Частота бесплодного брака, по данным разных авторов, колеблется от 10 до 15% и имеет тенденцию к увеличению [6]. Медицинские аспекты проблемы бесплодия изменяются в зависимости от общего прогресса в медицинской науке и практике. Индукция овуляции гормональными препаратами относится к одному из достижений второй половины XX века в лечении бесплодия. Показанием к данному методу гормонотерапии является бесплодие при ановуляторном менструальном цикле, неполноценной лютеиновой фазе. Практически все виды искусственной инсеминации у нормально овулирующих женщин при мужском факторе бесплодия, а также ряд современных вспомогательных репродуктивных технологий: экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ), проводятся на фоне непрямой или прямой стимуляции овуляции [4, 5].
Известно, что в программе ЭКО и ПЭ гормональная стимуляция яичников проводится с целью получения суперовуляции, при которой развивается когорта из 8–10 преовуляторных фолликулов и более. Серьезным и достаточно частым осложнением при данном методе лечения является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который протекает с различной степенью тяжести и иногда приводит к летальному исходу [11].
Частота СГЯ в клинике женского бесплодия, согласно данным последних лет, составляет 3,2–23% [2, 6].
При проведении комплексного клинико-лабораторного обследования пациенток с СГЯ было выявлено повышение уровня опухолевого маркера СА-125 в крови, который является наиболее специфичным среди других опухолевых маркеров в онкологической практике для диагностики и прогнозирования течения новообразований в яичниках [1]. В то же время было показано, что уровень СА-125 в крови, специфического маркера рака яичников, повышается в ранние сроки беременности [7].
Однако до настоящего времени причина данной клинической ситуации объясняется неоднозначно. Ряд авторов полагают, что СА-125 может синтезироваться клетками растущего фолликулами его концентрация максимальна накануне овуляции [10]. Другие исследователи считают, что уровень СА-125 является объективным показателем состояния эндометрия, так как синтезируется его клетками. Имеются данные о синтезе СА-125 децидуальной тканью, и соответственно специфической динамике этого маркера в течение беременности [8, 9].
Наблюдение за изменением уровня опухолевого маркера СА-125 в крови в процессе стимуляции овуляции и в отдаленные сроки после ее прекращения может явиться ценным дополнительным прогностическим признаком развития СГЯ различной степени тяжести [2]. Высказывается мнение о возможности проведения дифференциальной диагностики между СГЯ и карциномой яичников, так как известны случаи, когда этот синдром маскирует злокачественные опухоли яичников.
Однако вопросы диагностики и клинической коррекции СГЯ в настоящее время изучены в недостаточно [11]. Заслуживают внимание вопросы, связанные с прогнозированием развития синдрома и определением максимально ранних сроков его диагностики. Несмотря на более чем 50-летний опыт применения различных видов стимуляции овуляции, до настоящего времени отсутствуют данные об отдаленных результатах стимуляции овуляции и суперовуляции. В частности, не уточнены вопросы о сроках нормализации функции яичников и восстановления менструального цикла и репродуктивной функции, а также характер и сроки нормализации уровня СА-125 после применения стимуляции.
Учитывая все вышеизложенное, целью настоящей работы явилось определение диагностической ценности использования опухолевого маркера СА-125 в комплексном обследовании и лечении пациенток с СГЯ и оценка его прогностической значимости для формирования группы риска по развитию новообразований.
Материал и методы
Обследованы небеременные и беременные женщины с СГЯ различной степени тяжести: с легкой степенью – соответственно 15 и 3; средней тяжести – 15 и 6; с тяжелой степенью – 5 и 5.
Кровь для анализа получали из локтевой вены. Образцы сывороток хранили при –20 °С. Началом наблюдения считали появление первых признаков СГЯ. Продолжительность наблюдения составила 23 нед. Концентрации СА-125, эстрадиола (Е2) и хорионического гонадотропина (чХГ) определяли в сыворотке крови через 1, 2, 3, 5, 9, 15 и 23 нед после начала развития СГЯ. Исследования проводили на автоматическом анализаторе COBAS CORE (Швейцария) с помощью соответствующих тест-систем компании "Hoffmann La Roche" (Швейцария).
Результаты и их обсуждение
Полученные результаты представлены в табл. 1–6. Установлено, что у небеременных женщин в течения 1-й недели развития СГЯ уровень СА-125 и Е2 резко повышается (см. табл. 1) по сравнению с соответствующими нормативными показателями [3]. Так, у небеременных пациенток с СГЯ легкой степени средний уровень СА-125 превышал дискриминационное значение (35 ед/мл) почти в 3 раза.
Таблица 1. Изменение концентрации СА-125 и Е2 у небеременных пациенток с СГЯ легкой степени в динамике наблюдения (n=15)
Срок наблюдения, недели
|
CA 125, ед/мл
|
Е2, пмоль/л
|
среднее арифметическое±стандартная ошибка
|
min
|
max
|
среднее геометрическое
|
доверительный интервал
|
1
|
97,8±43,3
|
24
|
680
|
2525
|
328–4722
|
2
|
136,8±40,7
|
47
|
691
|
832
|
447–2111
|
3
|
120,7±32,2
|
27
|
432
|
232
|
134–330
|
5
|
67,9±11,6
|
21
|
199
|
273
|
105–405
|
9
|
41,5±5,4
|
10
|
86
|
223
|
159–287
|
15
|
21,9±2,7
|
7
|
38
|
304
|
224–384
|
23
|
6,8±1,0
|
2
|
14
|
290
|
183–397
|
|
При этом отмечен большой разброс индивидуальных значений показателя – от 24 ед/мл (минимальное значение) до 680 ед/мл (максимальное значение для этой группы женщин). Следует отметить также, что максимальных значений этот показатель достигал на 2-й неделе наблюдения и составлял в среднем 140 ед/мл. Поскольку СА-125 является специфичным (80%) маркером аденокарциномы яичников, можно предположить, что гиперстимуляция приводит к активации некоторых структур, способных также активно синтезировать этот белок, как и клетки злокачественных новообразований. После начала терапии СГЯ уровень СА-125 медленно снижался, оставаясь тем не менее повышенным в течение 9 нед наблюдения. Нормативных значений этот показатель достигал между 15-й и 23-й неделей от начала развития СГЯ. Следует еще раз подчеркнуть наличие большой вариабельности индивидуальных значений уровня СА-125. Так, у женщин с одинаково выраженной клинической картиной СГЯ различия в уровне СА-125 были очень значительными (см. табл. 1). Ранее было установлено [1, 7], что наибольший риск развития СГЯ с высоким содержанием СА-125 отмечается у женщин с базальным уровнем этого маркера более 20 ед/мл.
Концентрация Е2 у пациенток этой группы имела следующие особенности.
В течение 1-й недели развития СГЯ отмечались наиболее высокие концентрации Е2, обусловленные вступлением в рост большого числа фолликулов в ответ на гормональную стимуляцию яичников. Однако уже в течение 3 нед после начала лечения СГЯ уровень этого гормона снижался до нормативных значений (150–500 пмоль/л).
У небеременных пациенток с СГЯ средней тяжести значения всех показателей (см. табл. 2) были достоверно выше, чем у женщин с СГЯ легкой степени. Уровень СА-125 у женщин с СГЯ средней тяжести превышал соответствующие значения у пациенток с СГЯ легкой степенью приблизительно в 2,5–3 раза, а уровень Е2 в 3 раза. Концентрация Е2 достигала нормативных показателей через 3 нед, а уровень СА-125 – между 15-й и 23-й неделей от начала развития СГЯ.
Таблица 2. Изменение концентрации СА-125 и Е2 у небеременных пациенток с СГЯ средней степени тяжести в динамике наблюдения (n = 15)
Срок наблюдения, недели
|
CA-125, ед/мл
|
Е2, пмоль/л
|
среднее арифметическое ± стандартная ошибка
|
min
|
max
|
среднее геометрическое
|
доверительный интервал
|
1
|
193,8±57,4
|
33
|
660
|
7433
|
366–14500
|
2
|
342,3±65,6
|
97
|
782
|
2106
|
963–5175
|
3
|
310,1±57,0
|
42
|
817
|
205
|
56–354
|
5
|
237,1±69,7
|
31
|
1041
|
283
|
105–435
|
9
|
140,9±46,9
|
15
|
723
|
297
|
177–414
|
15
|
37,2±6,3
|
7
|
98
|
266
|
187–345
|
23
|
8,0±2,0
|
2
|
34
|
255
|
214–296
|
|
У пациенток с СГЯ тяжелой степени концентрация СА-125 (см. табл. 3) превышала таковую у пациенток с СГЯ легкой степени в 7 раз и у женщин с СГЯ средней степени тяжести в 2,5–3 раза. Индивидуальные уровни этого маркера у отдельных больных были сопоставимы с таковыми у больных аденокарциномой яичников в терминальной стадии (до 1500 ед/мл). При этом динамика концентрации этого маркера в процессе лечения не отличалась от таковой у пациенток вышеописанных групп. Как и в предыдущих случаях, нормализация этого показателя отмечалась между 15-й и 23-й неделей развития СГЯ.
Таблица 3. Изменение концентрации СА-125 и Е2 у небеременных пациенток с СГЯ тяжелой степени в динамике наблюдения (n=5)
Срок наблюдения, недели
|
CA-125, ед/мл
|
Е2, пмоль/л
|
среднее арифметическое ± стандартная ошибка
|
min
|
max
|
среднее геометрическое
|
доверительный интервал
|
1
|
652,6±112,7
|
368
|
928
|
6757
|
616–12896
|
2
|
772,2±134,5
|
437
|
1259
|
1010
|
145–1975
|
3
|
710,6±211,7
|
339
|
1416
|
297
|
26–620
|
5
|
279,4±91,7
|
69
|
613
|
344
|
163–505
|
9
|
98,2±40,6
|
34
|
254
|
360
|
104–616
|
15
|
22,8±4,0
|
11
|
34
|
284
|
201–367
|
23
|
4,8±1,8
|
1,0
|
10
|
321
|
245–393
|
|
Концентрация Е2 у пациенток с тяжелой степенью СГЯ не отличалась от таковой у пациенток с СГЯ средней тяжести и превышала соответствующие значения у пациенток с СГЯ легкой степени в 3 раза. Нормализация концентрации Е2 происходила также в течение 3 нед после начала лечения.
Факт наступления беременности у пациенток с СГЯ устанавливали на основании данных измерения концентрации чХГ в крови и ультразвукового исследования. У пациенток с легкой степенью СГЯ беременность возникала в 16,7% случаев, у пациенток с СГЯ средней тяжести – в 28,5% и у женщин с СГЯ тяжелой степени – в 50%.
Результаты измерения концентрации СА-125 и Е2 у пациенток, беременность которых возникла и протекала на фоне СГЯ различной степени тяжести, представлены в табл. 4–6. Значение и динамика концентрации СА-125 у беременных от таковых у небеременных женщин.
Таблица 4. Изменение концентрации СА-125 и Е2 у беременных пациенток с СГЯ легкой степени тяжести в динамике наблюдения (n=3)
Срок наблюдения, недели
|
CA-125, ед/мл
|
Е2, пмоль/л
|
среднее арифметическое ± стандартная ошибка
|
min
|
max
|
среднее геометрическое
|
доверительный интервал
|
1
|
261±152,3
|
14
|
539
|
9733
|
8586–10880
|
2
|
403,3+101,4
|
265
|
601
|
7402
|
5757–9047
|
3
|
381,7±98,0
|
249
|
573
|
12430
|
9472–15388
|
5
|
259,0 + 76,7
|
156
|
409
|
5658
|
5038–6278
|
9
|
202,3±62,3
|
112
|
322
|
4038
|
3298–4778
|
15
|
96,7±4,3
|
91
|
105
|
5082
|
4492–5672
|
23
|
25,3±3,5
|
19
|
31
|
3092
|
2926–3218
|
|
У беременных с СГЯ легкой степени уровень СА-125 (см. табл. 4) был в 2,5–3 раза выше, чем у небеременных пациенток с той же степенью тяжести СГЯ. Максимальные значения уровня СА-125 определялись также на 2-й неделе развития СГЯ. У беременных женщин с СГЯ средней и тяжелой степени уровень СА-125 (см. табл. 5 и 6) достоверно не различался и превышал таковой у беременных с СГЯ легкой степени в 3–3,5 раза. Средний уровень этого маркера достигал максимальных значений на 3-й неделе развития СГЯ, несмотря на проводимую терапию. Снижение уровня СА-125 у беременных женщин отмечалось только на 23-й неделе наблюдения, а не на 15-й, как у небеременных пациенток.
Таблица 5. Изменение концентрации CA-125 и Е2 у беременных пациенток с СГЯ средней степени тяжести в динамике наблюдения (n=6)
Срок наблюдения, недели
|
CA-125, ед/мл
|
Е2, пмоль/л
|
среднее арифметическое ± стандартная ошибка
|
min
|
max
|
среднее геометрическое
|
доверительный интервал
|
1
|
707,6±236,5
|
172
|
1587
|
8594
|
5712–11476
|
2
|
1446,2±759,3
|
156
|
5115
|
12760
|
8838–16682
|
3
|
1501±705
|
266
|
4741
|
15017
|
11194–18840
|
5
|
1250,2±513,9
|
125
|
3025
|
14977
|
9531–20423
|
9
|
522,3±153,6
|
121
|
1008
|
12056
|
6848–17264
|
15
|
170,3±66,3
|
34
|
432
|
19060
|
14141–23979
|
23
|
133,2±14,9
|
9,0
|
106
|
32683
|
26243–39123
|
|
Таблица 6. Изменение концентрации CA-125 и Е2 у беременных пациенток с СГЯ тяжелой степени в динамике наблюдения (n=5)
Срок наблюдения, недели
|
CA-125, ед/мл
|
Е2, пмоль/л
|
среднее арифметическое ± стандартная ошибка
|
min
|
max
|
среднее геометрическое
|
доверительный интервал
|
1
|
636,5±120,5
|
450
|
986
|
13732
|
5108–22356
|
2
|
959,3±387,5
|
347
|
1991
|
18735
|
11665–25805
|
3
|
1115,5±516,1
|
406
|
2629
|
12655
|
6666–18644
|
5
|
990,3±406,9
|
327
|
2013
|
18728
|
15857–21599
|
9
|
845,3±465,9
|
138
|
2140
|
18359
|
10790–25927
|
15
|
58,8±12,0
|
38
|
89
|
20102
|
13620–26584
|
23
|
21,5±6,7
|
9,0
|
35
|
16311
|
13156–19466
|
|
Таким образом, наличие беременности сопровождалось значительно более высокими концентрациями CA-125 (в 20 раз и болеет превышающими дискриминационный уровень) и более длительным периодом сохранения повышенных значений концентрации CA-125 в крови (до 23 нед от начала развития СГЯ). Следует отметить, что в процессе наблюдения у небеременных женщин с СГЯ максимально высокий уровень CA-125 составил 1416 ед/мл, а у беременных – 5115 ед/мл (см. табл. 3 и 5 соответственно).
У пациенток с СГЯ легкой степени значения и динамика концентрации Е2 отличались от таковых у здоровых беременных женщин [ ]. Так, в первые 3 нед наблюдения концентрация E2 достоверно превышала нормативные показатели, на 5-й неделе – соответствовала нормативам, а в дальнейшем (9–23 нед) уровень этого гормона был достоверно ниже соответствующих значений при физиологической беременности.
У пациенток с СГЯ средней и тяжелой степени уровень Е2 достоверно не различался в течение времени наблюдения. Концентрация этого гормона превышала соответствующие нормативные показатели в течение 9 нед наблюдения, а начиная с 15-й недели – соответствовала нормативу для данного срока беременности.
Возможно, низкая частота наступления беременности у пациенток с СГЯ легкой степени тяжести объясняется особенностями продукции Е2. Быстрое снижение уровня этого гормона в процессе лечения, по-видимому, нарушало процесс формирования желтого тела беременности, в то время как поддержание высокого уровня Е2 в течение длительного времени у пациенток с СГЯ средней и тяжелой степени, как это ни парадоксально, создавало благоприятные условия для наступления и сохранения беременности.
Концентрация чХГ у пациенток с СГЯ в течение всего периода наблюдения не отличалась от соответствующих нормативных показателей, а ее динамика не имела никаких особенностей по сравнению с таковой при физиологической беременности.
Таким образом:
1. У всех пациенток с СГЯ отмечен высокий уровень СА-125 – специфического маркера аденокарциномы яичников. Повышенный уровень СА-125 сохранялся в течение 15–23 нед, несмотря на проводимое лечение.
2. Концентрация E2 в течение 2–5 нед от начала развития СГЯ у беременных и небеременных пациенток превышала соответствующие нормативные показатели.
3. У беременных пациенток с СГЯ уровень СА-125 превышал таковой у небеременных женщин с СГЯ в 3–3,5 раза, а соответствующие нормативные показатели – в 20 раз и более.
4. Динамика чХГ при беременности на фоне СГЯ любой степени тяжести не отличалась от таковой при физиологической беременности.
5. Частота наступления беременности была наибольшей при СГЯ тяжелой степени и наименьшей при СГЯ легкой степени.
Результаты настоящего исследования диктуют необходимость продолжить изучение особенностей продукции и динамики уровня СА-125 и Е2 при СГЯ. Наиболее высокая частота наступления беременности при СГЯ тяжелой степени требует своего объяснения.
Н.Д. Фанченко, М.Л. Алексеева, Е.А. Новиков, Т.М. Кетиладзе, Р.Н. Щедрина, Е.А. Калинина
Лаборатория эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Литература
1. Алексеева М.А., Фанченко Н.Д., Маргиани Ф.Р. Опухолевые маркеры в гинекологии. Акуш и гинек 1995; 5: 35–37.
2. Калинина Е.А. Синдром гиперстимуляции яичников при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки. Автореф. дис. ... к.м.н. М 1995; 9, 32, 41, 57.
3. Колодько В.Г. Автореферат кандидатской диссертации. М 1985.
4. Кулаков В.И., Леонов Б.В., Калинина Е.А. Управление СГЯ в программе ЭКО и ПЭ. Тезисы на XIII международном конгрессе акушеров и гинекологов. 1991; 261.
5. Пшеничникова Т.Я. Диагностика и лечение бесплодного брака. Под редакцией Т.Я. Пшеничниковой. М. Сборник трудов ВНИЦ ОЗМ и Р. 1986; 20, 45, 190–196.
6. Сметник В.П. Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология, кн. 2. Санкт-Петербург, Сотис 1995; 125–128.
7. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н., Алексеева М.Л. и соавт. СА-125 при беременности. Пробл репрод 1996; 4: 21–24.
8. Haga J., Sacamoto К., Egami H. et al. Evaluation of serum CA-125 values in healthy individuals and pregnant women. Am J Med Sci 1986; 292; 25–29.
9. Hardardottir H., Parmley Т.Н., Quirk J.G. et al. Distribution of CA-125 in embryonic tissues and adult derivates of the fetal periderm. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1925–1991.
10. Kobayashi H., MiyakeW., Yamashita M., KanajavaN., Majata T. The mechanism of the in crease in the serum Ca-125 concentration. Acta Obstet Gynecol jap 1988; 40: 4: 467–472.
11. Orvieto R., Ben-Rafael Z. Ovarian hyperstimulation syndrome: a new insight into an old enigma. 1998; 5(3): 110–113.
|
