РОФЕРОН-А

ROFERON-A
Регистрационный номер №009733 (22.09.97)
Интерферон альфа-2а
Противовирусное и противоопухолевое средство

Состав и форма выпуска

Один флакон с 1 мл готового раствора для внтремышечного или подкожного введения, не содержащего сывороточного альбумина человека (Роферон-А РБА, или “раствор без альбумина”), содержит:

Интерферона a -2а 3 млн. МЕ, 4.5 млн. МЕ, 6 млн. МЕ, 9 млн. МЕ, 18 млн. МЕ

Один флакон с 3 мл готового раствора для в/м или п/к введения, не содержащего сывороточного альбумина человека (Роферон-А РБА, или “раствор без альбумина”), содержит:

Интерферона a -2а 18 млн. МЕ

Один шприц-тюбик с 0.5 мл (одна доза) готового раствора для п/к введения, не содержащего сывороточного альбумина человека (Роферон-А РБА, или “раствор без альбумина”), содержит:

Интерферона a -2а 3 млн. МЕ, 4.5 млн. МЕ, 6 млн. МЕ, 9 млн. МЕ

Наполнители готового раствора: ацетат аммония, хлорид натрия, бензиловый спирт, полисорбат 80, уксусная кислота, гидроксид натрия, вода для инъекций.

Фармакологическое действие

Интерферон альфа-2а - высокоочищенный белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 19000 дальтон. Его получают по технологии рекомбинантной ДНК с использованием генно-инженерного штамма E.coli, ДНК которой кодирует синтез этого белка человека.

Роферон-А обладает многими свойствами природных так называемых a -интерферонов человека. Он оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток. Основной механизм противоопухолевого действия Роферона-А пока не известен. В опухолевых клетках человека, обработанных Рофероном-А (в клетках НТ29), достоверно уменьшается синтез ДНК, РНК и белка. Роферон-А обладает антипролиферативным действием на ряд опухолей человека in vitro и подавляет рост некоторых ксенотрансплантатов опухолей человека у "голых" мышей. In vivo антипролиферативная активность Роферона-А изучалась на таких опухолях, как мукоидная карцинома молочной железы и аденокарцинома слепой и поперечноободочной кишок, а также предстательной железы. Степень антипролиферативной активности варьирует.

Многие эффекты интерферона a -2а, в отличие таковых других белков человека, частично или полностью исчезают при его испытании на животных. Тем не менее, у макак-резусов, которым предварительно вводили интерферон a -2а, индуцировалась значительная активность против вируса осповакцины.

Фармакокинетика

Всасывание

После внутримышечного или подкожного введения биодоступность превышает 80%. После в/м введения дозы в 36 млн МЕ максимальные концентрации в сыворотке колебались от 1500 до 2580 пг/мл (в среднем, 2020 пг/мл), а после подкожного - от 1250 до 2320 пг/мл (в среднем, 1730 пг/мл) и достигались, в среднем, через 3.8 часа и 7.3 часа, соответственно.

Распределение

У человека фармакокинетика Роферона-А в дозах от 3 до 198 млн МЕ носит линейный характер. После внутривенной инфузии 36 млн МЕ здоровым добровольцам объем распределения в равновесном состоянии колебался от 0.22 до 0.75 л/кг (в среднем, 0.40 л/кг). Как у здоровых добровольцев, так и у больных с метастазирующим раком наблюдаются большие индивидуальные колебания концентрации интерферона a -2а в сыворотке.

Метаболизм и выведение

Основным путем выведения a -интерферона является почечный катаболизм. Печеночный метаболизм и выведение с желчью представляют собой менее важные пути элиминации. У здоровых лиц период полувыведения интерферона a -2а после внутривенной инфузии 36 млн МЕ составляет 3.7-8.5 часов (в среднем, 5.1 часа), а общий клиренс - 2.14-3.62 мл/мин/кг (в среднем, 2.79 мл/мин/кг).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После однократного внутримышечного введения интерферона a -2а больным с метастазирующим раком и с хроническим гепатитом В фармакокинетические показатели аналогичны таковым у здоровых добровольцев. После однократного введения доз до 198 млн МЕ наблюдается дозо-зависимое увеличение сывороточных концентраций. Распределение или выведение интерферона a -2а при его введении два раза в сутки (0.5-36 млн МЕ), один раз в сутки (1-54 млн МЕ) или 3 раза в неделю (1-136 млн МЕ) на протяжении до 28 дней не изменяются.

У некоторых больных внутримышечное введение интерферона a -2а один или несколько раз в сутки длительностью до 28 дней приводило к возрастанию сывороточных концентраций в 2-4 раза по сравнению с таковыми после разового введения. Однако многократное введение согласно любому из изученных к настоящему времени режимов дозирования не изменяло параметры распределения или выведения препарата.

Показания

Новообразования лимфатической системы и системы кроветворения: волосатоклеточный лейкоз, миеломная болезнь, кожная Т-клеточная лимфома, хронический миелолейкоз, тромбоцитоз при миелопролиферативных заболеваниях, не-ходжкинская лимфома низкой степени злокачественности.

Солидные опухоли: саркома Капоши у больных СПИДом без анамнестических указаний на оппортунистические инфекции, запущенная почечноклеточная карцинома, метастазирующая меланома, меланома после хирургической резекции (толщина опухоли > 1.5 мм) в отсутствие поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов до начала лечения.

Вирусные заболевания: хронический активный гепатит B у взрослых, имеющих маркеры вирусной репликации, то есть положительных по HBV-ДНК, ДНК-полимеразе или HBeAg; хронический активный гепатит С (гепатит "ни А, ни В") у взрослых, имеющих антитела к вирусу гепатита С и повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) без признаков печеночной декомпенсации (класс А по Чайлд-Пью); остроконечные кондиломы.

Способ применения

Роферон-А следует вводить подкожно или внутримышечно. Подкожное введение особенно рекомендуется больным с тромбоцитопенией или больным с риском кровотечений.

Волосатоклеточный лейкоз

Начальная доза: 3 млн МЕ в сутки п/к или в/м в течение 16-24 недель. При возникновении непереносимости суточную дозу уменьшают до 1.5 млн МЕ и/или снижают кратность введения до трех раз в неделю.

Поддерживающая доза: 3 млн МЕ п/к или в/м три раза в неделю. При непереносимости дозу уменьшают до 1.5 млн МЕ три раза в неделю.

Продолжительность лечения: больные должны получать лечение на протяжении 6 месяцев, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Лечение проводилось до 20 месяцев подряд. Оптимальная продолжительность терапии Рофероном-А при волосатоклеточном лейкозе не установлена.

Примечание: Больным с тромбоцитопенией (число тромбоцитов менее 50000 в 1 мкл) и больным с угрозой кровотечений рекомендуется подкожное введение препарата. Минимальная эффективная доза Роферона-А при волосатоклеточном лейкозе не установлена.

Миеломная болезнь

По 3 млн МЕ три раза в неделю п/к или в/м. В зависимости от индивидуальной переносимости, дозу можно еженедельно увеличивать до достижения максимальной переносимой дозы (9-18 млн МЕ) три раза в неделю.

Лечение по этой схеме можно продолжать неопределенно долго, если только болезнь не прогрессирует или не развивается выраженная непереносимость препарата.

Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ)

Роферон-А может оказывать эффект у больных прогрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой, в том числе рефрактерных к традиционной терапии или не подходящих для ее проведения.

Начальная доза: больным, начиная с 18 лет, следует вводить Роферон-А п/к или в/м в течение 12 недель, постепенно увеличивая суточную дозу до 18 млн МЕ. Рекомендуется увеличивать дозу по следующей схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн МЕ в сутки, 7-84 день - 18 млн МЕ в сутки.

Поддерживающая доза: п/к или в/м три раза в неделю в максимальной дозе, переносимой больным, но не превышающей 18 млн МЕ.

Продолжительность лечения: больные должны получать препарат не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Лечение проводилось до 40 месяцев подряд. Оптимальная продолжительность лечения Рофероном-А при КТКЛ не установлена. У больных, положительно реагирующих на лечение, его надо продолжать не менее 12 месяцев, чтобы максимально увеличить вероятность достижения полной ремиссии и повысить вероятность длительной ремиссии.

Внимание: примерно у 40% больных с КТКЛ объективного противоопухолевого эффекта добиться не удается. Частичная ремиссия наблюдается обычно в пределах 3 месяцев лечения, а полная - в пределах 6 месяцев, хотя иногда для достижения наилучшего эффекта требуется 12 месяцев терапии.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ)

Роферон-А показан для лечения больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, положительных по филадельфийской хромосоме. Можно ли считать Роферон-А препаратом, излечивающим данное заболевание, пока неясно.

Роферон-А приводит к гематологической ремиссии у 60% больных в хронической стадии ХМЛ, независимо от предшествующей терапии. У двух третей из этих больных полная гематологическая ремиссия еще сохраняется через 18 месяцев после начала лечения.

В отличие от цитотоксической химиотерапии, интерферон альфа-2a может привести к стабильной цитогенетической ремиссии, продолжающейся более 40 месяцев.

Рекомендации по дозированию: больным в возрасте 18 лет или старше Роферон-А следует вводить п/к или в/м на протяжении 8-12 недель. Рекомендуется следующая схема постепенного увеличения дозы: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 6 млн МЕ в сутки, 7-84-й день - 9 млн МЕ в сутки.

Продолжительность лечения: больные должны получать препарат не менее 8 недель, предпочтительно - 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии эффекта) или прекратить ее (при отсутствии динамики гематологических показателей). При наличии клинического эффекта лечение продолжается до достижения полной гематологической ремиссии, но не дольше 18 месяцев. Всем больным с полной гематологической ремиссией следует продолжать лечение по 9 млн МЕ в сутки (оптимальная доза) или 9 млн МЕ три раза в неделю (минимальная доза), чтобы как можно скорее достичь цитогенетической ремиссии. Оптимальная продолжительность лечения хронического миелолейкоза Рофероном-А не установлена, хотя есть наблюдения цитогенетических ремиссий длительностью 2 года после начала лечения.

Эффективность, безопасность и оптимальные дозы Роферона-А для детей с ХМЛ не установлены.

Тромбоцитоз, связанный с миелопролиферативными заболеваниями

Тромбоцитоз часто сопровождает хронический миелолейкоз и является основным признаком эссенциальной тромбоцитемии. Клинически тяжелый тромбоцитоз проявляется большой частотой тяжелого тромботического диатеза.

Роферон-А за несколько дней снижает число тромбоцитов, уменьшает частоту сопутствующих тромбогеморрагических осложнений и не обладает лейкозогенным потенциалом. Поэтому при лечении больных с чрезмерным тромбоцитозом при хроническом миелолейкозе и других миелопролиферативных заболеваниях рекомендуется применять нелейкозогенную терапию Рофероном-А.

В случае тромбоцитоза при хроническом миелолейкозе рекомендуется следующая схема повышения дозы: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 6 млн МЕ в сутки, 7-84-й день - 9 млн МЕ в сутки.

Продолжительность лечения: больные должны получать препарат не менее 8 недель, предпочтительно - не менее 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжать лечение (при наличии эффекта) или прекратить его (при отсутствии динамики гематологических показателей).

В случае тромбоцитоза при миелопролиферативных заболеваниях (кроме хронического миелолейкоза) рекомендуется следующая схема повышения дозы: 1-З-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-30-й день - 6 млн МЕ в сутки.

Продолжительность лечения: чтобы поддерживать число тромбоцитов в пределах нормы, обычно бывает достаточной хорошо переносимая суточная доза в 1-3 млн МЕ 2–3 раза в неделю. Каждому больному следует, однако, индивидуально подбирать максимальную переносимую дозу.

Не-ходжкинская лимфома низкой степени злокачественности

При назначении дополнительно к химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) Роферон-А удлиняет безрецидивную выживаемость и выживаемость без прогрессирования.

Рекомендации по дозированию: Роферон-А следует назначать как поддерживающую терапию после стандартной химиотерапии (с лучевой терапией или без нее) в дозе 3 млн. МЕ п/к три раза в неделю в течение не менее 12 месяцев. Лечение Рофероном-А нужно начинать как можно раньше при улучшении состояния больного, обычно через 4-6 недель после химио- и лучевой терапии.

Роферон-А можно также назначать одновременно с традиционными схемами химиотерапии (например, с комбинацией циклофосфамида, преднизона, винкристина и доксорубицина), по 6 млн МЕ/м² п/к или в/м с 22 по 26 день каждого 28-дневного цикла. В таком случае лечение Рофероном-А можно начинать одновременно с химиотерапией.

Саркома Капоши на фоне СПИДа

Оптимальный режим дозирования Роферона-А для лечения саркомы Капоши на фоне СПИДа не установлен.

Вероятность того, что больные с саркомой Капоши на фоне СПИДа положительно отреагируют на терапию, выше в том случае, если в анамнезе у них нет оппортунистических инфекций, симптомов группы В (потеря веса более 10%, температура выше 38^оС при отсутствии известного очага инфекции, ночная потливость), а исходное число Т4-лимфоцитов превышает 200 клеток в 1 мкл.

Начальная доза: больным в возрасте 18 лет и старше Роферон-А следует вводить п/к или в/м в течение 10-12 недель, постепенно доводя суточную дозу не менее, чем до 18 млн МЕ, а по возможности - до 36 млн МЕ. Рекомендуется повышать дозу по следующей схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн МЕ в сутки, 7-9-й день - 18 млн МЕ в сутки, при переносимости увеличивая дозу на 10-84 день до 36 млн МЕ в сутки.

Поддерживающая доза: п/к или в/м 3 раза в неделю в максимальной дозе, переносимой больным, но не превышающей 36 млн МЕ.

Частота ремиссии у больных с саркомой Капоши на фоне СПИДа, получавших Роферон-А в суточной дозе 3 млн МЕ, была меньше, чем при назначении рекомендованных доз.

Продолжительность лечения: для определения реакции на лечение следует документировать динамику опухоли. Больные должны получать препарат не менее 10 недель, предпочтительно - 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии положительного эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Лечение проводилось до 20 месяцев подряд. Оптимальная продолжительность лечения Рофероном-А саркомы Капоши на фоне СПИДа не установлена. При наличии клинического эффекта лечение нужно продолжать, по крайней мере, до исчезновения опухоли.

Примечание: после прекращения терапии Рофероном-А саркома Капоши часто рецидивирует.

Запущенный почечноклеточный рак

У больных с рецидивом опухоли или метастазами наилучший терапевтический эффект наблюдался при назначении больших доз Роферона-А (36 млн МЕ в сутки) в качестве монотерапии или умеренных доз Роферона-А (18 млн МЕ 3 раза в неделю) в комбинации с винбластином, по сравнению с монотерапией умеренными дозами Роферона 3 раза в неделю. У больных, получавших небольшие дозы Роферона-А (2 млн МЕ на 1 кв.м поверхности тела в сутки), никакого эффекта от лечения не наблюдалось. Сочетание Роферона-А с винбластином приводит лишь к небольшому увеличению частоты легкой и умеренной лейкопении и гранулоцитопении по сравнению с монотерапией.

а) Монотерапия Рофероном-А

Начальная доза: п/к или в/м в течение 8-12 недель, постепенно доводя суточную дозу до 18 млн МЕ, а по возможности - до 36 млн МЕ. Дозу в 36 млн МЕ рекомендуется вводить внутримышечно. Рекомендуется повышать дозу по следующей схеме: 1-3-й день - 3 млн МЕ в сутки, 4-6-й день - 9 млн МЕ в сутки, 7-9-й день - 18 млн МЕ в сутки, при переносимости увеличивая дозу на 10-84 день до 36 млн МЕ в сутки

Поддерживащая доза: п/к или в/м 3 раза в неделю в максимальной дозе, переносимой больным, но не превышая 36 млн МЕ.

Продолжительность лечения: больные должны получать препарат не менее 8 недель, предпочтительно - не менее 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Лечение проводилось до 16 месяцев подряд. Оптимальная продолжительность лечения запущенной почечноклеточной карциномы Рофероном-А не установлена.

б) Роферон-А + винбластин

Лечение Рофероном-А в комбинации с винбластином дает общую частоту ремиссии около 20%, замедляет прогрессирование заболевания и удлиняет общую выживаемость больных с запущенным раком почки.

В первую неделю Роферон-А следует назначать в дозе 3 млн МЕ п/к или в/м 3 раза в неделю, во вторую неделю - по 9 млн МЕ 3 раза в неделю, затем - по 18 млн МЕ 3 раза в неделю. В течение этого периода винбластин следует вводить внутривенно согласно указаниям фирмы-производителя в дозе 0.1 мг/кг массы тела один раз в 3 недели. Если больной не переносит дозу 18 млн МЕ, дозу можно уменьшить до 9 млн МЕ 3 раза в неделю.

Продолжительность лечения: больные должны получать препарат не менее 3 месяцев, максимум - до 12 месяцев или до начала прогрессирования заболевания. В случае полной ремиссии лечение можно прекратить через 3 месяца после ее наступления.

Меланома

У 10-25% больных с запущенной злокачественной меланомой лечение Рофероном-А приводило к объективной регрессии опухолей кожной и висцеральной локализации. При использовании доз менее 18 млн МЕ 3 раза в неделю терапевтический эффект наблюдался реже. У больных, реагировавших на лечение, отмечался более длинный срок выживания, чем у тех, которые не реагировали.

Начальная доза: по 18 млн МЕ п/к или в/м 3 раза в неделю в течение 8-12 недель.

Поддерживающая доза: по 18 млн МЕ (или в максимальной переносимой дозе) п/к или в/м 3 раза в неделю.

Продолжительность лечения: больные должны получать препарат не менее 8 недель, предпочтительно - не менее 12 недель, после чего врач должен решить, следует ли продолжить терапию (при наличии терапевтического эффекта) или прекратить ее (при его отсутствии). Лечение проводилось до 17 месяцев подряд. Оптимальная продолжительность лечения запущенной меланомы не установлена.

Меланома после хирургической резекции

Адъювантная терапия малыми дозами Роферона-А увеличивает продолжительность времени без рецидива заболевания у больных без поражения лимфоузлов и отдаленных метастазов после резекции меланомы (толщина опухоли > 1.5 мм).

Доза: 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к или в/м.

Продолжительность лечения: 18 месяцев, причем лечение должно быть начато не позднее, чем через 6 недель после операции.

Хронический вирусный гепатит В

Оптимальный режим дозирования еще не установлен. Обычно назначают по 4.5 млн МЕ п/к или в/м 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.

Если содержание маркеров вирусной репликации или НВе-антигена после месяца лечения не уменьшилось, дозу можно увеличить. Дальнейшую коррекцию дозы проводят в зависимости от переносимости препарата. Если через 3-4 месяца улучшения не наблюдается, следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии.

Дети. У детей с хроническим гепатитом В введение Роферона-А в дозах до 10 млн МЕ/м² вполне безопасно, однако эффективность этой терапии не доказана.

Предупреждение. Эффективность Роферона-А у больных с хроническим гепатитом В, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), не доказана.

Хронический вирусный гепатит С

Начальная доза: по 6 млн МЕ п/к или в/м 3 раза в неделю в течение 3 месяцев.

Поддерживающая доза: для закрепления полной ремиссии больным с нормализовавшимся уровнем АлАТ в сыворотке требуется поддерживающая доза в 3 млн МЕ три раза в неделю в течение еще 3-9 месяцев. Если через 3 месяца лечения уровень АлАТ в сыворотке не нормализовался, терапию следует прекратить.

Примечание: Большинство случаев рецидива заболевания после адекватной терапии возникает не позже, чем через 4 месяца после окончания лечения.

Остроконечные кондиломы

1-3 МЕ три раза в неделю п/к или в/м в течение 1-2 месяцев.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рекомбинантному интерферону a -2а или любому компоненту препарата.

Уже имеющиеся или перенесенные тяжелые заболевания сердца. Указаний на прямое кардиотоксическое действие препарата нет, однако существует вероятность, что острые, самостоятельно исчезающие токсические эффекты (например, повышение температуры, озноб), часто сопровождающие лечение Рофероном-А, могут вызывать обострение имеющихся сердечных заболеваний.

Тяжелые нарушения функции почек, печени или миелоидного ростка кроветворения.

Судорожные расстройства и/или нарушения функции ЦНС.

Хронический гепатит с выраженной декомпенсацией или с циррозом печени.

Хронический гепатит, если больные получают или недавно получали иммунодепрессанты, за исключением кратковременного лечения стероидами.

Хронический миелолейкоз, если больной имеет HLA-идентичного родственника и ему предстоит или возможна аллогенная трансплантация костного мозга в ближайшем будущем.

Побочные действия

Нижеприведенные данные о побочных действиях препарата основаны на опыте лечения больных с самыми различными злокачественными заболеваниями, часто рефрактерными к предыдущему лечению и находившимися на поздних стадиях, а также больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом С. Большинство онкологических больных получали дозы, значительно превышавшие рекомендуемые в настоящее время. Это, возможно, и объясняет более высокую частоту и степень тяжести побочных реакций в этой группе больных по сравнению с больными гепатитом В, у которых побочные реакции были обычно преходящими, так что через 1-2 недели после начала лечения больные возвращались к исходному состоянию. Усиленное выпадение волос может продолжаться в течение нескольких недель.

Общие симптомы. Часто - гриппоподобный синдром (вялость, повышение температуры, озноб, потеря аппетита, мышечные и головные боли, боли в суставах и потливость). Данные острые побочные действия обычно ослабевают или устраняются при одновременном назначении парацетамола, а их выраженность в ходе лечения или при изменении дозы Роферона-А имеет тенденцию к уменьшению, хотя при продолжении терапии могут возникнуть сонливость, слабость и вялость.

Желудочно-кишечный тракт. Часто - примерно у двух третей онкологических больных - анорексия, у половины - тошнота. Довольно часто - рвота, изменение вкусовых ощущений, сухость во рту, похудание, диарея, а также слабые или умеренные боли в животе. Редко - запоры, метеоризм, усиление перистальтики и изжога, обострение язвенной болезни, желудочно-кишечные кровотечения, не угрожающие жизни, тяжелое нарушение функции печени.

Изменения функции печени. Иногда - повышение уровня АлАТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ и билирубина, которые, как правило, не требуют коррекции дозы. Редко- изменение активности трансаминаз при гепатите В, что обычно свидетельствует об улучшении клинического состояния больного.

Центральная нервная система. Иногда - системное и несистемное головокружение, нарушения зрения, ухудшение психического состояния, забывчивость, депрессия, сонливость, спутанность сознания, нарушения поведения (тревога, нервозность) и нарушения сна. Редко - сильная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция и ишемическая ретинопатия, а также суицидальное поведение (в последнем случае препарат нужно отменить).

Периферическая нервная система. Иногда - парестезии, онемение конечностей, нейропатия, зуд и тремор.

Сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Довольно часто - примерно у одной пятой онкологических больных - транзиторная артериальная гипо- и гипертензия, отеки, цианоз, аритмии, сердцебиение и боли в грудной клетке. Редко - кашель и небольшая одышка, отек легких, пневмония, застойная сердечная недостаточность, остановка сердца и остановка дыхания, инфаркт миокарда. У больных гепатитом В сердечно-сосудистые нарушения наблюдаются очень редко.

Кожа, ее придатки и слизистые оболочки. Довольно часто - у пятой части больных - легкое или умеренное выпадение волос, обратимок после прекращения лечения. Редко - обострение герпетических высыпаний на губах, сыпь, зуд, сухость кожи и слизистых оболочек, выделения из носа и носовые кровотечения, обострение или манифестация псориаза.

Почки и мочевыводящие пути. Редко - ухудшение функции почек, острая почечная недостаточность (главным образом, у онкологических больных с такими факторами риска, как заболевания почек или одновременное лечение нефротоксическими препаратами), электролитные нарушения, особенно при анорексии или обезвоживании организма, протеинурия, увеличение содержания клеточных элементов в осадке мочи, повышение уровня азота мочевины в крови, а также креатинина и мочевой кислоты в сыворотке.

Система кроветворения. Довольно часто - транзиторная лейкопения (редко требующая уменьшения дозы), у больных в состоянии миелосупрессии - тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина. Иногда - тромбоцитопения у больных без миелосупрессии. Редко - уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита. Возвращение тяжелых гематологических нарушений к исходному уровню обычно наблюдалось через 7-10 дней после прекращения лечения Рофероном-А.

Прочие. Редко - гипергликемия, реакции в месте инъекции, аутоиммунная патология (васкулит, артрит, гемолитическая анемия, нарушение функции щитовидной железы, волчаночноподобный синдром. Очень редко - бессимптомная гипокальциемия.

У макак-резусов, которым назначали дозы препарата, значительно превышающие рекомендуемые для клиники, наблюдались транзиторные нарушения менструального цикла, в том числе удлинение периода менструаций. Значимость этих данных для человека не установлена.

Антитела к интерферону. У некоторых больных после введения препаратов, содержащих гомологичный белок, могут образовываться на них нейтрализующие белок антитела. Поэтому вероятно, что у определенной части больных будут обнаруживаться антитела ко всем интерферонам, как природным, так и рекомбинантным. При некоторых заболеваниях (рак, системная красная волчанка, опоясывающий лишай) антитела к лейкоцитарному интерферону человека могут спонтанно возникать у больных, ранее никогда не получавших интерфероны.

В эксперименте на мышах относительная иммуногенность лиофилизированного Роферона-А (до введения новой лекарственной формы - раствор альбумина не содержащий алббумин человека, Роферон-А выпускался в лиофилизированной форме) со временем увеличивается, если хранить препарат при температуре 25^оС. В клинических исследованиях, в которых использовался лиофилизированный Роферон-А, хранившийся при температуре 25^оС, нейтрализующие антитела к Роферону-А были выявлены примерно у одной пятой части больных. Указаний на то, что при каком-либо из клинических показаний наличие таких антител может отрицательно повлиять на реакцию больного на Роферон-А, не имеется.

При хранении лиофилизированного Роферона-А при температуре 4^оС (рекомендованные условия хранения) возрастания иммуногенности не наблюдается.

Меры предосторожности

Роферон-А следует назначать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения по соответствующим показаниям. Больных следует информировать не только о преимуществах данной терапии, но и о возможных побочных реакциях.

При легком и умеренном нарушении функций почек, печени или костного мозга их необходимо тщательно контролировать.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении интерфероном-альфа больных хроническим гепатитом с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Каждого больного, у которого при лечении Рофероном-А появляются патологические изменения функциональных печеночных проб, нужно тщательно наблюдать и при необходимости отменить этот препарат.

Рекомендуется тщательное периодическое психоневрологическое обследование всех больных. В редких случаях у больных, получающих Роферон-А, отмечались суицидальные попытки; в таких случаях терапию следует прекратить.

С исключительной осторожностью следует применять Роферон-А у больных с тяжелой миелосупрессией, так как препарат угнетает костный мозг, вызывая падение числа лейкоцитов (особенно гранулоцитов), числа тромбоцитов и, реже, уровня гемоглобина. Это может приводить к повышенному риску инфекции или кровотечения. Необходимо внимательно следить за этими изменениями и проводить больным развернутые анализы крови до начала лечения Рофероном-А и, регулярно, в его процессе.

У больных после трансплантации (например, почки или костного мозга) медикаментозная иммуносупрессия может быть менее эффективной, так как интерфероны оказывают стимулирующее воздействие на иммунную систему.

При наличии клинической симптоматики гипергликемии необходим контроль уровня глюкозы в крови и соответствующее наблюдение. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы сахароснижающих препаратов.

Назначать Роферон-А новорожденным особенно недоношенным, и детям до 2 лет не рекомендуется, поскольку он содержит бензиловый спирт в качестве консерванта, который, по имеющимся сообщениям, может приводить к стойким нарушениям в нервно-психической сфере и полиорганной недостаточности.

Беременность и кормление грудью

Мужчины и женщины, получающие Роферон-А, должны пользоваться надежными методами контрацепции. При беременности препарат следует назначать только в том случае, если польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя опыты на животных не дают указаний на тератогенность препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Когда макакам-резусам на ранних и средних сроках беременности вводили дозы, значительно превосходящие рекомендуемые для клиники, у них отмечалось возрастание числа выкидышей.

Неизвестно, выделяется ли Роферон-А с грудным молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери

Бензиловый спирт, содержащийся в качестве наполнителя в готовом к применению растворе Роферона-А, может проникать через плаценту. При назначении раствора Роферона-А непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о токсическом действии на недоношенных детей.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности больного, Роферон-А может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например, вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами и т.д.

Лекарственные взаимодействия

a -Интерфероны могут нарушать окислительные метаболические процессы, снижая активность печеночных микросомальных ферментов системы цитохрома Р450. Это следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем. Описано снижение клиренса теофиллина после одновременного назначения a -интерферонов.

Интерфероны могут усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксическое действие препаратов, назначавшихся ранее или одновременно с ними. Взаимодействия могут наблюдаться после одновременного назначения препаратов центрального действия.

Передозировка

Сообщений о передозировке нет, однако повторное введение больших доз интерферона может сопровождаться глубокой летаргией, вялостью, прострацией и комой. Таких больных следует госпитализировать для наблюдения и проведения соответствующих поддерживающих мероприятий.

При надлежащем поддерживающем уходе прежнее состояние у больных с выраженными побочными реакциями на Роферон-А восстанавливается через несколько дней после прекращения лечения. В клинических исследованиях кома регистрировалась у 0.4% онкологических больных.

Особые замечания

Инструкции по обращению с препаратом

Флакон с раствором для инъекций, содержащим 18 млн МЕ в 3 мл, предназначен для многоразового использования (у одного больного). Все другие дозировочные формы предназначены для однократного применения.

Перед набором дозы крышечку флакона на 18 млн МЕ следует протереть дезинфицирующим веществом. На этикетке флакона необходимо записать дату набора первой дозы. При каждом новом наборе дозы из многодозового флакона следует пользоваться новыми стерильными шприцем и иглой. Использованные иглы нельзя повторно вводить во многодозовый флакон.

Многодозовые флаконы на 18 млн МЕ следует использовать в пределах 30 дней после первого набора дозы.

Срок хранения

2 года. Препарат не следует применять после истечения срока годности, указанного на упаковке (EXP).

Упаковка

Флакон (однодозовый) 1,3

Флакон (многодозовый) 1,3

Шприц-тюбик (однодозовый) 1

Хранить при температуре 2-8^оС, в защищенном от света месте, не замораживая.

Хранить в недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту врача.

“Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд”., Базель, Швейцария.

Представительство в Москве: Тел. 258 27 77, Факс: 258 27 97.