Словарь
Кариотип – полный набор хромосом диплоидной клетки (кариотип человека в норме 46,ХХ или 46,ХY).
Фенотип – совокупность признаков организма, контролируемый определенным генотипом.
Стигмы – фенотипические отклонения от нормального развития.
Фертильность – детородная функция живого организма.
Гоносомы – половые хромосомы это Х- и Y-хромосома.
Моносомия – утрата целой хромосомы.
Стреки – соединительнотканные тяжи.
Центромера – органоид, располагающийся в районе первичной перетяжки хромосомы. Она делит хромосому на два плеча.
Теломера – концевой участок хромосомы. Специализированная структура, обеспечивающая стабильность линейной молекулы ДНК.
Делеция – утрата участка хромосомы.
Дисгенезия –нарушение формирования половой железы и вторичных признаков пола.
Полная или частичная потеря одной хромосомы Х ведет большинстве случаев к абсолютному бесплодию. Но в 1960 г. F.Bahner и соавт. [2] впервые сообщили о фертильности у пациентки с синдромом Шерешевского–Тернера и с кариотипом 45,Х0. С этого времени описано более 100 беременностей у женщин с синдромом Шерешевского–Тернера. При этом беременные имели в большинстве гоносомальный мозаицизм между одной клеточной линией с различной аберрантной хромосомой Х или моносомией Х и одной нормальной линией клеток 46,ХХ, причем отношения обеих клеточных линий были различными. Дети матерей с мозаицизмом, например 46,ХХ/45,Х, имели как нормальный кариотип [13], так и аберрантный гоносомальный клон клеток [3]. Эти данные говорят, что потеря одной полной хромосомы Х или какой-то одной части хромосомы Х, не в каждом случае должна сопровождаться бесплодием [3, 14].
Приводим наши наблюдения фертильности у женщин с бесплодием, невынашиванием, имеющих детей с врожденными пороками развития в анамнезе, с мозаичным кариотипом 46,ХХ/45,Х.
Больная К. обратилась в медико-генетический центр 26.07.95 с целью генетического обследования и решения вопроса о прогнозе будущего потомства.
Из акушерского анамнеза выяснено, что 29.08.95 в сроке 26–27 нед была прервана беременность. Причиной для прерывания беременности послужило заключение ультразвукового исследования (УЗИ), которое выявило множественные врожденные пороки развития плода: укорочение нижних конечностей, двухкамерное сердце, гидроцефалия. После прерывания беременности у плода мужского пола, массой 0,925 кг, были установлены все выявленные на УЗИ пороки развития.
Из анамнеза женщины: менархе в 12 лет, месячные спонтанные, регулярные, через 24 дня по 3 дня, безболезненные, умеренные. Половая жизнь с 21 года. Беременность наступила спонтанно в течение первого года регулярной половой жизни и закончилась 29.08.95 в сроке 26–27 нед прерыванием беременности по медицинским показаниям.
Генеалогический анамнез семьи пробанда представлен на рис. 1.
|
Рис 1. Схема родословной семьи пробанада К
|
Данные обследования. Женщина правильного телосложения, рост 160 см, масса 56 кг. Вторичные половые признаки развиты удовлетворительно. Отмечается неправильный прикус, неправильный рост зубов нижней и верхней челюсти, высокое небо. Значительных стигмальных отклонений не выявлено.
При хромосомном анализе у мужа нормальный мужской кариотип 46,XY. В кариотипе пробанда выявлена патологический клон клеток с моносомной X-конституцией – 11% (кариотип 46,XX/45,X – 11%).
23.06.97 больная вновь обратилась в медико-генетический центр по поводу прогноза потомства в сроке беременности 30 нед. При УЗИ патологии со стороны внутриутробного плода не выявлено. Гормональный скрининг и инвазивная пренатальная диагностика не проводились в связи с обращением в центр в позднем сроке беременности. Беременность пролонгировалась под наблюдением врача женской консультации.
14.10.97 срочные роды без осложнений в срок 39 нед беременности. Родился здоровый мальчик массой 4450 г и длиной тела 54 см. Из родильного дома был выписан домой на 8-е сутки жизни. При осмотре ребенка в медико-генетическом центре патологических отклонений в фенотипе не выявлено. Кариотипический анализ лимфоцитов периферической крови ребенка показал нормальный мужской хромосомный набор 46,XY, без числовых и структурных перестроек.
Больная Б. 22 года, медицинская сестра. Обратилась в медико-генетический центр 5.09.95 с жалобами на отсутствие беременности в течение 1 года после замужества. Состоит в первом неродственном браке. Мужу 22 года.
Из анамнеза выяснено: менархе в 12 лет, месячные нерегулярные: интервал от 32 до 44 дней, менструации по 4 дня, очень болезненные. Половая жизнь с 21 года без контрацепции.
Генеалогический анамнез представлен на рис. 2.
|
Рис 2. Схема родословной семьи пробанада Б
|
Данные обследования. Правильного телосложения, рост 154 см, масса 56 кг. При осмотре: диспластичные ушные раковины, выступающий фильтр, диастема, высокое небо, низкий рост волос на шее, широкий плечевой пояс, дисплазия ногтевых пластин.
Половая формула Ме+ Ма2 Ах3 Рв3.
УЗИ внутренних гениталий (на 11-й день цикла): матка размерами 47' 30' 38 мм, грушевидной формы, шейка матки 25 мм, эндометрий 7 мм, правый яичник 47' 25' 25 мм, левый – 46' 26' 26 мм, содержит множество жидкостных включений в диаметре до 5–6 мм.
Гормоны крови (7-й день цикла): тестостерон 11,3 нм/л, пролактин 446 нг/мл, ЛГ 19,7 мМЕ/мл, ФСГ 5,5 мМЕ/мл, ТТГ 2,8 МЕ/л.
Кариотип – 46,ХХ/45,Х – 15%, кариотип мужа 46,XY, без числовых и структурных перестроек.
Через 7 мес после первого обращения в медико-генетический центр спонтанно наступила беременность, которая самопроизвольно прервалась в сроке 5–6 нед.
Через 2 года после индукции овуляции клостильбегитом в дозе 50 мг в день с 5-го по 9-й день цикла наступила беременность. При медико-генетическом консультировании рекомендовано проведение комплекса мероприятий по пренатальной диагностике.
При гормональном исследовании крови по программе пренатальной диагностики "АЛЬФА" в срок беременности 16–17 нед от 8.02.99: концентрация a-фетопротеина – 37,6 МЕ/мл – 0,95 МОМ; ХГ – 47 340 МЕ/л – 1,64 МОМ; Е3 – 33,6 нмоль/л – 1,05 МОМ.
Результат скрининга: риск рождения ребенка с болезнью Дауна 1:1 300; риск рождения ребенка с дефектом невральной трубки – 1:12 000.
При УЗИ плода в срок беременности 23 и 34 нед патологии не выявлено.
С целью исключения хромосомной патологии плода 19.01.99 беременной был произведен трансабдоминальный кордоцентез. Анализ кариотипирования лимфоцитов крови плода показал нормальный женский кариотип 46,ХХ, без числовых и структурных перестроек. Учитывая наличие нормального кариотипа у плода, женщина пролонгировала беременность.
Роды произошли в срок беременности 38 нед. Родилась здоровая девочка массой 3300 г, длиной 54 см.
Обсуждение
По современным представлениям, гонады эмбриона с кариотипом 45,Х дегенерируют в позднем фетальном периоде или в раннем периоде новорожденности и представляют собой типичные гонады тяжи [1]. Период до полной атрезии всех фолликулов может длиться до 20 или 30 лет, поэтому существование активных фолликулов при дисгенезии гонад возможно и у взрослых индивидуумов. Клиническая картина зависит от структуры дисгенетичной гонады. Возможен спонтанный пубертат как в представленных случаях и/или ранняя вторичная аменорея. Так, A.M. Pasquino и соавт. сообщают о 522 девочках с синдромом Шерешевского–Тернера, старше 12 лет, не имеющих отчетливых признаков заболевания, с кариотипом 45,Х и 45,X/46,XX [12]. По данным этих авторов, у 84 больных был спонтанный пубертат с менархе в 13 лет. При этом костный возраст в среднем составил 12,9 года. Регулярный менструальный цикл сохранялся у 30 больных в среднем 9,2 года после менархе. Вторичная аменорея развилась в среднем через 1,6 года. У некоторых менструации приобрели нерегулярный характер через 9 мес. У 3 больных наступила беременность, которая закончилась в одном случае рождением здорового ребенка, в другом – рождением ребенка с синдромом Тернера и в третьем – рождением ребенка с врожденными пороками развития.
C.Huseman [7] сообщает даже о случае с преждевременным пубертатом, с менархе в 10-месячном возрасте при кариотипе 45,Х/46,ХХ. Возможно имело место персистирование функционально полноценного фолликула при наличии клеточной линии с нормальным кариотипом.
Отметим, что в представленных случаях у больных был мозаичный кариотип с преобладанием нормальной ХХ-клеточной линии в лимфоцитах периферической крови.
Нормальное развитие яичников во время фетального периода с наступающей после рождения регрессией описано у девочек с хромосомной конституцией 46,X,i (Xq) [6].
A.Farabosco и соавт. указывают, что хромосомные участки Xq13- больше q21 и Хq21- больше q26 ответственны за развитие фертильных гонад. Авторы приводят данные о фертильности женщин с гетерозиготным дефицитом сегмета Хр ter- больше p21 [5]. Возможно, гены, необходимые для поддержания функциональной способности ооцитов, локализованы между Хp21 и центромерой [6].
Около 5–11% всех фертильных женщин с синдромом Шерешевского–Тернера имеют кольцевую хромосому Х с кариотипическим мозаицизмом 45Х/46,Х,r(X). Происхождение радиарной хромосомы обусловлено делецией обеих теломер или теломерных сегментов с присоединенным слиянием мест переломов хромосом X или Y [8].
E.Bannier и соавт. [3] сообщают о случае передачи кольцевой хромосомы Х от фергильной матери к дочери. Современные методы определения происхождения подобной хромосомы (неауторадиографическая гибридизация in situ биотинированных Х (qSV2X5)- и Y (Y84)-специфических для центромер зондов) позволяют четко и быстро идентифицировать кольцо Х-происхождения [4] у матери и потомка.
Описан также случай синдрома Шерешевского–Тернера у пробанда с кариотипом 45,Х/46,Х, del (X) (q21.2-q ter)/46,X, r(X), имеющего функциональную дисомию и изодисомию материнского происхождения [9], что указывает на возможность передачи аберрантной хромосомы от фертильнои матери к потомству.
Ребенок от женщины с мозаичным вариантом синдрома Шерешевского–Тернера имел в нашем случае нормальный кариотип. Это позволяет считать, что созревшая яйцеклетка должна содержать неаберрантную хромосому Х. Эту мысль подтверждает A.Novac и соавт. [11] и A.Mori и соавт. [10], которые нашли разную патологию в хромосомном статусе периферической крови, кожных фибробластов, а также левой и правой гонад. Таким образом, кариотип, определенный в лимфоцитах периферической крови, не в каждом случае определяет ситуацию в гонадах.
Заключение
Наличие у женщин кариотипа с патологическим клоном клеток (с мозаичным или моносомным вариантом синдрома Шерешевского–Тернера) не исключает наступления у них спонтанных, неиндуцированных беременностей и рождения здоровых детей. Разнообразие в экспрессии клинической картину синдрома Шерешевского–Тернера удивительно. Оно не характеризуется только тернеровскими стигмами и степенью гонадальной дисгенезии. При синдроме Шерешевского–Тернера спонтанные менструации при патологической гоносомной конституции встречаются чаще, чем нормальная фертильность.
Т.А. Соколова, Г.Г. Шупта, М.П. Корф
Красноярский межрегиональный медико-генетический центр
Литература
1. Кирпатовский И.Д.,„ Голубева И.В. Патология и коррекция пола. М. Изд Российского университета дружбы народов 1992; 21–23.
2. Bahner F.,„ Schwarz G., Heinz H., Walter K. Acta Endocrinol 1960; 35: 397.
3. Bannier E., Gedschold J., Missbach D„., Gotze A. und and. Z Klin Med 1990; 45: Heft. 9: 761–763.
4. Crolla J.A., Llerena J. Hum Genet 1988; 81: 1: 81–84.
5. Farabosco A., Giorgio L., Formics A. et al. Clin Genet 1979; 22: 11–16.
6. Hodgson S.D., Chin D.,„ Polani P. Hum Genet 1981; 58: 176–178.
7. Huseman C.A. J Pediat 1982; 102: 892–894.
8. Jani Mihir M., Torchia Beth S., Pai G. et al. Genomics 1995; 27: 1: 182–188.
9. Migeon R., Jeppesen P., Torchia Bath S. et al. Amer J Hum Genet 1996; 58: 1: 161–170.
10. Mori A„., Jamakita N., Ho J. Folia Endocrinol jap 1990; 66: 3: 175–181.
11. Novac Angelina Z.,„ Kakai George K., Popovic Vera P. Hum Genet 1995; 95: 3: 293–298.
12. Pasquino A.M., Passeri F., Pucarelli I. J Of Clin Endocrinolog and Metab 1997; 82: 6: 1810–1813.
13. Tuschy U., Birgit John, Wevner W. Zbl Gynakol 1985; 107: 1384–1387.
14. Tyrkis M., Hoffman W.H„., Кraemer-Flynn K.M. Clin Genet 1988; 35: 2: 111–115.
|
