Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин.

Результаты научных исследований, проведенных в последние годы, выявили тесную взаимосвязь между процессами ангиогенеза и активностью факторов роста (ФР) при нормальных и патологических состояниях репродуктивной системы у женщин [26, 46].

Ангиогенез представляет собой образование новых капилляров из уже существующих сосудов. Процессы, включенные в понятие ангиогенез, были подробно изучены и обобщены в ряде обзоров [21, 55] и схематически могут быть представлены в виде следующей последовательности. Ангиогенез начинается с секреции растворимого ангиогенного фактора, воздействующего на близрасположенный кровеносный сосуд и приводящего к изменениям в капиллярной стенке в виде деградации базальной мембраны, митотическому делению эндотелиоцитов, их последующей миграцией в строму и протеолитической деградацией экстрацеллюлярного матрикса. На следующем этапе происходит организация сосудистых эндотелиоцитов в трубчатую структуру и инициализация кровотока во вновь сформированном участке.

Ангиогенез не характерен для неповрежденных тканей организма взрослого человека в физиологических условиях и активизируется при патологическом росте тканей при опухолях, остром или хроническом воспалительном процессе, диабетической ретинопатии. Эндометрий и ткани яичника являются уникальным исключением из этого правила, так как процессы циклического ангиогенеза в них происходят ежемесячно [55].

Регуляция неоваскуляризации представляет собой динамический процесс тонкого взаимодействия ингибиторов и активаторов ангиогенеза. При физиологических условиях ингибиторы ангиогенеза необходимы для контроля над ростом кровеносных сосудов, предотвращая тем самым развитие неоваскуляризации.

Большинство из известных регуляторов ангиогенеза приведены в таблице.

Таблица. Эндогенные регуляторы ангиогенеза (по A. Augustin, 1998, с изм.)

Стимуляторы ангиогенеза Ингибиторы ангиогенеза
Пептидные факторы роста Протеолитические пептиды
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР); Ангиотензин;
Фактор роста плаценты (ФРП); Эндостатин;
Фактор роста фибробластов кислый (к ФРФ); 16 кДа фрагмент пролактина;
Фактор роста фибробластов основной (оФРФ); Ламинин;
Фактор роста тромбоцитов (ФРТ); Фибронектин;
Трансформирующий фактор роста-a (a-ТФР); Ингибиторы ферментной активности
Трансформирующий фактор роста-b (b-ТФР); Ингибиторы тканевых металлопротеиназ -1, -2, -3, -4;
Фактор роста гепатоцитов (ФРГ); Ингибитор активатора плазминогена (-1; -2);
Инсулиноподобный фактор роста (ИпФР-I); Цито- и хемокины
Цито- и хемокины Фактор некроза опухолей (ФНО), высокие дозы;
Фактор некроза опухолей (ФНО), низкие дозы; Интерфероны;
Интерлейкин-8 Интерлейкин-12;
Ферменты Тромбоцитарный фактор 4;
Ангиогенин Молекулы экстрацеллюлярного матрикса
Тромбоцитарный фактор роста эндотелиальных клеток Тромбоспандин
Гормоны Гормоны/метаболиты
Эстрогены 2-Метоксиэстрадиол (2-MЭ);
Простагландины Е1, Е2 Белок, связанный с пролиферином
Фоллистатин Олигосахариды
Пролиферин Гиалуронан, высокомолекулярные фракции
Олигосахариды  
Гиалуронан, олигосахариды;  
Ганглиозиды  
Гемопоэтические факторы роста  
Эритропоэтин;  
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор;  
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор;  



Наиболее изученными активаторами ангиогенеза, происходящего в органах репродуктивной системы женщины, являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и основной фактор роста фибробластов (оФРФ).
СЭФР, известный также как фактор сосудистой проницаемости или васкулотропин, представляет гликопротеин, с массой 40–50 килодальтон, способствующий росту эндотелиоцитов in vitro и индуцирующий ангиогенез in vivo. Функционирующие рецепторы с высокой степенью сродства к СЭФР ограничены эндотелиоцитами, в отличие от других ангиогенных факторов [34]. Экспрессия СЭФР в тканях матки и яичников может регулироваться гормональным путем [14, 15]. Установлено, что гипоксия является выраженным стимулятором экспрессии СЭФР подобно тому, как это происходит при активации эритропоэтина [25]. Ряд цитокинов и других ФР, таких как интерлейкин-1, ЭФР, ТФР-b
также могут стимулировать экспрессию СЭФР в определенных типах клеток. Выявлено наличие двух видов рецепторов к СЭФР – flt и KDR, которые являются тирозинкиназами и экспрессированны преимущественно на эндотелиальных клетках [72, 78].
Доказательства взаимосвязи между экспрессией СЭФР, повышением проницаемости кровеносных сосудов и индукцией ангиогенеза при многих физиологических и патологических состояниях в организме достаточно полно представлены в обзоре H.F. Dvorak и соавт. [17]. Показано, что способность СЭФР изменять проницаемость сосудов приблизительно в 1000 раз выше, чем у гистамина [59].
СЭФР признан в настоящее время в качестве одного из важнейших факторов, регулирующих процессы неоваскуляризации при росте опухолей [36]. Данный ФР вовлечен в процессы инициации и развития ангиогенеза у развивающегося эмбриона [45].
ОФРФ относится к числу гепарин-связывающих и широко представлен в тканях репродуктивной системы женщины [20, 57]. Установлено, что оФРФ может накапливаться в экстрацеллюлярном матриксе и инициировать процессы его ремоделирования [28], являющегося одним из ключевых этапов ангиогенеза.
Блокирование ангиогенеза при применении ингибиторов пролиферации эндотелия приводит к процессам усиления апоптоза [23].
Показано, что СЭФР и оФРФ также являются важнейшими факторами, стимулирующими сосудистый рост в яичнике и обеспечивающими быстрый рост капиллярной сети в процессе роста и селекции фолликулов, формирование и функционирование желтого тела [28,54].
Ангиогенная активность была продемонстрирована в экстрактах тека-клеток [41], преовуляторно лютеинизированных гранулезных клетках [56], фолликулярной жидкости [24]. J.D. Gordon и соавт., изучавшие локализацию данного ФР, показали, что СЭФР имеется в слоях тека-клеток, гранулезные же клетки содержат минимальное количество СЭФР [27]. Данные результаты отражают нормальную сосудистую архитектонику в яичнике, а именно мало васкуляризированный характер слоев прелютеинизирующих гранулезных клеток и богато васкуляризированный – слоев тека-клеток. Экспрессии СЭФР не наблюдается в атретичных фолликулах и дегенерирующем желтом теле. В то же время интенсивное окрашивание, свидетельствующее о высокой концентрации СЭФР, наблюдалось в высоковаскуляризированных желтых телах. В постменопаузальный период экспрессия СЭФР обнаруживалась авторами лишь в кистах яичника, содержащих эпителий, и серозных цистаденомах. СЭФР был выявлен также в поверхностном эпителии фаллопиевых труб, в гладкомышечных клетках, в слое периоцитов маточных труб и в воротах яичника.
Экспрессия СЭФР регулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и, следовательно, отражает циклическую природу овариального ангиогенеза [53, 70].
J.N. Anasti и соавт. (1998) показали наличие тесной корреляционной взаимосвязи между концентрацией прогестерона и СЭФР в фолликулярной жидкости женщин [4]. Также была установлена положительная корреляционная связь между уровнем ЛГ в сыворотке и концентрацией СЭФР в фолликулярной жидкости. Данное исследование позволило выявить также параллели между продукцией СЭФР и ранней лютеинизацией фолликулов в процессе нормального нестимулированного цикла у женщин.
Изменения процессов ангиогенеза в яичниках и, как следствие, неадекватная васкуляризация желтого тела могут приводить к широкому спектру патологических состояний, диапазон клинических проявлений при которых варьирует от недостаточности лютеиновой фазы до самопроизвольных выкидышей на ранних стадиях беременности.
СЭФР принадлежит важнейшая роль в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [1, 50]. СЭФР может приводить к экстраваскулярному накоплению жидкости, гемоконцентрации и повышению содержания в сыворотке крови фактора фон-Виллебранда (vWF), что сопровождается известными клиническими проявлениями и осложнениями СГЯ [44].
Содержание СЭФР обнаружено в фолликулярной, асцитической жидкости и в сыворотке крови у больных с СГЯ после стимуляции овуляции гонадотропинами [39]. При этом источником СЭФР служат желтые множественные тела, формируемые в результате суперовуляции под воздействием экзогенных гонадотропинов. Накопление СЭФР у больных СГЯ, сопровождаемым асцитом, является основным фактором, обусловливающим повышенную проницаемость капилляров [44]. Добавление специфических антител против СЭФР приводило к нейтрализации 70% активности проницаемости капилляров. Было показано, что экспрессия СЭФР в гранулезных клетках может возрастать под воздействием дополнительного введения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) [47]. J.S. Krasnow и соавт. (1996) показали, что концентрация СЭФР в фолликулярной жидкости спустя 36 часов после введения ХГЧ в 100 раз превышает уровень данного фактора роста в сыворотке или перитонеальной жидкости [39]. Повышенная концентрация СЭФР в сыворотке крови после введения ХГЧ может свидетельствовать о высоком риске развития СГЯ [5, 50].
Исследования с использованием метода гибридизации на яичниках крыс и приматов выявили экспрессию мРНК СЭФР [53], возрастающую после пика ЛГ. Данный феномен может косвенно свидетельствовать о роли ЛГ в развитии СГЯ. Использование антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона с целью подавления выброса ЛГ приводило к снижению экспрессии мРНК СЭФР.
Установлено, что опухолевый рост является ангиогенеззависимым процессом и находится под жестким контролем микрососудистого эндотелия [22]. Ткань яичника и асцитическая жидкость у больных раком яичника проявляют выраженную ангиогенную активность [48, 60]. Подтверждением роли СЭФР в генезе опухолевого роста могут служить факт удачного применения СЭФР-блокирующих антител при раке яичника на мышиных моделях [2], а также факт нормализации уровня СЭФР после удаления рака яичника у женщин [84]. Перспективным представляется применение СЭФР при диагностике рака яичника. Так, увеличение сывороточного уровня СЭФР имеет место у больных с подтвержденным раком яичника даже в случае отсутствия увеличения концентрации сывороточного онкомаркера СА-125 [84]. C.Tempfer и соавт. показали возможности успешного использования уровня СЭФР в сыворотке крови как независимого прогностического фактора при эпителиальном раке яичника у женщин [71].
Ангиогенез в эндометрии осуществляется для обеспечения пролиферации и репарации эндометрия в течение менструального цикла, подготовки эндометрия к имплантации и плацентации. Изменения проницаемости сосудов в процессе менструального цикла обеспечивают превращение тонкого и плотного эндометрия в пролиферативную фазу в толстый и отечный секреторный эндометрий. Указанные изменения являются строго регулируемыми, однако вопрос о механизмах, контролирующих рост и проницаемость кровеносных сосудов, остается открытым [75].
Основными регуляторами изменений, происходящих в эндометрии в течение менструального цикла, считаются синтезируемые в яичниках стероиды. Хотя клетки эпителия матки являются высокочувствительными к эстрогенам in vivo, они практически полностью перестают реагировать на физиологические дозы эстрогенов in vitro. Данный факт объясняется наличием в условиях организма ФР, служащих медиаторами как эстрогенов, так и прогестерона за счет аутокринного и паракринного действия, что способствует регуляции процессов пролиферации и дифференциации в эндометрии [73].
Значение СЭФР в эндометрии было установлено в исследованиях как на моделях у животных [14], так и у человека [11, 64]. СЭФР и мРНК СЭФР выявлены в биоптатах эндометрия человека во все фазы менструального цикла и обнаруживаются в клетках железистого эпителия и в строме. Стромальные и эпителиальные клетки эндометрия, изолированные в секреторную и пролиферативную фазы менструального цикла, осуществляли экспрессию трех из пяти известных на сегодняшний день изоформ СЭФР: 121, 165 и 189. СЭФР-206 не был выявлен ни в одной из фаз цикла [74]. Увеличение СЭФР в секреторную фазу главным образом обусловлено его продукцией в эпителиальных клетках желез.
Подтверждением того, что СЭФР является паракринным регулятором влияния половых стероидов на ангиогенез в эндометрии, может служить факт повышения экспрессии гена СЭФР под воздействием эстрадиола и прогестерона у мышей [14] и при добавлении эстрадиола в линии клеток эндометриальной карциномы человека [11]. J.C. Huang и соавт. выявили повышение выработки СЭФР в стромальных клетках эндометрия под воздействием интерлейкина-6 [32].
Данные о роли оФРФ в регуляции васкуляризации неизменного эндометрия до сегодняшнего дня остаются противоречивыми. Уровень этого ФР не различался в биоптатах эндометрия, полученных в различные фазы менструального цикла, и значительно возрастал в постменопаузе [57]. В то же время M.Presta еще в 1988 г. показал, что оФРФ может быть вовлечен в процессы неоваскуляризации как нормального, так и неопластического эндометрия [51].
Нарушение ангиогенеза в эндометрии, приводящего к возникновению функциональных и/или структурных изменений, является одним из этапов в патогенезе целого ряда заболеваний репродуктивной системы женщины.
Различия в уровне ангиогенной активности у женщин могут являться одной из детерминант успешной имплантации и прогрессирования эндометриоза. Эндометриоидные импланты, как правило, выявляются в хорошо васкуляризованных зонах [52]. Перитонеальная жидкость у женщин с эндометриозом обладает выраженной ангиогенной активностью [49]. J. McLaren и соавт. (1996) показали, что концентрация СЭФР у больных с эндометриозом значительно выше в пролиферативную фазу, чем в секреторную, в то время как у здоровых пациенток циклических изменений данного фактора роста выявлено не было [43]. Пролиферация эндотелиоцитов достоверно выше в эндометрии пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами [83]. Проведенное исследование позволило продемонстрировать обусловленную усилением ангиогенных ФР повышенную способность эндометрия к имплантации и выживанию на эктопических участках. Обобщение результатов собственных исследований в области изучения ангиогенеза и данных литературы позволило J.Tsaltas и соавт. предложить новую теорию развития эндометриоза [77].
Показано, что активность СЭФР в перитонеальной жидкости значительно выше у женщин с умеренными и выраженными формами эндометриоза по сравнению со здоровыми [63]. Интересным представляется факт обнаружения СЭФР и оФРФ в тазовых спайках [81], причем экспрессия данных ФР была выражена не только в эндотелиоцитах сосудов, снабжающих спайки, но и в мезотелиальных клетках, что по мнению авторов отражает потенциальную важность данных ФР в осуществлении васкуляризации и развитии послеоперационных спаек.
Другим следствием нарушения ангиогенеза могут служить маточные кровотечения, возникающие на фоне приема оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии в постменопаузе, которые связаны с непосредственным влиянием данных препаратов на эндометрий.
Нарушение эндометриального ангиогенеза в норме может служить основной причиной аномальных кровотечений, связанных с приемом левоноргестрела [6,69]. R.R. Greb и соавт. (1996) показали наличие прямого антиангиогенного действия мифепристона, назначение которого приводило к резкому уменьшению как содержания СЭФР, так и экспрессии мРНК СЭФР в эндометрии [29].
Заслуживает внимания вопрос о роли ангиогенных ФР в патогенезе миомы матки и их роль в развитии аномальных маточных кровотечений при миоме матки. Несмотря на то, что при миоме матки выявлено изменение экспрессии нескольких ФР, на сегодняшний день в генезе данного заболевания наиболее изучена роль оФРФ и b-ТФР [68]. ОФРФ вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, включая клетки лейомиомы и миометрия. Миома тела матки характеризуется значительным запасом экстрацеллюлярного матрикса с повышенным количеством оФРФ по сравнению с неизмененным миометрием [42]. A.Anania и соавт. (1997) показали, что экспрессия рецептора оФРФ – РФРФ1 подавляется на протяжении поздней пролиферативной и ранней и средней лютеиновой фаз у здоровых женщин, в то время как у больных с маточными кровотечениями на фоне миомы матки остается неизменной на протяжении всего менструального цикла [3]. Нарушения экспрессии оФРФ могут приводить к возникновению аномальных маточных кровотечений за счет нескольких механизмов. Во-первых, оФРФ, индуцируя пролиферацию эндотелиоцитов, приводит к увеличению количества сосудов. Во-вторых, оФРФ контролирует выработку ферментов, вызывающих ремоделлирование экстрацеллюлярного матрикса, в частности коллагеназы и активатора плазминогена, способствующих вазодилатации и возникновению кровотечения [51]. В-третьих, изменения в системе лиганд/рецептор оФРФ могут вызывать кровотечение путем нарушения экспрессии интегринов, являющихся молекулами клеточной адгезии и тесно вовлеченных в процессы ангиогенеза [37].
Семейство ТФР-b включает пять гомологичных димерных пептидов, действующих посредством трех различных рецепторов. Роль данного ФР при миоме матки может быть обусловлена как способностью ТФР-b усиливать клеточную пролиферацию приводить к увеличению экстрацеллюлярного матрикса [68]. Увеличение размера миомы может происходить вследствие увеличения как количества клеток, так и возрастания содержания экстрацеллюлярного матрикса при неизменном количестве клеток. Клетки миомы матки и миометрия содержат по крайней мере три подтипа ТФР-b, вызывающих пролиферацию гладкомышечных клеток, так же как и рецепторов I и II типов [16].
Прогрессирование беременности невозможно без четкого функционирования сложной сосудистой системы, обеспечивающей адекватный обмен между организмами матери и плода.
Наличие ангиогенных факторов в плаценте было показано в начале прошлого десятилетия в исследованиях со стимуляцией хориоаллантоисной мембраны цыплят тканями плаценты [10]. За последние годы было уточнено, какие именно из ангиогенных факторов и их ингибиторов имеются в плаценте и установлена их локализация.
ФР обладают эмбриотрофической активностью, начиная с предимплантационного периода. Наличие ТФР-a и внутриклеточного домена к рецептору эпидермального фактора роста (ЭФР) показано у 4-клеточного преэмбриона. У 8-и — 14-и клеточных преэмбрионов обнаружены ТФР-a, внутри- и внеклеточные домены к рецептору ЭФР, инсулиноподобный фактор роста-I и его рецептор [66].
Установлено, что экспрессия СЭФР при беременности осуществляется несколькими компонентами фетоплацентарного комплекса: железистым эпителием, фетальными и материнскими макрофагами, а также цитотрофобластом [62, 65].
Исследования в рамках программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) позволили показать, что концентрация СЭФР возрастает уже спустя 30 суток после подсадки эмбриона и в дальнейшем продолжает увеличиваться, положительно коррелируя с уровнями хорионического гонадотропина и эстрадиола [19]. C. Cheung и соавт. (1995) высказали предположение, что экспрессируемый цитотрофобластом СЭФР может осуществлять регуляцию объема амниотической жидкости, влияя на процессы сосудистой проницаемости [13].
Было показано, что СЭФР-121 и СЭФР-165 не оказывают влияния на процессы миграции и инвазии внесосудистого трофобласта, в то же время вызывают его пролиферацию [7].
T.B. Wheeler и соавт. (1995) показали, что транскрипция и трансляция СЭФР в культуре плацентарных фибробластов усиливается под влиянием гипоксии [80].
К числу контролирующих рост плаценты факторов относится и фактор роста плаценты (ФРП), представляющий гликопротеин массой 46–50 килодальтон, принадлежащий к подсемейству СЭФР. Имеются две изоформы ФРП: ФРП-1 и ФРП-2, различающиеся наличием у ФРП-2 гепаринсвязывающего домена. Подобно СЭФР, ФРП обладает выраженными ангиогенными свойствами. Показано, что ФРП обладает способностью связываться с рецептором СЭФР Flt-1, однако не связывается с KDR. ФРП обеспечивает пролиферацию вневорсинчатого трофобласта, при этом не оказывает влияния на процессы его миграции и инвазии [8]. ФРП обнаруживается в сыворотке материнской крови при физиологически протекающей беременности, где его концентрация возрастает с конца первого к концу второго триместра приблизительно в 4 раза. Подобное увеличение ФРП отражает процессы роста плаценты и соответствующего увеличения объема плацентарного кровообращения. С 28–30 нед беременности до момента родов происходит плавное снижение концентрации данного ФР в сыворотке материнской крови, тем не менее его концентрация остается на более высоких уровнях по сравнению с данными конца I триместра [76].
Низкое содержание ангиогенина в амниотической жидкости беременных коррелировало с высоким уровнем ХГЧ во втором триместре [67]. Снижение уровня ангиогенина имело место у пациенток со сниженными показателями кровотока в плацентарном бассейне [38]. В плаценте обнаружены пролиферин и связанный с ним протеин, являющиеся регуляторами ангиогенеза [33].
Причинно-следственные взаимоотношения между изменением активности факторов роста и нарушении функции плаценты требуют дальнейшего изучения, однако уже сегодня обнаружены изменения экспрессии ангиогенных факторов роста при целом ряде осложнений гестационного процесса. Так, показано наличие достоверного снижения содержания СЭФР в плаценте при беременностях, сопровождающихся ЗВРП [40]. Концентрация рецептора Tie СЭФР у здоровых беременных достоверно превышает его уровень при преэклампсии [79]. L.Selvaggi и соавт. (1995) показали, что децидуальная оболочка от пациенток с преэклампсией стимулировала ангиогенез в хорионаллонтоисной мембране цыплят в значительно большей степени, чем децидуальная оболочка здоровых беременных [58]. На основании данного факта авторы сделали вывод о стимуляции ангиогенеза при преэклампсии. Torry и соавт. (1998) показали снижение концентрации ФРП у беременных с преэклампсией [76].
Подтверждением роли цитокинов в генезе эндотелиальной дисфункции служат результаты исследования M.A. Williams и соавт. (1998). Они выявили усиление синтеза фактора некроза опухоли (a) у женщин с эклампсией и преэклампсией по сравнению со здоровыми беременными [82].
Основной ФРФ был выявлен в плаценте и эндометрии в процессе беременности [12]. Экспрессия данного фактора роста была установлена в I триместре беременности в синцитиотрофобласте вокруг плацентарных ворсин, а также в клетках цитотрофобласта. К моменту родов экспрессия гена оФРФ обнаружена в синцитиотрофобласте и в оболочках плода [61]. Максимальная экспрессия оФРФ выявлена в гладкомышечных клетках вокруг плацентарных сосудов большого и среднего калибров. Пик концентрации данного ФР в материнской крови достигается к концу 2-го триместра беременности. Уровень оФРФ положительно коррелировал с размерами плода как во 2-м триместре, так и к моменту родов.
Экспрессия плацентой оФРФ и его уровень в крови увеличены у беременных с сахарным диабетом [31]. Y. Hamai и соавт. (1998) считают, что роль клеток трофобласта в ангиогенезе в большей степени определяется за счет синтеза оФРФ, нежели СЭФР [30]. Показано, что у беременных с железодефицитной анемией в I триместре беременности процессы ангиогенеза усилены [35].
Таким образом, ключевым моментом для физиологического обеспечения функционирования репродуктивной системы женщины и реализации детородной функции является циклический ангиогенез. Исследования последних лет позволили выявить тесную взаимосвязь между широким спектром патологических состояний репродуктивной системы и нарушениями процессов ангиогенеза. Дальнейшее изучение компонентов ангиогенеза позволит уточнить патогенез вышеуказанных нарушений и разработать методы специфической коррекции.

В.А. Бурлев, С.В. Павлович
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва

Литература

1. Abramov Y., Barak V., Nisman B., Schenker J.G. Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1995; 67:261–265.
2. Altman R.A., Mesiano S., Jaffe R.B. Vascular endothelial growth factor is essential for ovarian cancer growth in vivo: VEGF antibody stuff (Abstr. O79). Proc Soc Gynecol Invest 1995; 42.
3. Anania C.A., Stewart E.A., Quade B.J. et al. Expression of the fibroblast growth factor receptor in women with leyomiomas and abnormal uterine bleeding. Mol Hum Reprod 1997; 3: 685–691.
4. Anasti J.N., Kalantaridou S.N., Kimzey L.M. et al. Human follicle fluid vascular endothelial growth factor concentrations are correlated with luteinization in spontaneously developing follicles. Hum Reprod 1998; 13: 1144–1147.
5. Artini P.G., Fasciani A., Monti M. et al. Changes in vascular endothelial growth factor levels and the risk of ovarian hyperstimulation syndrome in women enrolled in an in vitro fertilization program. Fertil Steril 1998; 70: 560–564.
6. Ashino F.H., Takano Y., Oikawa T. et al. Medroxyprogesterone acetate, an anti-cancer and anti-angiogenic steroid, inhibits the plasminogen activator in bovine endothelial cells. Int J Cancer 1989; 44: 859–864.
7. Athanassiades A., Hamilton G.S., Lala P.K. Vascular endothelial growth factor stimulates proliferation but not migration or invasivness in human extravillous trophoblast. Biol Reprod 1998; 59: 643–654.
8. Athanassiades A., Lala P.K. Role of placenta growth factor (PLGF) in human extravillous trophoblast proliferation, migration and invasiveness. Placenta 1998; 19: 465–73.
9. Augustin H.G. Antiangiogenic tumor therapy: will it work? TiPS 1998; 19: 216–222.
10. Burgos H. Angiogenic and growth factors in human amniochorion and placenta. Eur J Clin Invest 1983; 13: 289–296.
11. Charnock-Jones D., Sharkey A., Rajput-Williams J. et al. Identification and localization of alternately spliced mRNA’s for vascular endothelial growth factorin human uterus and estrogen regulation in endometrial carcinoma cell lines. Biol Reprod 1993; 48: 1120–1128.
12. Carney E., Lye S., Paek W. et al. Cellular localization of basic fibroblast growth factor within human placenta throughout gestation. Proc Soc Gynecol Invest 1992; 39: Abstr. 533.
13. Cheung C., Singh M., Brace R. Expression of vascular endothelial growth factor and its ribonucleinic acid in ovine placenta and fetal membranes. Proc Soc Gynecol Invest 1995; 42: Abstr. P393.
14. Cullinan-Bove K., Koos R. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor expression in the rat uterus: rapid stimulation by estrogen correlates with estrogen-induced increases in uterine capillry permeability and growth. Endocrinology 1993; 133: 829–837.
15. Dissen G.A., Lara H.E., Fahrenbach W.H. et al. Immature rat ovaries become revascularized rapidly after autotransplantation and show a gonadotropin-dependent increase in angiogenic factor gene expression. Endocrinology 1994; 134: 1146–1154.
16. Dou Q., Zhao Y., Tarnuzzer R.W. et al. Supression of transforming growth factor beta (TGF-beta) and TGF-beta receptor mesenger ribonucleinic acid and protein expression in leiomyomata in women receiving gonadotropin-releasing hormone agonist therapy. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3222–3230.
17. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis. Am J Pathol 1995; 146:1029–1039.
18. Elchalal U., Schneker J.G. The pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome – views and ideas. Hum Reprod 1997; 12: 1129–1137.
19. Evans P.W., Wheeler T., Anthony F.W., Osmond C.A. Longitudinal study of maternal serum vascular endothelial growth factor in early pregnancy. Hum Reprod 1998; 13:1057–1062.
20. Ferriani R.A., Charnock-Jones D.S., Prentice A. Immunohistochemical localization of acidic and basic fibroblast growth factors in normal human endometrium and endometriosis and the detection of their mRNA by polymerase chain reaction. Hum Reprod 1998; 8: 11–16.
21. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other desease. Nature Med 1995; 1: 27–31.
22. Folkman J. Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed. 5. Lippincott-Raven Publishers. 1997; 3075–3085.
23. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. Science 1987; 235: 442–444.
24. Frederick J.L., Shimanuki T., di Zerega G.S. Initiation of angiogenesis by human follicular fluid. Science 1984; 244: 389–390.
25. Goldberg M.A., Schneider T.J. Similarities between the oxygen-sensing mechanisms, regulating the expression of growth factor and erythropoetin. J Biol Chem 1994; 269: 4355–4359.
26. Gordon J., Shifren J.L., Foulk R.A. et al. Angiogenesis in the human female reproductive tract. Obstet Gynecol Surv 1995; 50: 688–697.
27. Gordon J.D., Mesiano S., Zaloudek C.J., Jaffe R.B. Vascular endothelial growth factor localization in human ovary and fallopian tubes: possible role in reproductive function and ovarian cyst formation. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 353–359.
28. Gospodarowicz D., Cheng J., Lui G.M. et al. Corpus luteum angiogenic factor is related to fibroblast growth factor. Endocrinology 1985; 117: 2383–2391.
29. Greb R.R., Heikinheimo O., Williams R.F. Vascular endothelial growth factor in primate endometrium is regulated by oestrogen-receptor and progesterone-receptor ligands in vivo. Hum Reprod 1997; 12(6): 1280–1292.
30. Hamai Y., Fujii T., Yamashita T. Evidence for basic fibroblast growth factor as a crucial angiogenic growth factor, released from human trophoblasts during early gestation. Placenta 1998; 19: 14–55.
31. Hill D.J. Petrik J., Arany E. Growth factors and the regulation of fetal growth. Diabetes care 1998; 21: Suppl. B: 60–69.
32. Huang J.-C., Liu D.Y., Dawood M.Y. 17b estradiol upregulates the gene expression of vascular endothelial growth factor in cultured endometrial stromal cells. J Soc Gynecol Invest 1996; 3: 126A.
33. Jackson D., Volpert O.V., Bouck N. et al. Stimulation and inhibition of angiogenesis by placental proliferin and proliferin related protein. Science 1994; 266: 1581–1584.
34. Jakeman L.B., Winer J., Bennett G.L. et al. Binding sites for vascular endothelial growth factor are localized on endothelial cells in adult rat tissues. J Clin Invest 1992; 89: 249–253.
35. Kadyrov M., Kosanke G., Kingdom J., Kaufmann P. Increased fetoplacental angiogenesis during first trimester in anaemic women. Lancet 1998; 352: 1747–1749.
36. Kim K.J., Li B., Winer J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angiogenesis supress tumor growth in vivo. Nature 1993; 362: 841–844.
37. Klein S., Giancott M., Presta M. et al. Basic fibroblast growth factor modulates integrin expression in microvascular endothelial cells. Mol Biol Cell 1993; 4: 973–982.
37. Kolben M., Blaser J., Ulm K. Angiogenin plasma levels during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 37–41.
39. Krasnow J.S., Berga S.L., Gusick D.S. et al. Vascular permeability factor and vascular endothelial growth factor in ovarian hyperstimulation syndrome: preliminary report. Fertil Steril 1996; 65: 552–555.
40. Lyall F., Young A., Macara L. et al. Vascular endothelial growth factor expression in placentae from normal pregnancies and pregnancies complicated by intrauterine growth retardation with abnormal umbilical arteries waveforms. Proc Ann Meeting of the SGI, 1995; Abstr: P391.
41. Makris A., Ryan K.J., Yasumizu T. et al. The nonluteal porcine ovary as a sourse of angiogenic activity. Endocrinology 1984; 115: 1672–1677.
42. Mangrulkar R.S., Ono M., Ishikava M. et al. Isolation and characterization of heparin-binding growth factors in human leiomyomas and normal myometrium. Biol Reprod 1995; 65: 636–646.
43. McLaren J., Prentice A., Charnock-Jones D.S., Smith S.K. Vascular endothelial growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women with endometriosis. Hum Reprod 1996; 11: 220–223.
44. McClure N., Healy D.L., Rogers P.A.W. et al. Vascular endothelial growth factor as capilarry permeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome. Lancet 1994; 344: 235–236.
45. Millauer B., Wizigmann-Voos S., Schnurch H. et al. High affinity VEGF binding and development expression suggest FLK-1 as a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis. Cell 1993; 72: 835–846.
46. Morgan K.G., Wilkinson N., Buckley C.H. Angiogenesis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium. J Pathol 1996; 179: 317–320.
47. Neulen J., Yan Z., Rachek S. et al. Human chronic gonadotropin-dependant expression of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor in human granulosa cells: importance in ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1967–1971.
48. Olson T.A., Moharnaj D., Carson L.F. et al. Vascular permeability factor gene expression in normal and neoplastic human ovaries. Cancer Res 1994; 54: 276–280.
49. Oosterlynck D., Meuleman C., Sobis H. et al. Angiogenic activity of peritoneal fluid from women with endometriosis. Fertil Steril 1993; 59: 778–782.
50. Pellicer A., Albert C., Mercader A. et al. The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: in vivo studies investigating the role of interleukin-1b, interleukin-6, and vascular endothelial growth factor. Fertil Steril 1999; 71: 482–489.
51. Presta M. Sex hormones modulate the synthesis of basic fibroblast growth factors in human endometrial adenocarcinoma cells: implication for the neovascularization of normal and neoplastic endometrium. J Cell Physiol 1988; 137: 593–597.
52. Ramey J., Archer D. Peritoneal fluid: its relevance to the development of endometriosis. Fertil Steril 1993; 60:1–14.
53. Ravindranath N., Little-Ihrig L., Phillips H.S. et al. Vascular endothelial growth factor mRNA expression in the primate ovary in relation to follicular growth and corpus luteum function. Endocrinology 1992; 131: 254–260.
54. Redmer D.A., Reynolds L.P. Angiogenesis in the ovary. Rev Reprod 1996; 3: 182–192.
55. Risau V. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671–674.
56. Rone J.D., Goodman A.L. Preliminary characterization of angiogenic activity in media conditioned by cells from luteinized rat ovaries. Endocrinology 1990; 127: 2821–2828.
57. Rusnati M., Casarotti G., Pecorelli S., Ragnotti G. Basic fibroblast growth factor in ovulatory sycle and postmenopausal human endometrium. Growth factors 1990; 3: 299–297.
58. Selvaggi L., Ribatti D., Loverro G. et al. Angiogenesis in pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 59: 83–89.
59. Senger D.R., Galli S.J., Dvorac A.M. et al. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 1983; 219: 983–985.
60. Senger D.R., Van de Water L., Brown L.F. et al. Vascular permeability factor (VPF, VEGF) in tumor biology. Cancer metastasis Rev 1993; 12: 303–324.
61. Shams M., Ahmed A. Localization of mRNA for basic fibroblast growth factor in human placenta. Growth Factors 1994; 11: 105–111.
62. Sharkey A.M., Charnock J.D., Boocock C.A. et al. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta. J Reprod Fertil 1993; 99: 609–615.
63. Shifren J.L., Tseng J.F., Ryan I. et al. Vascular endothelial growth factor is regulated by estrogen in endometrial cells and may play a role in the pathogenesis of endometriosis. Proc Am Fert Soc 1994; 50: Abstract 59.
64. Shifren J.L., Tseng J.F., Zaloudek C.J. et al. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in human endometetrium: implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3112–3118.
65. Shore V.H., Wang T.H., Wang C.L. et al. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast. Placenta 1997; 18: 657–665.
66. Smotrich D.B., Stillman R.J., Widra E.A. Immunocytochemical localization of growh factors and their receptors in human pre-embryos and fallopian tubes. Hum Reprod 1996; 11: 184–190.
67. Spong C.Y., Ghidini A., Dildy G.A. et al. Elevated second-trimester maternal serum hCG: a marker of inadequate angiogenesis. Obstet Gynecol 1998; 91: 605–608.
68. Stewart E.A., Nowak R.A. Leiomyoma-related bleeding: a classic hypothesis updated for the molecular era. Hum Reprod Update 1996; 2: 295–306.
69. Subakir S.B., Hadisapurta W., Siregar B. et al. Redused endothelial cell migratory signal production by endometrial explants from women usung Norplant contrception. Hum Reprod 1995; 10: 2579–2583.
70. Sweiki D., Itin A., Neufeld G. et al. Patterns of expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in mice suggest a role in hormonally regulated angiogenesis. J Clin Invest 1993; 91: 2235–2243.
71. Tempfer C., Obermair A., Hefler L. et al. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in ovarian cancer. Obstet Gynecol 1998; 92: 360–363.
72. Terman B.J., Daygler-Vermaren M., Carrian M.E. et al. Identification of the KDR tyrosin kinase as a receptor for vascular endothelial growth factor. Biochem Biophys Res Comm 1992; 187: 1579–1586.
73. Tomooka Y., DiAugustine R., McLachlan J. Proliferation of mouse utrerine epithelial cells in vitro. Endocrinology 1986; 118:1011–1018.
74. Torry D.S., Holt V.J., Keenan J.A. et al. Vascular endothelial growth factor expression in cycling human endometrium. Fertil Steril 1996; 66: 72–79.
75. Torry D.S., Rongish B.J. Angiogenesis in the uterus: potential regulation and relation to tumor angiogenesis. Am J Reprod Immunol 1992; 27: 171–179.
76. Torry D.S., Wang H.-S., Wang T.-H. et al. Preeclampsia is associated with reduced serum levels of placenta growth factor. Am J Obstet Gynaecol 1998; 179:1539–1544.
77. Tsaltas J., Rogers P.A.V., Gargett C., Healy D.L. Excessive angiogenesis: a new theory for endometriosis. Current Obst Gynaec 1998; 8: 186–188.
78. de Vries C., Escobedo I.A., Ueno H. et al. The fms-like tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor. Science 1992; 255: 989–991.
79. Vuorela P., Matikainen M.T., Kuusela P. et al. Endothelial receptor antigen in maternal and cord blood of healthy and preeclamptic subjects. Obstet Gynecol 1998; 92:179–83.
80. Wheeler T., Elcock C.L., Anthony F.W. Angiogenesis and the placental environment. Placenta 1995; 16: 289–296.
81. Wiczyk H.P., Grow D.R., Adams L.A. Pelvic adhesions contain sex steroid receptors and produce angiogenesis growth factors. Fertil Steril 1998; 69: 511–516.
82. Williams M.A., Mahomed K., Farrand A. Plasma tumor necrosis factor-a soluble receptor p55 (sTNFp55) concentrations in eclamptic, preeclamptic and normotensive pregnant women. Abstracts of 11-th World Congress of the International Society of Hypertension in Pregnancy, 1998: OS6–2.
83. Wingfield M., Macpherson A., Healy D.L., Rogers P.A.W. Cell proliferation is increased in the endometrium of women with endometriosis. Fertil Steril 1995; 64: 340–346.
84. Yamamoto S., Konishi I., Mandai M. et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in epithelial ovarian neoplasms: correlation with clinicopathology and patient survival, and analysis of serum VEGF levels. Br J Canc 1997; 76: 1221–1227.