Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Тромбофилия и комбинированные оральные контрацептивы.

Применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), содержащих эстрогены и прогестагены, началось с 1956 г., а уже через 5 лет, в 1961 г. был описан первый случай венозного тромбоза у женщины на фоне приема КОК [32]. В последующие десятилетия проблема взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии (ИБС, инсультов, венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии) и применения гормональной контрацепции была в центре внимания исследователей [26, 57, 58, 62, 66]. Изучение патофизиологических механизмов ее развития показало, в частности, дозозависимое влияние эстрогенного компонента КОК на коагуляционный потенциал крови. Снижение дозы эстрогенов со 150 до 35—20 мкг привело к значительному уменьшению влияния гормональных контрацептивов на свертывающую систему крови и повышению их безопасности. В последние годы появились новые сведения о тромбофилии, связанной с КОК, в том числе касающиеся роли резистентности к активированному протеину С в ее развитии и влияния прогестагенного компонента препаратов на коагуляцию [6, 18, 31, 57, 61].

Термином “тромбофилия” обозначается повышенная склонность к развитию тромбозов, вызванная наследственными или приобретенными нарушениями в системе гемостаза [23]. Первоначально развитие тромбофилии связывали с дефектами синтеза естественных антикоагулянтов, а именно: антитромбина III, протеина С, его кофактора — протеина S, а также тканевого активатора плазминогена. Однако большинство случаев тромбозов не объяснялись этими изменениями [16]. Частота дефицита антитромбина III, протеина С или протеина S у больных с тромбозами составляет 1,2, 3,6 и 2,4%, а у больных с тромбозами, имеющими семейную предрасположенность к заболеванию, — 4,2, 4,9 и 5,1% соответственно [4, 21, 24, 64]. В настоящее время установлено, что наиболее часто среди генетически детерминированных вариантов встречается тромбофилия, обусловленная аномалией фактора V, расшифрованной в 1993 г. [11]. Этот дефект фактора V вызывает резистентность к активированному протеину C (РАПС), которая, по мнению большинства исследователей, наблюдается в 2/3 случаев всех наследственно детерминированных тромбозов [17, 22].

Протеин С и его кофактор протеин S — важнейшие естественные антикоагулянты, которые, наряду с антитромбином III и системой фибринолиза, участвуют в поддержании системного кровотока [30]. Оба протеина представляют собой белки плазмы, характеризующиеся, как и другие протеины свертывающей системы крови, способностью связываться с отрицательно заряженной фосфолипидной поверхностью тромбоцитов и эндотелиальных клеток. Активация протеина С происходит на эндотелии под действием комплекса тромбин—тромбомодулин. Активированный протеин С (АПС) в присутствии своего кофактора протеина S инактивирует путем протеолитического расщепления активированные факторы Va и VIIIa. Поэтому при добавлении АПС в плазму крови in vitro происходит увеличение времени образования кровяного сгустка (в лабораторной практике при определении АПТВ-активированного парциального тромбопластинового вpeмени). В. Dahlback и соавт. [11] впервые отметили отсутствие подобного эффекта при добавлении АПС к плазме некоторых пациентов с тромбозами в семейном анамнезе. Выявленный феномен позднее получил название “резистентность к активированному протеину С” [12, 23]. РАПС стабилизирует протромбиназный комплекс, повышает генерацию тромбина, приводит к гиперкоагуляционному состоянию и, при определенных условиях, вызывает развитие тромбоза.

R. Bertina и соавт. [3] обнаружили связь РАПС фенотипа с точечной мутацией гена, отвечающего за синтез фактора V. Именно эта мутация, приводящая к замещению аминокислоты аргинина в положении 506 глутамином — основном участке расщепления фактора V, является причиной резистентности фактора V к инактивирующему воздействию АПС, что и приводит к повышенной генерации тромбина и возникновению тромбофилии [67]. Молекулы мутантного фактора V обозначаются как “фактор V Лейден” по названию голландского города Лейден, где произошло его открытие.

Дальнейшие исследования показали, что данная мутация имеет место в 90% случаев РАПС. В последнее время обнаружены и другие мутации фактора V, способствующие развитию РАПС, частота которых, однако, в общей популяции ничтожно мала.

РАПС наследуется по аутосомно-доминантному типу [34]. Частота ее в популяции колеблется в разных географических регионах от 0 до 14%, в европейских странах составляет в среднем 5,5%. Носители фактора V Лейден составляют не менее 20—30% среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, 50% среди больных с семейной тромбофилией и 70% среди имевших рецидивы тромбозов [12, 46, 48, 61]. У гетерозигот риск венозного тромбоза в 7—10 раз, а у гомозигот в 80—100 раз выше по сравнению с лицами, не имеющими данного дефекта [52]. Риск развития тромбозов, связанный с генетической предрасположенностью, значительно возрастает как при сочетании с другими генетическими дефектами, так и при ситуациях, сопровождающихся развитием гиперкоагуляции. Особенно высокий риск тромбоза наблюдается при сочетании фактора V Лейден с генетически детерминированным дефицитом протеина С и протеина S на фоне беременности, послеродового периода, длительной иммобилизации, больших хирургических вмешательств и обширных травм [25]. При сочетании фактора V Лейден с наследственным дефицитом антитромбина III тромбоз может развиться в детском возрасте [60]. Недавние исследования позволили выявить еще один дополнительный фактор риска тромбоза в семьях с мутацией фактора V Лейден — дефицит плазминогена [5]. Имеются данные, указывающие на то, что PАПС имеет значение в развитии тромбоэмболических осложнений в конце беременности и после родов [27]. K. Bremme и соавт. выявили фактор V Лейден у 45% женщин, имеющих тромбозы во время беременности. Однако и при нормально протекающей беременности наблюдается тенденция к развитию РАПС [8].

E. Вriеt и соавт. (1994) отмечают, что при развитии тромбоза в возрасте до 45 лет при отсутствии дополнительных факторов риска, таких, как хирургическое вмешательство или иммобилизация, следует предполагать наследственную природу заболевания. Частые тромбозы у взрослых или тромбоз в детском возрасте также могут указывать на наследственные дефекты коагуляции [63]. Наследственную тромбофилию следует предполагать у любого пациента в случае, если у него или его кровного родственника имелись тромботические заболевания в молодом возрасте [2]. Характерными клиническими проявлениями тромбофилии, обусловленной фактором V Лейден, являются тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии [11, 36, 54, 67]. Церебральные вены, портальная вена и вены сетчатки глаза поражаются реже [13, 19, 37, 40]. Имеются противоречивые сведения о связи между наличием фактора V Лейден и возникновением инфаркта миокарда [15, 20, 33, 49]. Опубликованы данные о повышении частоты встречаемости фактора V Лейден у женщин с привычными выкидышами, особенно во II триместре беременности [28]. Избыточное отложение фибрина в интервиллезном пространстве плацентарной ткани, часто встречающееся при данной патологии, авторы связывают с наличием РАПС. Самопроизвольные выкидыши и преждевременные роды в анамнезе у женщин с мутацией фактора V Лейден наблюдаются в 2 раза чаще по сравнению с женщинами, не имеющими такового дефекта [41]. В то же время некоторые исследователи не поддерживают гипотезу о связи РАПС с риском невынашивания [47].

Кроме наследственной PАПС, обусловленной мутацией фактора V Лейден, описаны и приобретенные формы РАПС, которые могут быть вызваны такими причинами, как повышение активности фактора VIII [35], наличие антифосфолипидных антител, сахарный диабет, беременность [1, 25, 45, 54, 63]. Эти факторы могут приводить к формированию фенотипа PAПС, что обусловливает умеренный тромботический риск. Приобретенная форма РАПС выявляется у 10—20% больных с наклонностью к тромбообразованию [1, 3].

Имеющиеся данные о менее выраженной ответной реакции на антикоагуляционное действие АПС у женщин по сравнению с мужчинами [34, 59] позволяют предполагать участие женских половых гормонов в реализации действия АПС. По данным D. Rimpici и соавт. [50], среди больных с тромбозом вен или эмболией легочной артерии мутация фактора V Лейден выявляется чаще у женщин, чем у мужчин (у 38 и 23% соответственно).

С момента описания РАПС начались исследования возможного влияния КОК на развитие венозного тромбоза при наличии мутации фактора V Лейден и на формирование приобретенной РАПС. О. Olivieri и соавт. [44] отметили статистически значимое снижение чувствительности плазмы к АПС у женщин, принимающих КОК. Авторы установили РАПС у 2% женщин, не использующих КОК, и у 14% женщин, принимающих эти препараты. Высокая частота выявленной РАПС не соответствовала частоте мутации фактора V Лейден, что свидетельствует о возможности КОК индуцировать РАПС вне зависимости от наличия мутантного фактора V [44]. По данным J. Vandenbroucke и соавт. [61], относительный риск венозного тромбоза на фоне приема КОК у женщин-носителей мутации Лейден, в 9 раз выше по сравнению с женщинами, имеющими нормальный фактор V, и более чем в 30 раз выше по сравнению с теми, кто не принимает КОК. Наличие только приема КОК или только мутации фактора V Лейден не приводит к столь значительному повышению риска тромбоза. Частота возникновения венозного тромбоза у женщин, носителей мутации фактора V Лейден и не принимающих КОК, за год составляет 5,7 на 10 000, что почти в 2 раза выше, чем у женщин, использующих КОК и имеющих нормальный фактор V (3 на 10 000 женщин/лет). Мутация фактора V Лейден и прием КОК взаимно потенцируют свое действие на свертывающую систему крови, что обусловливает значительное повышение риска тромбоза при их сочетании. M. Samama и соавт. [54] наблюдали 30 женщин с гомозиготным генотипом по мутации фактора V Лейден, применяющих КОК. Ретроспективный анализ показал, у этих женщин частота тромбозов выше на фоне приема КОК (64%), чем во время беременности (20%). По данным S. Desmaris и соавт. [14], венозные тромбозы у женщин-гомозигот с мутацией фактора V Лейден, принимающих КОК, встречаются в более молодом возрасте, чем у гетерозигот, вне зависимости от длительности применения препаратов. Имеются данные и других авторов, указывающие на развития приобретенной РАПС при использовании синтетических эстроген-гестагенных препаратов [41, 54].

К настоящему времени достаточно подробно исследованы КОК-зависимые изменения различных параметров коагуляции [7, 55, 58]. Современные низкодозированные препараты вызывают незначительное (на 10—20%) увеличение концентрации фибриногена, факторов VII, VIII и X. В то же время на 10—20% снижается содержание протеина S [9]. Естественно, что снижение cодержания протеина S, наряду с увеличением активности прокоагулянтов, в том числе фактора VIII, на фоне приема КОК может нарушать антикоагуляционный механизм АПС и способствовать развитию тромбоза [10, 63].

До последнего времени возникновение венозного тромбоза на фоне приема КОК связывали исключительно с воздействием эстрогенного компонента препаратов на коагуляционный потенциал крови [42, 56]. O. Olivieri и соавт. [43] опубликовали результаты исследования PАПС у женщин, использующих препараты с различной дозой этинилэстрадиола (20, 30 и 35 мкг) в течение от 3 мес до 8 лет. Авторы не выявили убедительной связи между развитием РАПС и дозой этинилэстрадиола, а также продолжительностью приема КОК. В последнее время появились публикации о различиях относительного риска возникновения тромбозов на фоне приема КОК в зависимости от прогестагенного компонента препаратов [31, 53, 65]. Имеются сведения о статистически значимом снижении чувствительности к воздействию АПС у женщин, принимающих монофазные препараты с прогестагенами гестоден, дезогестрел или норгестимат [53, 59], по сравнению с женщинами, использующими моно- или трехфазные препараты, содержащие прогестагены второго поколения. В настоящее время некоторые авторы указывают, что в развитии венозного тромбоза на фоне приема КОК нельзя игнорировать роль прогестагенного компонента [53]. В то же время последние эпидемиологические данные свидетельствуют о более низких показателях смертности от тромбозов у женщин, использующих КОК с прогестагенами третьего поколения, по сравнению с женщинами, принимающими КОК с прогестагенами второго поколения [38, 39].

Очевидно, что у женщин с мутацией фактора V Лейден использование КОК может спровоцировать более выраженную РАПС. Тем не менее, несмотря на увеличение относительного риска, абсолютный риск венозного тромбоза в этой группе остается невысоким (30 случаев на 10 000 женщин в год). Принимая во внимание, что мутация фактора V Лейден встречается в общей популяции у 5% населения, некоторые авторы отмечают нецелесообразность скрининга женщин на этот генетический дефект перед началом использования КОК [51, 61]. Так, по расчетам немецких исследователей, из 6 млн женщин, проживающих в Германии и постоянно принимающих оральные контрацептивы, в течение года 840 женщин имеют теоретический риск развития тромбозов и только у 193 из них возможно наличие мутации фактора V Лейден [63]. Исследование РАПС необходимо только у пациенток с необъяснимыми случаями тромбоза в собственном (в том числе возникших на фоне приема КОК) и/или семейном анамнезе [9]. Следует также учитывать, что применение КОК может способствовать возникновению приобретенной РАПС у женщин, не имеющих мутации фактора V Лейден, хотя значение приобретенного дефекта в развитии тромбозов до конца не выяснено. Примечательно, что при использовании гормональной заместительной терапии в постменопаузе отмечено положительное действие препаратов на AПС чувствительность и снижение риска тромбозов у женщин этой возрастной группы [29].

Таким образом, данные литературы о РАПС, связанной с приемом комбинированных эстроген-гестагенных контрацептивов, достаточно противоречивы. Для уточнения механизмов развития и клинического значения феномена РАПС при использовании КОК необходимы дальнейшие клинические и лабораторные исследования.

Л.П. Папаян, М.А. Тарасова., В.А. Кобилянская, В.А. Григорьева
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Международный центр репродуктивной медицины, Санкт-Петербург

Литература

1. Козинец Г.И., Макарова В.А. Исследование системы крови в клинической практике. М: Триада-X 1997.
2. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. Рус мед журнал 1998; 6: 3: 63: 181—185.
3. Bertina R.M., Koeleman R.P.C., Koster T. et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64—67.
4. Bertina R.M., Reitsma P.H., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P. Resistance to activated protein С and factor V Leiden as risk factors for venous thrombosis. Thromb Haemostas 1995; Jul 74: 449—53.
5. Bick K.L., Kaplan H. Syndromes of thrombosis and hypercoagulability: congenital and acquired thrombophilias. Thromb Haemostas Clin Appl 1998; 4: 1: 25—50.
6. Bloemenkamp R.W.M., Rosendaal F.R., Helmerhorst P.M. et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; Dec 16: 346: 1593—6.
7. Bottiger L.E., Boman G., Eklund G., Westerholm B. Oral contraceptives and thromboembolic disease: effect of lowering estrogen content. Lancet 1980; 1: 1097—101.
8. Bremme К., Wramsby М., Bokarewa М. et al. APC resistance and its relation to thrombotic incidence during pregnancy and puerperium. Thromb Haemostas 1997; Jun: Suppl: 730.
9. Comp P.C. Thromboembolic mechanisms of OCs. In: Benefits and riscs of Ocs: A Current Perspective. Symposium Monograph. New Jersey 1997: 5—9.
10. Dahlback В. The protein С anticoagulant system: inherited defects as basis for venous thrombosis. Thromb Res 1995; 77: 1—43.
11. Dahlback B., Carlsson М., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1004—1008.
12. Dahlback B., Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 81: 1396—400.
13. Deenninger M.H., Beldiord К., Durand F., Denie C., Valla D., Guillin M.C. Budd-Chiari syndrome and factor V Leiden mutation. Lancet 1995; 345: 525—526.
14. Desmaris S., Conard J., Plu-Bureau G. et al. Risk factors for venous thromboembolism in 202 women carriers of factor V Leiden mutation and oral contraceptive users. Thromb Haemostas 1997; Jun: Suppl: 373.
15. Emmerich J., Poirier C., Evans A., Marques-Vidal P., Arveiler D., Luc G., Aiach M., Cambien F. Myocardial infarction, Arg 506 to Gln factor V mutation, and activated protein C resistance. Lancet 1995; 345: 321.
16. Engesser L. Thrombophilia. Disorders of blood coagulation and fibrinolysis. Thesis. Leiden: Krips Repro Meppel 1988: 1—139.
17. Faioni E.M., Franchi F., Asti D., Sacchi E., Bernardi F., Mannucci P.M. Resistance to activated protein C in nine thrombophilic families: interference in a protein S functional assay. Thromb Haemostas 1993; 70: 1067—71.
18. Farmer R.D.T., Preston T.D. The risk of venous thromboembolism associated with low oestrogen oral contraceptives. J Obstet Gynaecol 1995; 15: 3: 195—200.
19. Ferrer-Antunes С., Palmeiro A., Frazzao et al. APC resistance in portuguese caucasian patients with deep venous thrombosis or retinal vein occlusion. XV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis 1995, Jerusalem: 1370.
20. Ganesan V., Helsey H., Cookson J., Osbron A., Kirkham F.J. Activated protein C resistance in childhood stroke. Lancet 1996; 347: 260.
21. Gladson C.L., Scharrer I., Hack V. et al. The frequency of type I heterozygous protein S and protein C deficiency in 141 unrelated young patients with venous thrombosis. Thromb Haemostas 1988; 59: 18—22.
22. Griffin J.N., Evatt B., Wideman C. et al. Anticoagulant protein pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood 1993; 82: 1989—1993.
23. Guidelines on the investigation and management of thrombophilia. The British Committee of Standards in Haematology. J Clin Pathol 1990; 43: 703—9.
24. Hach-Wunderle V., Scharrer I. Pravalenz des hereditaren Mangels an Antithrombin III, Protein C und Protein S. Dtsche Med Wochenschr 1993; 118: 187—90.
25. Hellgren M., Svensson P.J., Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism associated with pregnancy and contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 210—13.
26. Helmrich S.P., Rosenberg L., Kaufman D.W., Storm B., Shapiro S. Venous thromboembolism in relation to oral contraceptive use. Obstet Gynecol 1987; 69: 91—5.
27. Hernandez Rulz B.,„ Calle Primo C., Cedena Romero T. et al. Activated protein С resistance at the end of pregnance. Thromb Haemostas 1997; Jun: Suppl: 319.
28. Hille E.T., Westendorp R.G., Vandenbroucke J.P. et al. Mortality and causes of death in families with the factor V Leiden mutation (resistance to activated protein C). Blood 1997; 89.
29. Honovic L., Zadro R., Suchanek E. et al. The effect of hormonal replacement therapy on APC-sensivity. Thromb Haemostas 1997; Jun: Suppl: 319.
30. Jespersen J. Plasma resistance to activated protein C: an important link between venous thromboembolism and combined oral contraceptives — a short review. Eur J Contr Reprod Health Care 1996; l: l: 3—12.
31. Jick H., Jick S.S., Gurewich V., Myers M.W., Vasilakis C. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995; 346: 1589—93.
32. Jordan W.M. Pulmonary embolism. Lancet 1961; 2: 1146—7.
33. Kontula К., Yliorkala A., Miettinen H., Vuorio A., Kauppinen-Makelin R., Hamalainen L., Palomaki H., Kaste M. Arg 506 Gln factor C mutation (Factor V Leiden) in patients with ischaemic cerebrovascular disease and survivors of myocardial infarction. Thromb Haemostas 1995; 73: 4: 558—560.
34. Koster T., Rosendaal F.R., de Ronde H., Briet E., Vandenbroucke J.P., Bertina R.M. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993; 369: 64—7.
35. Laffan M.A., Manning R. The influence of factor VIII on measurement of activated protein C resistance. Blood Coag Fibrinolys 1996; 7: 761—5.
36. Leroy-Matheron С., Levent M., Pignon J.M., Mendonca C., Gouault-Heilman M. The 1691 G— A mutation in the factor V gene: relationship to activated protein C (APC) resistance and thrombosis in 65 patients. Thromb Haemostas 1996; 75: 1: 4—10.
37. Levoir D., Emmerich J., Alhenc-Gelas M., Dumontier I., Petite J.P., Fiessinger J.N., Aiach M. Portal vein thrombosis and factor V Arg 506 to Gln mutation. Thromb Haemostas 1995; 73: 550—51.
38. Lewis M.A., Heinemann L.A.J., Spitzer W.O. et al. The use of oral contraceptives and the occurrence of acute myocardial infarction in young women. Contraception 1997; 56: 129—40.
39. Lidegaard Q., Edstrom B. Myocardial infarction, cerebral trombosis and oral contraceptives. Two case control studies. Acta Obstet Gynecol Scand 1997; 76: 53.
40. Mahmoud A.E.A., Wilde J.T., Elias E. Budd-Chiari syndrome and factor V Leiden mutation. Lancet 1995; 345: 522.
41. Meinardi J.R., Henkens C.M.A., Heringa M.P. et al. Acquired APC resistance related with oral contraceptives and pregnancy; its possible implications for clinical practice. Thromb Haemostas 1997; Jun: Suppl: 319.
42. Newton J.R. Classification and comparison of oral contraceptives containing new generation progestagens. Human Reproduction Update 1995; 1: 231—263.
43. Olivieri O., Friso S., Manzato F., Grazioli S., Bernardi F., Lunghi B., Girelli D., Azzini M., Brocco G., Russo C., Corrocher R. Resistance to Activated Protein C, Associated with Oral Contraceptives Use; Effect of Formulations, Duration of Assumption, and Doses of Oestro-Progestins. Contraception 1996; 54: 149—152.
44. Olivieri O., Friso S., Manzato F., Guella A., Bernardi F., Lunghi B., Girelli D., Azzini M., Brocco G., Russo C., Corrocher R. Resistance to activated protein C in healthy women taking oral contraceptives. Br J Haematol 1995; 91: 465—70.
45. Pedersen O.D., Petersen K.R., Skouby S.O. et al. Oral contraceptives increase plasma resistance against activated protein C in women with insulin-dependent diabetes mellitus. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 163—4.
46. Rees D.C., Cox M., Clegg J.B. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: 1133—4.
47. Reinhardt K.M., Sholz O., Wiedenhoft I. et al. Haempstatic changes in women with reccurent spontaneous abortion. Thromb Haemostas 1997; Jun: Suppl: 760.
48. Ridker P.M. Factor V Leiden and reccurent venous thromboembolism. Thromb Haemost 1996; 76: 5: 815—6.
49. Ridker P.M., Hennekens C.H., Lindpaintner K., Stampfer M.J., Eisenberg P.R., Miletich J.P. Mutation in the gene coding for coagulation factor V and risk of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis in apparently healthy men. N Engl J Med 1995; 322: 912—917.
50. Rimpici D., Trzeciak M.C., Vinciguerra C. et al. Clinical profile of thrombosis in patents with or without factor V Leiden. Thrombolis and Haemostasis 1997; Jun: Suppl: 311.
51. Rosendaal F.R. Oral contraceptives and screening for factor V Leiden. Thromb Haemostas 1996; 75: 524—5.
52. Rosendaal F.R., Koster T., Vandenbroucke J.P. et al. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden. Blood 1995; 85: 1508—18.
53. Rosing J., Tans G., Nicolaes G.A.F., Thomassen M.C.L.G.D., van Oerle R. et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to activated protein С in women using second- and third-generation oral contraceptives. Br J Haematol 1997; 97: 233—38.
54. Samama M.M., Simon D., Horellou M.H., Trossaert M., Elalamy I., Conard J. Diagnosis and clinical characteristics of inherited activated protein С resistance. Haemostasis 1996; 26: 4: Suppl: 315—30.
55. Samsioe G. Coagulation and anticoagulation effects of contraceptive steroids. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 1523—7.
56. Speroff L., Decherney A. Evaluation of a new generation of oral contraceptives. The advisory Board for the New Progestins. Obstet Gynecol 1993; 81: 1034—47.
57. Spitzer W.O., Lewis M.A., Heinemann L.A.J., Thorogood M., Mac Rae K.D. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolis disorders: an international case-control study. BMJ 1996; 312: 83—7.
58. Stadel B.V. Oral contraceptives and cardiovascular disease. N Engl J Med 1981; 305: 612—8.
59. Tans G., Nicolaes G.A.F., Thomassen M.C.L.G.D., Hamulyak K. Different sensitivities to actived protein С in women using second and third generation oral contraceptives. Thromb Haemostas 1997; Jun: Suppl: 317.
60. Van Boven H.H., Reitsma P.H., Rosendaal F.R. et al. Factor V Leiden (FVR506Q) in families with inherited antithrombin deficiency. Thromb Haemostas 1996; 75: 417—21.
61. Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., Reitsma P.H., Bertina R.M., Rosendaal F.R. Increased risk of venous thrombosis in oral — contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344: 1453—57.
62. Vessey M., Mant D., Smith A., Yeates D. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study. BMJ 1986; 292: 526.
63. Winkler U.H. Activated protein С resistance and deficiencies of antithrombin III, protein С or protein S and the risk of thromboembolic disease in users of oral contraceptives. Eur J Contraception Reprod Health Care 1998; 2: 3: 65—75.
64. Winkler U.H. Hemostasis and use of ОС. ОС and Cardiovascular Disease. Book of abstracts 1996: 13—4.
65. World Health Organization Collaborative Study on Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestins in low estrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582—8.
66. World Health Organization Collaborative Study on Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995; 346: 1575—82.
67. Zoller V., Svensson P.J., He X., Dahlback B. Identification of the same factor V gene mutation in 47 out of 50 thrombosis-prone families with inherited resistance to activated protein C. J Clin Invest 1994; 94: 2521—24.