не резистентных к терапии больных Ривотрил применяется, как правило, в качестве монотерапии и в малых дозах.

После разового перорального приема эффект Ривотрила начинается через 30-60 минут и сохраняется в течение 6-8 часов у детей и 8-12 часов у взрослых. При внутривенном введении препарат оказывает немедленный эффект, продолжающийся 2-3 часа.

Пероральный прием

Во избежание побочных явлений в начальном периоде лечение Ривотрилом необходимо начинать с малой дозы и постепенно увеличивать суточную дозу до тех пор, пока не будет найдена поддерживающая доза, отвечающая потребностям больного.

Начальная доза для грудных детей и детей до 10 лет (или с массой тела до 30 кг) составляет 0.01-0.03 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 2-3 приема. Дозу следует увеличивать не более, чем на 0.25-0.5 мг один раз в три дня. Дозу повышают либо до достижения поддерживающей суточной дозы в 0.1 мг/кг массы тела, либо до прекращения приступов, либо до возникновения нежелательных явлений, препятствующих дальнейшему увеличению дозы. Высшая суточная доза для детей составляет 0.2 мг/кг массы тела.

С учетом указанных выше доз для детей до 10 лет и доз для взрослых (см. далее), детям в возрасте 10-16 лет можно рекомендовать следующий режим дозирования: начальная доза 1-1.5 мг/сутки в 2-3 приема; повышение дозы на 0.25-0.5 мг один раз в три для до достижения индивидуальной поддерживающей дозы (обычно 3-6 мг/сутки).

Начальная доза для взрослых не должна превышать 1.5 мг/сутки в 3 приема. Дозу можно увеличивать на 0.5 мг один раз в три дня, либо до прекращения приступов, либо до возникновения нежелательных явлений, препятствующих дальнейшему повышению дозы. Поддерживающая доза подбирается индивидуально, в зависимо от эффекта; обычно бывает достаточно 3-6 мг в сутки. Высшая терапевтическая доза для взрослых равняется 20 мг в сутки; превышать ее не следует.

Суточную дозу следует делить на три равных приема. Если дозы делятся не поровну, то наибольшую дозу нужно принимать перед отходом ко сну. На подбор дозы уходит обычно 1-3 недели. После этого суточную дозу можно принимать однократно, вечером.

Включая Ривотрил в уже применяющуюся схему противосудорожной терапии, необходимо учитывать, что применение нескольких антиконвульсантов может привести к увеличению частоты побочных действий.

Парентеральная терапия

Внутривенное струйное введение используется, главным образом, для купирования эпилептического статуса:

Дети грудного и младшего возраста: половина ампулы (0.5 мг) внутривенно медленно струйно или капельно.

Взрослые: 1 ампула (1 мг) внутривенно медленно струйно или капельно. Скорость введения не должна превышать 0.25-0.5 мг (0.5-1.0 мл приготовленного раствора) в минуту; не следует превышать суммарной дозы в 10 мг.

Во избежание флебита, раствор, содержащий 1 мг активного вещества, можно вводить только после добавления 1 мл разбавителя. Инъекционный раствор следует готовить непосредственно перед использованием. Внутривенное введение производится медленно, под постоянным контролем ЭЭГ, частоты дыхания и артериального давления.

Для приготовления инфузионного раствора 1 ампулу (1 мг) Ривотрила можно разбавлять до 85 мл (или 3 ампулы Ривотрила до 250 мл) следующими растворами: 0.9% хлорида натрия, 0.45% хлорида натрия + 2.5% глюкозы, 5% глюкозы, 10% глюкозы. При комнатной температуре эти смеси стабильны в течение 24 часов.

Клоназепам может частично адсорбироваться поливинилхлоридными материалами. Вследствие этого рекомендуется либо употреблять стеклянные емкости, либо - если применяются емкости из ПВХ - вводить смесь немедленно, или в пределах 4 часов. Время инфузии не должно превышать 8 часов.

Нельзя готовить инфузионные растворы Ривотрила с использованием бикарбоната натрия, поскольку при этом может образоваться осадок.

Внутримышечно препарат вводят только в исключительных случаях, например, когда внутривенное введение невыполнимо. Время до достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке после внутримышечного введения равняется 3 часам.

Дозирование в особых случаях

Ривотрил можно вводить одновременно с одним или несколькими другими противоэпилептическими средствами. В этом случае дозу каждого препарата подбирают для достижения оптимального эффекта.

Как и другие противоэпилептические средства, Ривотрил нельзя отменять сразу; дозу следует снижать постепенно (см. "Побочные действия").

Противопоказания

Гиперчувствительность к клоназепаму или любому из наполнителей в анамнезе; тяжелое поражение печени, тяжелая дыхательная недостаточность.

Раствор Ривотрила в ампулах содержит бензиловый спирт. Следует избегать его назначения новорожденным, особенно недоношенным, поскольку бензиловый спирт может вызвать стойкие нервно-психические нарушения и полиорганную недостаточность.

Побочные действия

Относительно часто наблюдаются следующие побочные реакции: усталость, сонливость, слабость, мышечная гипотония, мышечная слабость, головокружение, атаксия, замедление реакций. Обычно они носят преходящий характер и, как правило, самопроизвольно исчезают в ходе лечения или при уменьшении дозы. Эти реакции можно частично предотвратить, если в начале лечения повышать дозу медленно.

Наблюдались также нарушение способности к концентрации, беспокойство, спутанность сознания, нарушение ориентации. При использовании терапевтических доз бензодиазепинов может возникнуть антероградная амнезия; при назначении больших доз ее риск увеличивается. Явлениям амнезии может сопутствовать неадекватное поведение.

При длительном лечении некоторых форм эпилепсии возможно увеличение частоты припадков.

У больных, получающих Ривотрил, может развиться депрессия, которая, однако, может быть проявлением основного заболевания.

Наблюдались следующие парадоксальные реакции: возбудимость, раздражительность, агрессивное поведение, ажитация, нервозность, враждебность, тревога, нарушения сна, кошмарные сновидения.

В редких случаях могут возникнуть крапивница, зуд, сыпь, преходящее выпадение волос, изменения пигментации, тошнота, неприятные ощущения в эпигастральной области, головная боль, тромбоцитопения, снижение либидо, импотенция и недержание мочи. Известны также случаи обратимого преждевременного полового развития у детей (неполный преждевременный пубертат). Бензодиазепины могут вызвать аллергические реакции; описано несколько случаев анафилактического шока.

Могут возникнуть такие обратимые нарушения, как замедленная или неразборчивая речь (дизартрия), нарушение двигательной координации и походки (атаксия) и нарушения зрения (двоение в глазах, нистагм), особенно при длительном лечении или назначении больших доз.

Может развиться угнетение дыхания, особенно при внутривенном введении клоназепама. Этот эффект может усиливаться, если ранее у больного уже имелась обструкция дыхательных путей или поражение головного мозга, а также при назначении других препаратов, угнетающих дыхание. Как правило, этого можно избежать при тщательном индивидуальном подборе дозы.

Поскольку у детей грудного и младшего возраста Ривотрил может вызывать усиленное слюноотделение или бронхиальную гиперсекрецию, нужно следить за проходимостью их дыхательных путей.

Лечение бензодиазепинами может приводить к формированию физической и психологической зависимости. Ее риск увеличивается при назначении больших доз и увеличении продолжительности лечения и особенно резко выражен у предрасположенных больных с анамнестическими указаниями на злоупотребление алкоголем или наркотиками.

При развитии физической зависимости после резкой отмены препарата могут возникнуть симптомы отмены. При длительной терапии также могут развиться симптомы отмены, особенно при использовании больших доз, быстром уменьшении суточной дозы или ее отмене. Эти симптомы заключаются в треморе, потливости, ажитации, нарушениях сна, выраженной тревоге, головной боли, болях в мышцах, беспокойстве, спутанности сознания, раздражительности и эпилептических припадках, которые могут быть проявлением основного заболевания. В тяжелых случаях может развиться дереализация, деперсонализация, гиперакузия, ощущение покалывания и онемения в конечностях, гиперчувствительность к свету, шуму и тактильному контакту, галлюцинации. Поскольку риск возникновения синдрома отмены больше после резкой отмены препарата, этого следует избегать и заканчивать лечение, даже короткое, постепенным уменьшением суточной дозы.

Меры предосторожности

Особая осторожность требуется при назначении Ривотрила больным со спинальной или мозжечковой атаксией, при острой алкогольной или лекарственной интоксикации, а также больным с тяжелыми поражениями печени (например, циррозом).

Больным с анамнестическими данными о злоупотреблении алкоголем или лекарственными препаратами Ривотрил следует назначать крайне осторожно.

Следует тщательно индивидуально подбирать дозу Ривотрила у больных с сопутствующей патологией органов дыхания (например, хроническими обструктивными заболеваниями легких), печени, а также у больных, получающих другие препараты центрального действия или противосудорожные (противоэпилептические средства) (см. "Лекарственные взаимодействия").

Как и все препараты этого типа, Ривотрил, в зависимости от дозы, пути введения и индивидуальной предрасположенности, может влиять на скорость реакции больного (при вождении автомобиля, участии в уличном движении).

Больным эпилепсией не следует резко прекращать прием антиконвульсантов, в том числе Ривотрила, поскольку это может провоцировать эпилептический статус. Если, по мнению врача, необходимо уменьшить дозу или отменить препарат, это нужно осуществлять постепенно.

При внутривенном введении необходимо выбрать вену достаточного калибра и делать инъекцию очень медленно, постоянно следя за дыханием и артериальным давлением. Если инъекцию делают быстро или выбирают вену недостаточного калибра, существует риск тромбофлебита, который, в свою очередь, может привести к тромбозу.

Беременность, кормление грудью

По данным доклинических исследований нельзя исключить, что клоназепам способен вызвать врожденные пороки развития плода. Эпидемиологическая оценка не свидетельствует о тератогенности противосудорожных препаратов. Однако по опубликованным эпидемиологическим работам трудно судить, какой препарат или их комбинация является причиной пороков развития у новорожденных. Не исключено, что более важным этиологическим фактором при этом являются генетические дефекты или сама эпилепсия. В этой ситуации препарат не следует назначать беременным, если только потенциальный терапевтический эффект не перевешивает возможный риск для плода.

Во время беременности Ривотрил можно назначать только по абсолютным показаниям. Назначение больших доз в последнем триместре беременности или во время родов может привести к неритмичному сердцебиению плода, а также гипотермии, гипотонии, легкому угнетению дыхания и ухудшению сосания у новорожденного. Следует помнить, что как сама беременность, так и резкая отмена препарата могут привести к обострению течения эпилепсии.

Хотя установлено, что активное вещество Ривотрила попадает в грудное молоко лишь в небольших количествах, женщины, принимающие этот препарат, не должны кормить грудью. Если есть абсолютные показания к назначению Ривотрила, кормление грудью следует прекратить.

Влияние на способность к вождению автомобиля и работу с машинами и механизмами

Даже при соблюдении рекомендаций по приему клоназепам может замедлить скорость реакции в такой степени, что способность к вождению автомобиля и работа с машинами и механизмами серьезно пострадают. Это действие усилится на фоне приема алкоголя. Следует избегать вождения автомобиля, работы с машинами и других опасных видов деятельности, по крайней мере, в течение первых нескольких дней лечения. Решение об этом принимает лечащий врач, исходя из используемых доз и реакции больного на терапию

Лекарственные взаимодействия

Ривотрил можно назначать одновременно с одним или несколькими противоэпилептическими препаратами. Добавление еще одного антиконвульсанта в схему терапии требует тщательной оценки эффекта терапии, поскольку вероятность нежелательных явлений типа седации и апатии увеличивается. В таких случаях дозу каждого препарата нужно подобрать для достижения оптимального желаемого эффекта.

Одновременное назначение индукторов печеночных ферментов, таких, как барбитураты, гидантоины или карбамазепин, может ускорять биотрансформацию клоназепама, не влияя на его связывание с белками. Сам клоназепам, по-видимому, не индуцирует ферменты, участвующие в его метаболизме.

При одновременном применении фенитоина или примидона иногда наблюдается повышение концентрации этих препаратов в сыворотке.

Комбинация клоназепама с вальпроевой кислотой иногда может вызвать эпилептический статус малых припадков.

Применение Ривотрила с другими центрально действующими препаратами, например, другими противосудорожными (противоэпилептическими) средствами, анестетиками, снотворными, психотропными препаратами и некоторыми анальгетиками, а также миорелаксантами может приводить к взаимному потенцированию действия. Это особенно ярко проявляется в присутствии алкоголя.

Больные эпилепсией, получающие Ривотрил, ни в коем случае не должны употреблять алкоголь, поскольку он может нарушить действие препарата, снизить эффективность лечения или вызвать непредвиденные побочные явления.

Передозировка

Симптомы

Симптомы передозировки или интоксикации сильно различаются у разных людей, в зависимости от возраста, массы тела и индивидуальной реакции. Они варьируют от сонливости и ощущения "пустоты" в голове до атаксии, глубокого сна и даже комы с угнетением дыхания и сосудистым коллапсом. Тяжелые осложнения редки, если только одновременно больной не принял другие препараты или алкоголь.

Лечение

Необходимо помнить о том, что пациент мог принять несколько лекарственных препаратов. Помимо контроля за дыханием, частотой сердечных сокращений и артериальным давлением, показано промывание желудка, внутривенное введение жидкостей, общие поддерживающие мероприятия; при этом наготове должны иметься средства неотложной помощи при возможной обструкции дыхательных путей. Гипотонию можно устранить с помощью симпатомиметиков.

Предостережение

Антагонист бензодиазепинов Анексат (активное вещество - флюмазенил) не показан больным эпилепсией, которые получали лечение бензодиазепинами. У таких больных антагонистическое действие по отношению к бензодиазепинам может провоцировать судорожные припадки.

Срок и условия хранения

5 лет (таблетки по 0.5 мг, ампулы), 3 года (таблетки по 2 мг). Препарат не следует применять по истечении срока годности (ЕХР), указанного на упаковке.

Форма выпуска

Таблетки с крестообразной риской по 0.5 мг 50, 150

Таблетки с крестообразной риской по 2 мг 30, 100

Упаковка с ампулами:

5 ампул с 1 мг активного вещества в 1 мл раствора

5 ампул по 1 мл стерильной воды для инъекций в качестве растворителя (для растворения перед в/в или в/м введением).

Хранить в защищенном от света и тепла месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.