Изменения иммунной системы при внутреннем эндометриозе

По современным представлениям эндометриоз – одно из самых частых гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста. Увеличение частоты эндометриоза влечет за собой возрастание частоты бесплодия.

По данным Б.И. Железнова и А.Н. Стрижакова [1], частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза составляет 47,8%, что примерно в 3–4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в I триместре) колеблется, по данным W.Dmowski [2], от 10 до 50%. Важность проблемы индуцировала многочисленные исследования, посвященные эндометриозу, однако и до настоящего времени этиология и патогенез этого заболевания окончательно не установлены [1,3].

В последние годы увеличилось число сообщений о роли иммунной системы в патогенезе эндометриоза. Показано, что иммунокомпетентные клетки, в основном клетки, ответственные за противовирусный, клеточный иммунитет выделяют факторы, способствующие имплантации и росту эндометрия [8]. Более того, ряд авторов полагают, что дефект клеточного иммунитета является важнейшим этиологическим фактором развития эндометриоза [4]. Показано, например, что у больных эндометриозом I степени распространенности имеется тенденция к повышению количества NK-клеток, а у больных с III–IV степенью заболевания их активность снижается. Однако, по мнению авторов, эти изменения нельзя считать специфичными для данной патологии, так как они могут быть связаны с циклическими стрессовыми состояниями, присущими данным стадиям заболевания [9]. Не только авторы настоящей работы, но и многие другие сомневаются в том, что изменения в иммунной системе, в частности снижение эффективности работы клеточного иммунитета, могут быть одним из этиологически значимых факторов развития эндометриоза [4]. С нашей точки зрения, эти сомнения в значительной степени связаны с трудностями, возникающими при оценке состояния клеточного иммунитета у больных эндометриозом. К трудностям может быть отнесена неоднозначность результатов, получаемых разными авторами при оценке состояния иммунитета по субпопуляционному составу лимфоцитов периферической крови. Даже при обнаружении изменений в субпопуляционном составе клеток иммунной системы остается возможность их трактовки как изменений, связанных со стрессами, обильной кровопотерей и т.д. Трудоемкость методов оценки клеточного иммунитета in vivo затрудняет оценку состояния клеточного иммунитета в целостном организме (кожные реакции на антиген вируса паротита, PPD, стрептокиназа/стрептодорназа и т.п.).

В качестве одного из важнейших показателей состояния иммунной системы мы использовали: а) оценку уровня антител к персистирующим вирусам — цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусам простого герпеса типов 1 и 2 (ВПГ-1, -2), Эпштейна–Барр (Э-Б), так как повышенный уровень антител свидетельствует об утрате контроля иммунной системы над персистирующими вирусами, об ослаблении противовирусного, т.е. в первую очередь, клеточного иммунитета; б) оценку воздействия на уровень антител иммуностимуляторов, активирующих преимущественно Т-лимфоциты.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследованы 24 пациентки репродуктивного возраста (22–39 лет) с внутренним эндометриозом (диффузной формы). В исследование были включены 7 (29,2%) пациенток с внутренним эндометриозом I степени, 13 (54,2%) пациенток с внутренним эндометриозом II степени и 4 (16,6%) с эндометриозом II–III степени. Все обследованные имели регулярный менструальный цикл (средняя длительность 27±0,2 дня). У 21 (87,5%) пациентки отмечены меноррагии и лишь у 3 (12,5%) менструации были нормальными. 12 (57,1%) пациенток имели первичное или вторичное бесплодие. Все женщины предъявляли характерные для внутреннего эндометриоза жалобы на дисменорею, диспареунию и тазовые боли.

Для уточнения диагноза всем пациенткам провели детальное клинико-анамнестическое обследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование, гистероскопию с гистологическим изучением биоптата.

Иммунологическое исследование у больных эндометриозом проводили с помощью моноклональных антител к маркерам Т-, В-, NK-клеток, субпопуляций Т-лимфоцитов и проточной лазерной цитофлюорометрии. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов определяли по методу Манчини, уровень антител к персистирующим вирусам – с помощью иммуноферментного анализа.

Таблица 1. Изменения в показателях иммунного статуса у больных внутренним эндометриозом

Больная	Лейко-циты	Лимфо-циты	Моно-циты	Т-клетки	Т-хелперы(СД4+)	Т-супресоры	Т-4/Т-8	В-лимфо-циты	NK	IgA	IgM	IgG	Персисти-рующие вирусы
Kуз.	7800	27%2106	8% 624	62% 1305	32% 673	19% 400	1,7	13% 273	4% 84	248	106	1298	ЦМВ, ВПГ-1
Дм.	5800	30% 1740	8% 454	64% 1113	30% 522	32% 556	0,93	12% 208	10% 174	116	142	990	ВПГ-1, ВПГ-2
Аг.	9600	25% 2400	3% 288	61% 1464	29% 696	22% 528	1,3	10% 240	25% 600	140	118	1210	ЦМВ, ВПГ-2
Ст.	7800	36% 2839	4% 296	58% 1649	42% 1203	18% 505	2,4	11% 303	15% 425	168	390	700	ЦМВ, Э-Б
Мог.	5200	42% 2180	5% 251	69% 1504	6% 548	25% 527	1,0	13% 274	18% 379	106	124	892	ВПГ-2, Э-Б
Ос.	3200	39% 1248	10% 320	65% 811	36% 450	24% 300	1,5	11% 137	9% 112	320	124	960	ЦМВ, ВПГ-1, -2
Вер.	7800	40% 3120	7% 546	71% 2402	32% 996	29% 904	1,0	11% 343	14% 437	144	102	822	ЦМВ, Э-Б
Лев.	6900	33% 2277	10% 690	67% 1525	36% 819	24% 546	1,5	14% 318	22% 569	260	104	1244	ЦМВ, ВПГ-2
Аб.	4700	40% 2303	4% 207	65% 1234	45% 854	17% 322	2,7	12% 227	17% 322	376	208	1779	ЦМВ, ВПГ-1, -2
См.	6800	36% 2448	14% 952	67% 1640	33% 807	24% 586	1,4	6% 146	16% 391	264	128	1190	ЦМВ, Э-Б
Нер.	8800	42% 3700	8% 704	72% 2564	30% 1110	28% 1036	1,1	10% 370	25% 925	202	134	1184	ЦМВ, Э-Б
Гр.	8120	16% 1300	3% 243	69% 897	32% 416	33% 442	0,9	8% 104	13% 169	336	218	1326	ЦМВ, ВПГ-2, Э-Б
Гол.	5700	42% 2394	3% 171	76% 1812	52% 1259	22% 534	2,4	8% 187	7% 163	284	77	1014	ЦМВ, ВПГ-1, -2
См.	5420	45% 2439	8% 433	66% 1609	31% 756	28% 682	1,1	14% 391	10% 244	108	196	884	Э-Б ВПГ-1, Э-Б
Фет.	7300	39% 2897	5% 380	58% 1642	34% 965	20% 572	1,7	8% 227	14% 421	162	169	1122	ВПГ-2
Шес.	6250	38% 2375	6% 375	74% 1757	26% 617	28% 665	0,9	9% 213	14% 322	184	112	1264	ВПГ-2
Пер.	5180	37% 1916	2% 103	67% 1283	27% 517	29% 555	0,9	7% 134	16% 306	202	198	1118	Э-Б
Рыб.	7500	20к 1470	2% 180	57% 846	26% 391	30% 445	0,9	13% 185	31% 464	318	121	2044	ВПГ-2
Бут.	6100	28% 1708	4% 244	69% 1178	38% 649	16к 273	2,4	20% 341	17% 290	256	112	1024	Э-Б
Ш.	5350	38% 2033	10% 535	65% 1321	32% 650	21% 426	1,5	16% 321	9% 182	362	240	1458	ЦМВ
Ян.	5020	28% 1405	4% 200	71% 997	35% 491	29% 407	1,2	9% 126	0% 140	184	104	906	Э-Б
Kоб.	5150	21% 1081	3% 153	65% 702	39% 421	23% 248	1,7	9% 97	10% 108	192	166	964
Ме.	5450	40% 2180	6% 327	69% 1504	32% 697	26% 567	1,2	14% 305	16% 348	96	72 808	Нет
Сок.	5820	34% 1978	3% 174	71% 1404	30% 593	26% 514	1,1	16% 316	6% 118	106	182	802	Нет
М±m	6409±307	34±1,6% 2145±126	5,8±0,6% 369±43	66±1% 1423±92	33±1,2% 712±50	25±0,9% 522±37	1,43±0,1	1±0,7% 241±18	14,5±1,3% 322±39	214 ±18	167 ±18	1125 ±63

Данные иммунологического исследования представлены в табл. 1, из которой следует, что у всех женщин имеются от 1 до 7 показателей иммунограммы, выходящих за пределы нормальных значений (отмечено стрелками), однако средние значения показателей иммунограммы остаются в норме. У 92% пациенток выявляется повышение титра антител к персистирующим вирусам; у более чем 50% пациенток обнаружено повышение титра антител одновременно к 2–3 видам вирусов. У этих же женщин среднее количество измененных показателей составило 3,77±0,48. У больных, у которых отмечено повышение титра антител к 1 виду вирусов, среднее количество измененных показателей равнялось 2,75±0,68 (по сравнению с первым показателем р = 0,05) при отсутствии повышения титра антител 1±0. Создается впечатление, что повышение титра антител и изменение показателей иммунограммы связаны между собой. Прослеживается связь и между количеством видов активированных персистирующих вирусов у пациентки и степенью распространения внутреннего эндометриоза (см. рисунок).

Лечение.

Всего проведено лечение 11 женщинам. При проведении комплексного консервативного лечения больных мы использовали производное 19-нортестостерона неместран (Hoecht Маrion Roussel) в дозировке 2,5 мг 2 раза в неделю – у 4 (36,4%) пациенток и синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона золадекс-депо (“Zeneka”, Великобритания) в дозировке 3,6 мг каждые 28 дней – у 7 (63,6%) пациенток. Длительность курса лечения составляла 6 мес. В комплексную терапию были также включены ингибиторы синтеза простагландинов – индометацин, вольтарен (ректальные свечи) и препараты, влияющие на антиоксидантную систему – комплекс витаминов олигогал.

Иммуностимуляторы включали в комплексную терапию больных эндометриозом, исходя из рекомендаций А.Н. Стрижакова и А.И. Давыдова [6], считающих, что “иммунокоррекция при эндометриозе улучшает результаты лечения”. Так как есть основания полагать, что иммуностимуляторы, активируя иммунокомпетентные клетки, могут усилить высвобождение медиаторов, поддерживающих жизнеспособность фрагментов эндометрия [8], иммунотерапию начинали на фоне наступления “псевдоменопаузы”. О том, что активация иммунокомпетентных клеток усиливает развитие эндометриоза, может свидетельствовать тот факт, что у 2 пациенток, которым повторный курс иммунотерапии проводили на фоне сохраненной менструальной функции, иммуностимуляция привела к обострению клинических проявлений эндометриоза.

В зависимости от показателей иммунограммы назначали следующие иммуностимуляторы: тималин, рибоксин, имунофан, диуцифон. Результаты влияния иммуностимуляторов на показатели иммунограммы оценивали через 6–8 нед после начала их применения.

По окончании курса комплексной терапии у всех пациенток значительно уменьшились симптомы заболевания. Через 8–10 нед терапии у всех больных исчезла дисменорея. Симптомы диспареунии к концу курса лечения отсутствовали у 93,6% больных, тазовая боль сохранялась в виде незначительного дискомфорта или тяжести внизу живота.

По окончании лечения беременность наступила у 7 ( 58,3% ) женщин: у 3 – в первые 2 мес, у 4 – в первые 5 мес по окончании курса комплексной терапии.

Таблица 2. Изменения иммунологических показателей у больных эндометриозом после применения иммуностимуляторов

Больная	ДО ЛЕЧЕНИЯ							ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ
Больная	Т-лим- фоциты	Т-хел- перы	Т-супре- соры	Т4/ T8	В-лим- фоциты	NK	вирусы	Т-лим- фоциты	Т-хел- перы	Т-супрес- соры	Т4/ T8	В-лим- фоциты	NK	вирусы
Дм.	64% 1305	30% 22	32% 556	0,93	12% 208	10% 174	ВПГ-1,-2	67% 1731	33% 852	29% 749	1,2	14% 361	8% 206	Нет
Аг.	61% 1464	29% 696	22% 528	1,3	10% 240	25% 600	ЦМВ, ВПГ-2	69% 1087	29% 462	28% 446	1,0	17% 271	14% 223	ЦМВ, ВПГ-2
Ст.	58% 1649	42% 1203	18% 505	2,4	11% 303	15% 425	ЦМВ Э-Б	71% 1966	36% 997	28% 776	1,3	10% 237	13% 360	Нет
Мог.	69% 1504	26% 548	25% 527	1,0	13% 274	18% 379	ВПГ-2 Э-Б	73% 1394	37% 788	29% 633	1,3	16% 343	10% 218	-
Ос.	65% 811	36% 450	24% 300	1,5	11% 137	9% 112	ЦМВ, ВПГ-1,-2	76% 1230	37% 788	28% 596	1,3	12% 255	10% 213	-
Вер.	71% 2402	32% 996	29% 904	1,0	11% 343	14% 437	ЦМВ обостр Э-Б	70% 2234	34% 1085	26% 839	1,3	-	-	-
Нер.	72% 2564	30% 1110	28% 1036	1,1	10% 370	25% 925	ЦМВ обостр Э-Б	69% 2043	32% 997	28% 799	1,2	12% 355	11% 358	-
Фет.	57% 1642	34% 965	20% 572	1,7	8% 227	15% 421	ВПГ-2	71% 1554	32% 700	28% 613	1,15	10% 219	12% 262	-
Рыб.	57% 846	26% 391	30% 445	0,9	13% 185	31% 464	ВПГ-2	78% 1216	41% 640	31% 483	1,3	9% 140	10% 150	-
Ш.	65% 1321	32% 650	21% 426	1,5	16% 321	9% 182	ЦМВ	73% 1696	38% 855	28% 659	1,3	14% 330	11% 260	-
Бут.	69% 1178	38% 649	16% 273	2,4	20% 341	17% 290	Э-Б	70% 1521	37% 804	27% 586	1,4	11% 239	13% 282	-
M±m	64±1,6% 1517±167	32±1,5% 743±84	24±1,6% 552±70	1,43 ±0,16	12±1% 268±22	17±2,2% 412±75		71±1% 1606±111	36±0,9% 852±42	28±0,4% 672±34	1,28±0,02	12±0,7% 275±23	11±0,5% 256±21
p								меньше 0,05	меньше 0,05	меньше 0,05			меньше 0,05

Данные иммунограмм леченых пациенток представлены в табл. 2, из которой следует, что у 10 из 11 пациенток антитела к персистирующим вирусам после курса лечения выявляются только в титрах ниже диагностических. Происходит восстановление иммунологического контроля над персистирующими вирусами, увеличивается процентное содержание Т-лимфоцитов, Т-хелперов, T-супрессоров, снижается процентное содержание NK-клеток. Иными словами, прослеживается связь между снижением выработки антител к антигенам персистирующих вирусов и нормализацией показателей иммунограммы.

Полученные данные позволяют предположить, что назначение иммуностимуляторов больным эндометриозом может быть оправдано уже хотя бы потому, что восстанавливает контроль иммунной системы над персистирующими вирусами, что в свою очередь уменьшает вероятность самопроизвольного прерывания беременности, развития патологии и гибели плода.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Обнаруживаемые разными авторами изменения в иммунограмме больных эндометриозом могут быть связаны с развитием иммунного ответа на антигены персистирующих вирусов. Неоднородность и неоднозначность изменений в иммунограмме могут быть объяснены различиями в стадии иммунного ответа на вирусные антигены, степенью вовлеченности в него различных субпопуляций иммунокомпетентных клеток в данный отрезок времени.

Возвращаясь к положению, высказанному в начале статьи о том, что недостаточность клеточного иммунитета является важным этиологическим фактором развития эндометриоза, можно допустить, что недостаточность клеточного, т.е. в основном противовирусного, иммунитета приводит к утрате контроля иммунной системы над персистирующими вирусами, их активации и развитию иммунного ответа на вирусные антигены. При иммунном ответе на вирусные антигены активируются в первую очередь такие клетки, как макрофаги и NK-клетки. Именно макрофаги и NK-клетки способны выделять факторы, стимулирующие имплантацию и пролиферацию жизнеспособных фрагментов эндометрия, поддерживая тем самым развитие эндометриоза. Таким образом, персистирующие вирусы опосредованно, через иммунную систему, способствуют формированию и прогрессированию эндометриоза, и это заболевание может оказаться вирусподдерживаемым заболеванием. О том, что активация иммунокомпетентных клеток может усиливать проявления эндометриоза, свидетельствует обострение заболевания, развившееся у 2 пациенток, которым повторный курс иммуностимуляции был проведен на фоне сохраненной менструальной функции. Понятно, что высказанная гипотеза касается лишь одного из звеньев патогенеза эндометриоза – возможной роли иммунной системы в его развитии и нуждается в дополнительном подтверждении, однако большинство данных, приведенных в статье, в нее укладываются, как и данные других авторов, исследовавших иммунную систему больных эндометриозом.

Выводы

Таким образом, в комплекс обследования женщин, больных эндометриозом, мы рекомендуем включать исследование на активность персистирующих вирусов (ЦМВ, ВПГ-1, -2, Э-Б), так как у 92% обследованных нами женщин обнаруживается активация персистирующих вирусов, что находит свое отражение в повышении титра антител. Активация вирусов может усилиться во время беременности и привести к повреждению и гибели плода.

В комплексном лечении эндометриоза рекомендуем использовать иммуностимуляторы, усиливающие противовирусный иммунитет (тималин, рибоксин, имунофан, диуцифон и др.). Иммуностимуляцию следует проводить на фоне наступления “псевдоменопаузы”.

В.П. Лесков, Е.Ф. Гаврилова, А.А. Пищулин

Эндокринологический научный центр РАМН, Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва

ЛИТЕРАТУРА

1. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М 1985.

2. Dmowski W. Fertil Steril 1987; 47: 382–384.

3. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. С-П., 1990.

4. Hill J.A. Fertil Steril 1992; 58: 262–264.

5. Адамян Л.В., Яроцкая Е.Л., Ткаченко Е.Р. и др. Клиническая фармакология и терапия. 1994; 3: 3: 74–76.

6. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические аспекты. М 1995; 59–61.

7. Ратина И.Е. Причинно-следственные отношения между эндометриозом и бесплодием и прогноз восстановления детородной функции в зависимости от вида терапии. М 1978; 8: 56–59.

8. Hammond M.G., Oh S.-T, Anners e.a. The effect of growth factors on the proliferation of human endometrial stromal cells in culture. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1131–1136.

9. Wilson T.I., Munnery L., Hertzog P.S. е.а. Decreased natural killer cell activity in endometriosis patients: relationship to disease pathogenesis. Fertil Steril 1994; 62: 1086–1088.