Форум РМС

Лечение в Москве - 8 (495) 506 61 01

Лечение за рубежом - 8 (925) 50 254 50

Простасомы и их значение в репродукции человека (обзор литературы).

Секрет предстательной железы является важным компонентом семенной жидкости и играет существенную роль в обеспечении плодовитости человека. Он выделяется в самом начале семяизвержения, предшествуя выбросу спермиев из семявыносящего протока, и составляет около 20% объема эякулята, или в среднем примерно 0,5-0,7 мл. Недостаточная выработка простатическо го секрета характерна для некоторых расстройств репродуктивной функции, в частности, ее отмечают у мужчин с олигоастенозооспермией [2-5, 7, 26, 54, 55, 73, 74, 84, 111].

Простатический секрет представляет собой светлую водянистую непрозрачную жидкость со слабокислой реакцией (рН 6,5) и сравнительно низкой концентрацией белка. Его важнейшими химическими компонентами являются лимонная кислота, кислая фосфатаза (особая простатиче ская разновидность), простатическая лактатдегидрогеназа, 5'-нуклеотидаза, супероксиддисму таза, a-амилаза, простатический специфический антиген (ПСА), пептид, способствующий оплодотворению (FPP), простатический ингибин, спермин, спермидин, релаксин, простагланди ны, иммуноглобулины, трансферрин, фибринолизин, ионы кальция, цинка и магния. Эти вещества обеспечивают регуляцию физико-хими ческого состояния эякулята, способствуют поддержанию осмотического равновесия, жизнеспособности и функциональной активности спермиев, а также обеспечивают их защиту от микробов, лейкоцитов и иммунных факторов женского организма [1-5, 24, 32, 39, 40, 43, 52, 56, 68, 71-74, 84, 86, 87, 110, 121, 122].

Сравнительно крупными образованиями, которые содержатся в секрете предстательной железы и выявляются в световом микроскопе, являются липидные и крахмальные тельца (corpora amylacea), а также простатические конкреции. Механизмы их образования и биологическая роль служат предметом дискуссии [42, 45, 66, 68, 70]. Значительно меньшие размеры свойственны простасомам - особым субмикроскопическим компонентам секрета предстательной железы человека, которые активно изучаются в последние полтора десятилетия. Задачей настоящего обзора явилась систематизация и анализ современных представлений об их структуре и роли в процессе репродукции.

Строение и происхождение простасом

Простасомы (П) представляют собой мелкие мембранные пузырьки ультрамикроскопических размеров (средний диаметр 150-200 нм), которые постоянно обнаруживаются в семенной жидкости человека и содержат высокие концентра ции ряда биологически активных веществ, влияющих на различные функции эякулированных спермиев, клеток женского полового тракта и микроорганизмы [15, 18, 31, 34, 36, 41, 46-48, 63, 67, 94, 107]. Впервые понятие о П и их возможной роли в регуляции активности спермиев введено в 1983 г. группой шведских исследовате лей, которые предложили и сам термин «простасомы» [31, 99]. При описании строения и функций П многие авторы называют их «органеллами» и даже «внеклеточными органеллами» [31, 67, 76, 91, 94, 99, 107]. Вопрос о том, в какой мере такое определение оправдано, по-видимому, требует специального обсуждения, поскольку органеллы традиционно рассматрива ются как участки цитоплазмы, обладающие характерным строением и специализированные на выполнении определенных функций клетки, тогда как П располагаются внеклеточно, а их функции связаны с транспортом веществ из одних клеток в другие.

Следует отметить, что механизмы везикуляр ного межклеточного транспорта веществ необычны, но отнюдь не уникальны и дополняют «классические» механизмы экзоцитоза, что указывает на наличие у клеток разнообразных способов выделения синтезированных веществ. В виде пузырьков, покрытых мембранами, из клеток, например, выделяются слизистые гранулы, глобулы молочного жира и продукты апокринной и голокринной секреции [27, 44].

П формируются в результате своеобразной апокринной секреции клеток концевых отделов предстательной железы. Как показывает ультраструктурный анализ, П имеют вид мелких пузырьков, мембранная оболочка которых состоит из 2-3, а иногда и большего количества слоев. В цитоплазме железистых клеток они обычно концентрируются в особых накопительных пузырьках. Описаны два варианта их выделения из клетки в просвет концевого отдела - «классическим» механизмом экзоцитоза (с перемещением накопительных пузырьков к апикальной поверхности плазмолеммы, слиянием с ней и выбросом П) и путем отделения накопительных пузырьков целиком из цитоплазмы клетки. Последний механизм предлагается обозначать термином «диацитоз». Оба секреторных механизма функциониру ют примерно с равной активностью [31, 94].

Разработаны иммуноцитохимические методы, основанные на использовании моноклональных антител к компонентам П, полученных из предстательной железы (нативных П) и семенной жидкости (семенных П). Этими методами удается проследить процесс образования, секреции и перемещения П. Иммуноцитохимически нативные П выявляются в апикальных частях всех клеток концевых отделов и в содержимом выводных протоков предстательной железы человека. Реакция отсутствует в ядрах железистых клеток и в крахмальных тельцах [31, 78, 79]. Моноклональ ные антитела к П человека (mAb78) обладают высокой специфичностью и не дают реакций с важнейшими простатическим белками - ПСА, простатической кислой фосфатазой, простазином и пептидом Глу-Фен-Про- NH2. Это позволяет использовать их в качестве высокоизбира тельного маркера П [59].

В опухолевых клетках предстательной железы в одних исследованиях описано сохранение образования П с типичной иммуноцитохимической реакцией в их апикальной части [80, 119], в других - отмечена утрата иммунореактивного материала в апикальной части клеток и более диффузная цитоплазматическая реакция, свидетель
ствующая о нарушении внутриклеточного распределения секреторного продукта [89]. Имеются данные о том, что сохранность процесса образования и выделения П раковыми клетками предстательной железы зависит от степени злокачественности опухоли - при высокодифферен цированном раке отмечены картины формирования П, сходные с наблюдаемыми в нормальной железе. При низкодифференцированном раке иммуноцитохимическая реакция, выявляющая П, гетерогенна, поскольку она утрачена в одних клетках, сохранившись в других. Образование П отмечено и в клетках метастазов рака предстательной железы в лимфатические узлы [77]. В связи с последним наблюдением предлагается использовать моноклональные антитела к компонентам П для иммуноцитохимического выявления метастатических поражений при этих опухолях [98].

Химический состав простасом

Мембрана П и их содержимое (матрикс) характеризуются высокими концентрациями холестерола, сфингомиелина, жирных кислот, Ca2+, Zn2+, АТФ, АДФ и белков, часть которых является ферментами (щелочная фосфатаза, щелочная фосфодиэстераза, 5'-нуклеотидаза, аминопептидаза, g-глутамилтрансфераза, дипептидил пептидаза IV, фосфолипаза A2, эндопептидаза, АТФаза и др.), в том числе связанными с мембраной. Наиболее прочная связь с мембраной П характерна для щелочной фосфатазы, щелочной фосфодиэстеразы и 5'-нуклеотидазы, которые закреплены на ней посредством гликофосфои нозитольного «якоря» [16, 19, 31, 49, 50, 67, 69, 76, 82, 89, 93, 94, 97, 105].

П содержат лишь незначительную (3%) часть белка, имеющегося в семенной жидкости, однако на них приходится около 45% холестерола и почти 15% фосфора липидов при соотношении холестерол:фосфолипиды выше 2. В растворимой фракции и П наиболее распространенным фосфолипидом является сфингомиелин (на него приходится примерно 50%). С другой стороны, главным фосфолипидом во фракции спермиев является фосфатидилхолин (около 35% общего фосфора липидов) [21].

При сочетанном использовании радиоимму нологического метода и электронной микроскопии в П обнаружены нейроэндокринные маркеры: хромогранины А и В, нейропептид Y, вазоактивный интестинальный пептид и синаптофи зин. Последний может служить маркером интактных П. Предполагается, что П играют роль переносчиков нейромедиаторов, однако клетки-мишени этих медиаторов остаются неизвестными. Предположительно ими могут быть спермии, эпителиальные клетки слизистой оболочки матки или маточной трубы и даже, возможно, яйцеклетка [114].

АТФаза П относится к Mg2+/Ca2+-зависимо му типу и является ведущим механизмом направленного транспорта ионов Ca2+ в П [91]. Установлено, что на систему АТФазы П выраженное ингибирующее действие оказывают длинноцепо чечные ненасыщенные жирные кислоты (например, арахидоновая и олеиновая), которые в концентрациях 10-5 моль/л резко снижают ее активность. Этот эффект может лежать в основе известного угнетающего действия указанных кислот на подвижность спермиев в семенной жидкости человека [96]. Фосфолипаза А2 простасом характеризуется абсолютной потребностью в ионах Ca2+; рН-оптимум активности этого фермента лежит в пределах 8,0-10,5 [69]. В П выявляется фермент 15-липоксигеназа арахидоновой кислоты, которая обеспечивает метаболическое превращение арахидоновой кислоты и переносится от них к спермиям [81].

Получены данные о присутствии в П нуклеиновых кислот (главным образом, двунитчатой ДНК), концентрация которых в них в 10 раз выше, чем в плазме семенной жидкости. В П нуклеиновые кислоты связаны с мембраной и находятся на ее поверхности [82]. Сведения о содержании нуклеиновых кислот в П представляются особенно важными в связи с новейшими (2001 г.) данными о способности зрелых спермиев млекопитающих к высокоспецифическому и регулируе мому захвату ДНК посредством особого мембранного рецептора [33]. Предполагается, что в нормальной семенной плазме содержатся как минимум два класса веществ, препятствующих этому процессу, - ДНКаза, выделяемая семенными пузырьками, и ДНК-связывающие белки, секретируемые предстательной железой.

Состав П в семенной жидкости животных может частично отличаться от такового в эякуляте человека, что, по-видимому, связано с особенностями процесса осеменения и физиологи ческими характеристиками состава и свойств среды в начальных участках полового тракта (влагалище, шейка матки) самок [11, 17, 20, 53, 76]. Отмечены также различия в численном соотношении между П и спермиями в семенной жидкости человека и животных [11].

Функции и биологическая роль простасом

Влияние П на спермии

Слияние П со спермиями и направленный перенос веществ. В эякуляте происходит взаимодей ствие П с плазмолеммой спермия, последова тельные этапы которого детально прослежены с помощью электронного микроскопа - от самых ранних, при которых между мембранами возникает мостик, вплоть до полного их слияния, приводящего к смешиванию компонентов мембран. По некоторым данным, слияние начально происходит в первичной фузогенной области, соответствующей экваториальному сегменту головки спермия. Маркированные участки переносимой мембраны выявляются также в постакросомаль ном участке головки и в промежуточном отделе хвостика [13, 67, 75, 76]. Анализ распределе ния фузогенных участков мембраны спермиев человека в модельных опытах с использовани ем искусственных мембран - фосфолипидных бислоев (липосом) - также выявил их связывание в области экваториального сегмента головки, однако слияние мембран отмечено только после развития акросомальной реакции спермиев [22], что принципиально отличает этот процесс от слияния П с акросомально -интактными спермиями.

Слияние П со спермиями невидоспецифич но: в опытах in vitro показано, что П человека прикрепляются к спермиям мыши и сливаются с ними. Слиянию препятствует предварительная обработка П моноклональными антителами к их антигенам [95]. Процесс слияния П со спермиями является pH-зависимым и наиболее активно протекает при нейтральной или слабокислой (pH 4,0-5,0) среде; он полностью блокируется при pH 7,5. Слияние зависит от целостности ряда белков П и отличается от слияния липосом печени крысы со спермиями, которое не требует присутствия каких-либо белков и протекает при нейтральных значениях рН [13, 34]. Характерно, что рН-оптимум процесса слияния П со спермиями примерно соответствует реакции эякулята во влагалище [39, 56, 74], однако в силу значительной вариабельности вагинального рН у отдельных женщин после эякуляции [115] активность взаимодействия П со спермиями также, вероятно, подвержена выраженным индивидуальным различиям.

Процесс слияния П со спермиями, сопровождающийся векторным переносом веществ от первых ко вторым, играет важную физиологиче скую роль, существенно изменяя состав липидов и белков (в том числе ферментных) в плазмолемме спермиев, а также увеличивая концентрацию Са2+ в их цитоплазме ([Ca2+]i). В частности, благодаря направленному транспорту веществ из П в спермии последние, не обладая способностью к синтезу белка, приобретают новые белковые молекулы, благодаря чему они изменяют свои антигенные свойства, сопротивляе мость к иммунному повреждению и другие свойства - подвижность, готовность к акросомаль ной реакции и др.

Перенос липидных компонентов П в спермии продемонстрирован при изучении транспорта липофильного маркера октадецилродамина [15]. Жирные кислоты, входящие в состав липидов П, резко отличаются от таковых в плазмолемме спермиев. Полиненасыщенные молекулы фосфатидил холина, характерные для плазмолеммы спермиев, содержатся в простасомах в незначительном количестве. Холестерол, сфингомиелин и глицерофосфолипиды находятся в мембранах П в молярном соотношении 4:1:1. В глицерофосфолипи дах и в сфингомиелине преобладают насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты. Отмечается высокая степень упорядоченности липидов в мембране П, на которую минимально влияют мембранные белки. Признаки наличия иммобилизированных липидов в мембране П отсутствуют [14, 20, 23].

Слияние П со спермиями вызывает обогащение плазмолеммы последних липидами П: холестеролом, сфингомиелином и насыщенными глицерофосфолипидами. Благодаря этому плазмолем ма стабилизируется, резко уменьшается ее текучесть и снижается вероятность развития преждевременной акросомальной реакции. Количество липидов, перенесенных в спермии описанным путем, а также степень изменения текучести плазмолеммы спермиев зависят от количественного соотношения П/спермии [14, 23, 34, 67].

Перенос белков лежит в основе механизмов изменения состава и биологических свойств эякулированных спермиев при их взаимодействии с П и играет важную роль в процессе слияния их мембран. Примером такого переноса является транспорт фермента аминопептидазы (CD13/аминопептидазы N). При смешивании П со спермиями в слабокислой среде (pH 7,0 и менее) данный фермент активно переносится из первых во вторые. Интенсивность этого процесса снижается при pH 5,0, а при pH 8,0 он полностью блокируется [16, 17].

Из П в спермии переносится фермент дипептидилпептидаза IV (ДПП IV), который известен также как антиген активации Т-лимфоцитов CD26. Показано, что ДПП IV/CD26 связана с П (находится на поверхности мембраны) и отсутствует в семенной жидкости в свободном виде. Предполагается, что процесс слияния П со спермиями обусловлен взаимодействием ДПП IV/CD26 на поверхности мембраны П с эктоаденозиндеза миназой на плазмолемме спермия [19, 75]. ДПП IV является специфическим продуктом клеток предстательной железы и рассматривается как полезный биологический маркер ее функции в норме и при патологии [120].

Перенос кальция является важной функцией П - при их взаимодействии со спермиями в по
следних происходит быстрое транзиторное (волнообразное) нарастание концентрации [Ca2+]i. Максимальная величина того показателя отмечена через 10-20 мин совместной инкубации спермиев и П, однако значимое его нарастание зарегистрировано уже спустя 2 мин после их слияния. Повышение концентрации [Ca2+]i спермиев пропорционально количеству слившихся с ними П.

Перенос Ca2+ П является новым, ранее неизвестным механизмом регуляции уровня [Ca2+]i в спермиях наряду с более изученными механизмами транспорта Ca2+ путем ионного обмена и деятельности АТФ-зависимых ионных насосов. Концентрации [Ca2+]i остаются повышенными в отсутствие ионов Na+ во внешней среде. Предполагается, что слияние П со спермиями, вызывая транзиторное повышение уровня [Ca2+]i, может оказывать существенное долгосрочное влияние на физиологические реакции спермиев [67, 83].

Вследствие этого взаимодействия спермии приобретают способность к дальнейшему повышению уровня [Ca2+]i под влиянием прогестеро на. Установлено, что реакции нарастания [Ca2+]i в спермиях, вызванные их слиянием с П и стимуляцией прогестероном, являются независимы ми явлениями с аддитивным эффектом. Спермии отвечают более резким нарастанием уровня [Ca2+]i на стимуляцию прогестероном после предварительной обработки П. Этот эффект независим от индуцированного П повышения содержания [Ca2+]i, поскольку он отмечается и после возвращения величин [Ca2+]i к уровню покоя [18].

В П происходит также накопление ионов цинка, которые усиливают гидролиз АТФ; максимальный эффект отмечен при рН 6,0 и соотношении Zn2+/ATФ, равном 0,5/1, причем повышение этого соотношения вызывало медленное снижение активности АТФазы. Другие дивалентные катионы способны заместить Zn2+ в качестве кофактора с различным эффектом (Mn2+ > Cd2+ > Ba2+ > Sr2+). Ионы калия вызывают дальнейшее повышение активации Zn2+-зависимой АТФазной системы примерно на 10% [92]. Ионы цинка обеспечивают также поддержание нормальной активности аминопептидазы П [93]. Цинк, содержащийся в П, вероятно, выполняет и другие функции. Как известно, ионы цинка накапливаются в предстательной железе в очень значительных количествах, причем их концентрации в ее эпителии - самые высокие в организме человека. Концентрации цинка в секрете предстательной железы зависят от уровня андрогенов. Из предстательной железы цинк поступает в семенную жидкость, где его содержание считается точным показателем секреторной активности органа [24, 32, 39, 55, 68, 71, 73, 74, 86, 111].

Цинк связывается со спермиями и участвует в поддержании стабильного состояния их хроматина и его репарации. Он угнетает спонтанную агглютинацию спермиев; по некоторым данным, повышает подвижность спермиев (см. ниже). Ионы Zn2+ оказывают стабилизирующее влияние на мембраны спермиев, предотвращая развитие преждевременной акросомальной реакции. При этом они выполняют роль эндогенных блокаторов катионных каналов, благодаря которым спермии в течение определенного времени сохраняют состояние покоя. Установлена роль цинка в регуляции метаболизма цитрата и активности цикла Кребса. Методами электронно-микроско пической цитохимии ионы цинка выявлены в крупных белковых комплексах, связывающихся с поверхностью спермиев, в их плазмолемме, головке и хвосте. В отмытых спермиях они обнаруживаются в митохондриях. Указывают также, что цинк важен в обеспечении антибактериаль ной активности семенной жидкости [32, 40, 110, 113].

Влияние П на двигательную активность спермиев. П стимулируют двигательную активность спермиев. В кислом влагалищном содержимом они оказывают защитное действие, поддерживая жизнеспособность и подвижность спермиев и противодействуя повреждающему и иммобилизирую щему влиянию влагалищной среды, в которой после эякуляции происходит массовая гибель спермиев, уменьшение содержания подвижных клеток, а также снижение скорости движения спермиев. По некоторым данным, однако, П не влияют на характер движения спермиев (прямолинейное, криволинейное). Эффект П в отношении активации двигательной активности спермиев усиливается и продолжительность его увеличивается при сочетании их действия с введением гексозфруктозы, глюкозы или маннозы, а также при добавлении в среду аденина и магния. Максимальная стимуляция подвижности спермиев П совпадает с пиком активности АТФазы [11, 12, 46-48, 112].

Введение П позволяет получить большее число подвижных спермиев при их выделении из эякулята методом флотации (swim-up). При этом спустя 1 ч от начала инкубации увеличивается доля и спермиев с поступательной прогрессивной подвижностью. П в течение первых 6 ч инкубации оказывают активирующее влияние на латеральные движения головки спермия и увеличивают относительное содержание спермиев с гиперактивной подвижностью. Таким образом, введение П во флотационную среду позволяет улучшить показатели выделения гиперактивированных спермиев, что особенно важно в некоторых случаях мужского бесплодия, поскольку приводит к существенному повышению вероятности оплодотворения [47].

П снимают угнетающее влияние отмывания буфером на подвижность спермиев, причем при оптимальной концентрации П это действие проявляется в отношении 70% спермиев. При этом П по влиянию на различные показатели подвижности спермиев значительно превосходят альбумин. В случаях установленного мужского фактора бесплодия добавление П к спермиям, исходно обладающим низкими качественными показателями, часто вызывает столь значительное повышение их активности, что они оказываются способными к оплодотворению яйцеклеток после инсеминации [48].

Поскольку антигены П, маркированных моноклональными антителами после их слияния со спермиями, выявляются в наибольшей концентрации в промежуточном отделе спермиев, содержащем митохондрии, предполагается, что одним из механизмов повышения подвижности спермиев служит активация компонентами П функции митохондрий [119]. Моноклональная антисыворотка, полученная к антигенам П, связывается с ферментом ДПП IV (см. выше). Показано, что этот фермент играет критически важную роль в обеспечении влияния П на подвижность спермиев [19, 105].

Стимулирующее влияние на двигательную активность спермиев оказывают П, выделенные не только из семенной жидкости и нормальной предстательной железы, но и из клеток рака предстательной железы. В опытах in vitro с отмытыми спермиями нормального эякулята показано, что добавление в среду П повышает долю спермиев с поступательным движением с 12-15 до 50-70% [119]. П способны активировать спермии не только из нативного эякулята, но и после процедуры замораживания/размораживания. Благодаря их добавлению в среду удается получить большее число подвижных спермиев для процедуры осеменения криоконсервированными спермиями, используемой в методах вспомогательной репродукции [37]. Описанный эффект особенно важен в связи с данными об изменении распределения и состояния фузогенных участков спермиев, подвергнутых замораживанию/оттаиванию [22].

Влияние П на развитие акросомальной реакции спермиев. Угнетение акросомальной реакции семенной плазмой хорошо известно, причем, как показали специальные исследования, этот эффект у человека примерно наполовину связан с фракцией П и коррелирует с содержанием в ней холестерола. Введение естественного стимулято ра акросомальной реакции прогестерона нивелируется в присутствии простасомальной фракции семенной плазмы человека [41]. П содержат фермент 15-липоксигеназу арахидоновой кислоты, который функционально связан с развитием акросомальной реакции спермиев [81].

Влияние П на другие функции спермиев. При слиянии П со спермиями в плазмолемму последних вводятся некоторые ферментные белки, необходимые для осуществления оплодотворения [67, 81, 94]. Процесс слияния П со спермиями приводит к изменению энергетического обмена спермиев, в частности, сдвигам катаболизма аденилата. В результате этих модификаций стабилизируется энергетический резерв спермиев, обеспечивая им более длительный период жизнеспособности [76].

Биологические функции простасом, непосредственно не связанные с их влиянием на спермии

Предполагается, что, попадая со спермой в женскую половую систему, П могут участвовать в регуляции деятельности ее клеток: ооцитов, эпителия матки и маточных труб [63, 67, 114]. Они способны воздействовать не только на спермии, но и на соматические клетки мужского организма. В частности, установлен ряд функций П, которые не оказывают прямого воздействия на состояние спермиев, но зачаcтую могут влиять на них опосредованно. Показано ингибирую щее действие П на рост клеток опухолей, выявлена их антибактериальная активность, влияние на клеточные и гуморальные защитные механизмы в репродуктивной системе, на процессы свертывания крови.

Влияние простасом на рост опухолевых клеток П оказывают выраженное ингибирующее влияние на рост опухолевых клеток предстатель ной железы [35]. Фактор П, угнетающий рост опухолевых клеток, является термолабильным белком. Плазма семенной жидкости после удаления П также обладает умеренно выраженной ингибирующей активностью, которая, однако, характеризуется термостабильностью и обусловлена присутствием дивалентных катионов, в особенности цинка.

Антибактериальная активность простасом П человека дают отчетливый антибактериаль ный эффект: in vitro они угнетают рост различных бактерий и повреждают их. На ультраструк турном уровне обнаружены явления повреждения бактериальных клеток вплоть до их гибели и фрагментации. Таким образом, П обусловлива ют новый, ранее неизвестный механизм повреждения патогенных микроорганизмов в органах репродуктивной системы. Предполагается, что изучение антимикробных факторов, содержащих ся в П, может лечь в основу разработки новых классов антимикробных соединений [36]. Остается, однако, неясным, все ли микроорганизмы подвергаются повреждению под влиянием П. Более того, такое взаимодействие может явиться новым, ранее неизвестным механизмом переноса белков в микроорганизмы, приводящим к изменению ими своих антигенных и, возможно, патогенных свойств, в частности, устойчивости к воздействию антимикробных факторов [101].

Влияние простасом на клеточные и гуморальные защитные механизмы репродуктивной системы

Влияние П на нейтрофильные гранулоциты и моноциты. П при слабокислых значениях рН вступают во взаимодействия с различными типами лейкоцитов - гранулоцитами и агранулоцитами, снижая их функциональную активность [15]. Они угнетают активность НАДФ-Н-оксидазы нейтрофилов крови и семенной жидкости, при этом они замедляют развитие ответа лейкоцитов на активацию. В результате взаимодействия с П плазмолемма нейтрофилов становится более ригидной, главным образом, вследствие изменения липидного состава - включения молекул с высоким молярным соотношением холестерол:фосфоли пиды и повышенной концентрацией сфингомие лина [103].

Под влиянием П резко тормозится способность нейтрофилов и моноцитов человека к фагоцитозу частиц латекса, однако при этом активность поглощения ими опсонизированных бактерий не меняется [107]. П вызывают резкое угнетение выработки реактивных метаболитов кислорода (РМК) моноцитами и нейтрофилами [90, 107]. Последние являются главным источником РМК семенной жидкости. Добавление в их суспензии П снижает выработку РМК как в состоянии покоя, так и после стимуляции. Антиоксидантный эффект П связан не с нейтрализа цией ими РМК, а с их прямым воздействием на нейтрофилы, в результате которого происходят выраженные изменения плазмолеммы последних [29, 103, 104, 106, 109].

Описанными путями П защищают спермии от фагоцитоза и повреждения продуктами жизнедеятельности лейкоцитов - как в мужской половой системе и семенной жидкости, так и в женском репродуктивном тракте. Этот эффект в женских половых путях особенно значим, поскольку при попадании в них спермы возникает выраженная лейкоцитарная реакция в слизистой оболочке влагалища и шейки матки [85, 116]. Оценивая упомянутые эффекты П, следует, однако, отметить, что в последние годы высказываются неоднозначные суждения о роли лейкоцитов в семенной жидкости, в частности, указывается на их положительное влияние как клеток, способствующих удалению дефектных спермиев [8, 60, 64, 117].

Влияние П на иммунокомпетентные клетки. П оказывают иммунодепрессивное действие, ингибируя пролиферацию лимфоцитов, индуцированную митогенами, а также активность фагоцитов. Ингибирующая активность П является термостабильной и, по-видимому, не связана с ферментами. П оказывают также угнетающее влияние на функцию макрофагов как вспомогательных клеток иммунного ответа [61].

Влияние П на систему комплемента. Попав в женский половой тракт, спермии постоянно подвергаются опасности летального повреждения со стороны системы комплемента [102, 118], однако в семенной жидкости имеются факторы, подавляющие ее активность. Установлено, что П являются основными резервуарами одного из главных ингибиторов этой системы - белка CD59 (протектина), который тормозит формирование мембраноатакующего комплекса каскада комплемента [61-63, 100, 109]. В П обнаружен фактор, ускоряющий распад (DAF, или CD55), который, как и CD59, связан с мембраной П с помощью гликофосфоинозитольного «якоря» [100, 101]. П содержат также белок MCP (мембранный кофакторный протеин, или CD46), регулирующий активацию комплемента и нейтрализующий вирусные частицы (например, вирус кори) [65]. Благодаря указанным регуляторным факторам П, а также присутствию CD59, MCP (CD46) и DAF (CD55) в секретах различных отделов женского полового тракта [58, 90] достигается эффективная защита спермиев от повреждения, опосредованного системой комплемента.

В целом, оценивая роль П, можно заключить, что они эффективно защищают аллоантигенные спермии от потенциально повреждающего действия фагоцитирующих и вырабатывающих РМК клеток, системы комплемента и иммунных реакций, сохраняя популяцию спермиев и увеличивая продолжительность их жизни в женском половом тракте, а следовательно, повышая вероятность зачатия. При этом П существенно дополняют эффект разнообразных растворимых факторов, которые содержатся в семенной жидкости человека и угнетают неспецифические и специфические иммунные реакции [10, 28-30, 57, 90, 108]. Между тем, обеспечивая указанные эффекты и тем самым подавляя активность естественных защитных механизмов, П могут способствовать развитию инфекций, передаваемых половым путем [62].

Простасомы и антиспермальные антитела

Антиспермальные антитела, присутствующие в мужском или женском половых трактах, являются хорошо известной причиной бесплодия у лиц обоего пола, однако природа антигенов, которые вызывают появление таких антител, остается невыясненной. Обнаружено, что у многих пациентов сыворотка крови содержит агглютинирующие антиспермальные антитела (относящиеся к классу IgG), которые являются антипростасомальными. В связи с полученными данными заключается, что П могут служить главными антигенами для генерации антиспермальных антител у человека [9].

Влияние простасом на свертывание крови П содержат факторы свертывающей системы крови (тканевый фактор - кофактор фактора VII, ионы Са2+), которые в значительной мере определяют высокую гемокоагулирующую активность семенной плазмы. В частности, установлено, что сыворотка семенной жидкости человека в разведениях до 10 000 раз достоверно влияет на показатели свертывания крови. Тканевый фактор ассоциирован с мембраной П, причем фракционирование сыворотки семенной жидкости посредством гель-фильтрации с последующей иммуноэлектронной микроскопией установило, что соответствующий антиген локализуется на поверхности этой мембраны [38, 51].

Роль очень значительных концентраций тканевого фактора и высокой гемокоагулирующей активности, обусловленной присутствием П в семенной жидкости, связывают с необходимо стью быстрого свертывания крови в случае повреждения слизистой оболочки влагалища или шейки матки во время полового акта. Благодаря образованию тромба на поврежденном участке будет предотвращено попадание в кровоток компонентов спермиев и семенной жидкости (потенциально содержащей микроорганизмы, например, ВИЧ), не произойдет иммунизации женского организма антигенами спермиев и снизится вероятность развития инфекционного процесса. Предполагается, что возникновение антиспермальных антител у некоторых пациенток или инфекционного процесса, вызванного микроорганизмами, переносимыми спермой, может явиться следствием недостаточности тканевого фактора в семенной жидкости [51].

Простасомоподобные пузырьки непростатического происхождения

Семенная жидкость содержит не только П, но и другие аналогичные им мембранные пузырьки, связывающиеся со спермиями и переносящие в них различные вещества, которые включаются в их структуру в процессе посттестику лярных преобразований мужских половых клеток. По данным иммуногистохимических исследова ний, некоторые белки П продуцируются также секреторными клетками семенных пузырьков и придатка яичка [25, 88]. В частности, выработка белка CD55, который обнаруживается в составе П, происходит, по-видимому, также в придатке яичка и семенных пузырьках [101]. В просвете протока придатка яичка посредством пузырьков, сходных с П, осуществляется перенос белков из секреторных клеток в определенные участки плазмолеммы спермиев. Этот процесс происходит наиболее эффективно также при незначительном закислении среды [53]. Описаны мембранные пузырьки, морфологически аналогичные П, которые являются продуктами апокринной секреции семенных пузырьков («везикулосомы»). Одни из них содержат вещества, частично сходные с теми, что имеются в П, другие - ряд продуктов, более характерных для функции этого органа (например, фибронектин) [6, 25].

В целом П и аналогичные им пузырьки, по мнению ряда авторов, следовало бы именовать более общим термином «семиносомы» [25, 88]. Более того, некоторые вещества, переносимые П, по-видимому, имеют универсальное распространение в организме: антигены П семенной жидкости человека выявлены не только в предстательной железе, семенных пузырьках и придатке яичка, но также в клетках слюнных желез и почки [88].

Заключение

Приведенные выше данные показывают, что П представляют собой характерные ультрамик роскопические структуры, которые образуются железистыми клетками предстательной железы и выделяются ими в простатическую жидкость в результате своеобразного процесса секреции. Наряду с П в семенной жидкости человека обнаруживаются и сходные с ними мембранные пузырьки, содержащие иные молекулярные компоненты, которые образуются клетками других добавочных желез и выстилки некоторых отделов мужского полового тракта.

П опосредуют деятельность механизмов межклеточного транспорта веществ, которые обусловлива ют посттестикулярные изменения функциональных свойств спермиев (стимуляцию их двигательной активности, стабилизацию мембран с предотвращением развития несвоевременной акросомальной реакции, преобразования антигенных характеристик и др.). П воздействуют также на некоторые соматические клетки мужского и женского половых трактов. Особое значение имеет угнетающее влияние П на гранулоциты, агранулоциты и макрофаги, а также на систему комплемента, что обеспечивает более высокую вероятность выживания спермиев в женском половом тракте, но одновременно увеличивает потенциаль ную опасность развития инфекционного процесса. Хотя П дают доказанный антимикробный эффект, следует учитывать, что в результате взаимодейст вия с ними микроорганизмы могут приобретать новые мембранные белки (с возможным изменением их антигенных свойств и патогенности).

Дальнейшее изучение и критическая оценка биологических процессов, связанных с деятельностью П, могут лечь в основу перспективных направлений разработки новых методов контрацепции, а также совершенствования приемов экстракорпорального оплодотворения и лечения бесплодия.

Литература

1. ВОЗ. Руководство по лабораторному исследованию спермы человека и взаимодействию спермы с цервикальной слизью. Пер. c англ. Тбилиси: Мецниереба 1988.
2. Липатова Н.А. Лабораторные критерии фертильности эякулята. Клин лаб диагн 1998; 5: 11-15.
3. Липатова Н.А., Раков С.С., Морозова В.Г., Евдокимов В.В. Белковые маркеры спермоплазмы в лабораторной диагностике бесплодия при заболеваниях мужской репродуктивной системы. Клин лаб диагн 1998; 2: 15-16.
4. Николаев В.В., Строев Е.А., Астраханцев А.Ф. Биохимиче ские исследования спермоплазмы при мужском бесплодии. Урол нефрол 1993; 3: 33-36.
5. Тиктинский О.Л. Руководство по андрологии. Л: Медицина 1991.
6. Agrawal Y., Vanha-Perttula T. Effect of secretory particles in bovine seminal vesicle secretion on sperm motility and acrosome reaction. J Reprod Fertil 1987; 79: 409-419.
7. Ahlgren G., Rannevik G., Lilja H. Impaired secretory function of the prostate in men with oligoasthenozoospermia. J Androl 1995; 16: 491-498.
8. Aitken R.J., Baker H.W. Seminal leukocytes: passengers, terrorists or good samaritans? Hum Reprod 1995; 10: 1736-1739.
9. Allegrucci C., Ronquist G., Ove Nilsson B. et al. Circulating human antisperm antibodies recognize prostasomes. Am J Reprod Immunol 2001; 46: 211-219.
10. Anderson D.J. The importance of mucosal immunology to problems in human reproduction. J Reprod Immunol 1996; 31: 3-19.
11. Arienti G., Carlini E., De Cosmo A.M. et al. Prostasome-like particles in stallion semen. Biol Reprod 1998; 59: 309-313.
12. Arienti G., Carlini E., Nicolucci A. et al. The motility of human spermatozoa as influenced by prostasomes at various pH levels. Biol Cell 1999; 91: 51-54.
13. Arienti G., Carlini E., Palmerini C.A. Fusion of human sperm to prostasomes at acidic pH. J Membr Biol 1997; 155: 89-94.
14. Arienti G., Carlini E., Polci A. et al. Fatty acid pattern of human prostasome lipid. Arch Biochem Biophys 1998; 358: 391-395.
15. Arienti G., Carlini E., Saccardi C., Palmerini C.A. Interactions between prostasomes and leukocytes. Biochim Biophys Acta 1998; 1425: 36-40.
16. Arienti G., Carlini E., Verdacchi R., Palmerini C.A. Transfer of aminopeptidase activity from prostasomes to sperm. Biochim Biophys Acta 1997; 1336: 269-274.
17. Arienti G., Carlini E., Verdacchi R. et al. Prostasome to sperm transfer of CD13/aminopeptidase N (EC 3.4.11.2). Biochim Biophys Acta 1997; 1336: 533-538.
18. Arienti G., Nicolucci A., Santi F. et al. Progesterone-induced increase of sperm cytosolic calcium is enhanced by previous fusion of spermatozoa to prostasomes. Cell Calcium 2001; 30: 222-227.
19. Arienti G., Polci A., Carlini E., Palmerini C.A. Transfer of CD26/dipeptidyl peptidase IV (E.C. 3.5.4.4) from prostasomes to sperm. FEBS Lett 1997; 410: 343-346.
20. Arienti G., Polci A., De Cosmo A. et al. Lipid fatty acid and protein pattern of equine prostasome-like vesicles. Comp Biochem Physiol Biochem Mol Biol 2001; 128: 661-666.
21. Arienti G., Saccardi C., Carlini E. et al. Distribution of lipid and protein in human semen fractions. Clin Chim Acta 1999; 289: 111-120.
22. Arts E.G., Kuiken J., Jager S., Hoekstra D. Fusion of artificial membranes with mammalian spermatozoa. Specific involvement of the equatorial segment after acrosome reaction. Eur J Biochem 1993; 217:1001-1009.
23. Arvidson G., Ronquist G., Wikander G., Ojteg A.C. Human prostasome membranes exhibit very high cholesterol/phospholipid ratios yielding high molecular ordering. Biochim Biophys Acta 1989; 984: 167-173.
24. Aumuller G., Goebel H.W., Bacher M. et al. Aktuelle morphologische und funktionelle Aspekte der Prostata. Verh Dtsch Ges Pathol 1993; 77: 1-18.
25. Aumuller G., Renneberg H., Schiemann P.J. et al. The role of apocrine released proteins in the post-testicular regulation of human sperm function. Adv Exp Med Biol 1997; 424: 193-219.
26. Aumuller G., Seitz J. Protein secretion and secretory processes in male accessory sex glands. Int Rev Cytol 1990; 121: 127-231.
27. Aumuller G., Wilhelm B., Seitz J. Apocrine secretion-fact or artifact? Anat Anz 1999; 181: 437-446.
28. Barratt C.L., Pockley A.G. Sperm survival in the female reproductive tract: presence of immunosuppression or absence of recognition? Mol Hum Reprod 1998; 4: 309-313.
29. Binks S., Pockley A.G. Modulation of leukocyte phagocytic and oxidative burst responses by human seminal plasma. Immunol Invest 1999; 28: 353-364.
30. Brandtzaeg P. Mucosal immunity in the female genital tract. J Reprod Immunol 1997; 36: 23-50.
31. Brody I., Ronquist G.,Gottfries A. Ultrastructural localization of the prostasome - an organelle in human seminal plasma. Ups J Med Sci 1983; 88: 63-80.
32. Canale D., Bartelloni M., Negroni A. et al. Zinc in human semen. Int J Androl 1986; 9: 477-480.
33. Carballada R., Esponda P. Regulation of foreign DNA uptake by mouse spermatozoa. Exp Cell Res 2001; 262: 104-113.
34. Carlini E., Palmerini C.A., Cosmi E.V., Arienti G. Fusion of sperm with prostasomes: effects on membrane fluidity. Arch Biochem Biophys 1997; 343: 6-12.
35. Carlsson L., Lennartsson L., Nilsson B.O. et al. Growth-inhibitory effect of prostasomes on prostatic cancer cell lines in culture. Eur Urol 2000; 38: 468-474.
36. Carlsson L., Pahlson C., Bergquist M. et al. Antibacterial activity of human prostasomes. Prostate 2000; 44: 279-286.
37. Carlsson L., Ronquist G., Stridsberg M., Johansson L. Motility stimulant effects of prostasome inclusion in swim-up medium on cryopreserved human spermatozoa. Arch Androl 1997; 38: 215-221.
38. Carson S.D., De Jonge C.J. Activation of coagulation factor X in human semen. J Androl 1998; 19: 289-294.
39. Clinical Andrology. Ed. W.J. Bremner. Philadelphia: W.B. Saunders Co 1994.
40. Costello L.C., Franklin R.B. Novel role of zinc in the regulation of prostate citrate metabolism and its implications in prostate cancer. Prostate 1998; 35: 285-296.
41. Cross N.L., Mahasreshti P. Prostasome fraction of human seminal plasma prevents sperm from becoming acrosomally responsive to the agonist progesterone. Arch Androl 1997; 39: 39-44.
42. Cross P.A., Bartley C.J., McClure J. Amyloid in prostatic corpora amylacea. J Clin Pathol 1992; 45: 894-897.
43. Matteis A. Tissue markers in the diagnosis and prognosis of prostatic carcinoma. Eur Urol 1992; 21 (Suppl 1): 66-70.
44. Deyrup-Olsen I., Luchtel D.L. Secretion of mucous granules and other membrane-bound structures: a look beyond exocytosis. Int Rev Cytol 1998; 183: 95-141.
45. Drachenberg C.B., Papadimitriou J.C. Prostatic corpora amylacea and crystalloids: similarities and differences on ultrastructural and histochemical studies. J Submicrosc Cytol Pathol 1996; 28: 141-150.
46. Fabiani R., Johansson L., Lundkvist O., Ronquist G. Enhanced recruitment of motile spermatozoa by prostasome inclusion in swim-up medium. Hum Reprod 1994; 9: 1485-1489.
47. Fabiani R., Johansson L., Lundkvist O., Ronquist G. Prolongation and improvement of prostasome promotive effect on sperm forward motility. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 58: 191-198.
48. Fabiani R., Johansson L., Lundkvist O. et al. Promotive effect by prostasomes on normal human spermatozoa exhibiting no forward motility due to buffer washings. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1994; 57: 181-188.
49. Fabiani R., Ronquist G. Characteristics of membrane-bound 5'-nucleotidase on human prostasomes. Clin Chim Acta 1993; 216: 175-182.
50. Fabiani R., Ronquist G. Association of some hydrolytic enzymes with the prostasome membrane and their differential responses to detergent and PIPLC treatment. Prostate 1995; 27: 95-101.
51. Fernandez J.A., Heeb M.J., Radtke K.P., Griffin J.H. Potent blood coagulant activity of human semen due to prostasome-bound tissue factor. Biol Reprod 1997; 56: 757-763.
52. Fraser L.R. Role of fertilization promoting peptide (FPP) in modulating mammalian sperm function. Front Biosci 1998; 3: D1187-D1191.
53. Frenette G., Sullivan R. Prostasome-like particles are involved in the transfer of P25b from the bovine epididymal fluid to the sperm surface. Mol Reprod Dev 2001; 59: 115-121.
54. Huaijin C., Junyan Z., Naiguan C. Prostatic fluid and sperm examination: 106 cases. Preliminary study on infertility. Acta Urol Belg 1998; 66: 19-21.
55. Human Reproduction: Essentials of Reproductive and Perinatal Medicine (Ed. E.W. Page, C.A. Villee, D.B. Villee). Philadelphia-London-Toronto: W.B. Saunders Co 1981.
56. Infertility: Male and Female (Eds. V. Insler, B. Lunenfeld) 2nd. edit. Edinburgh: Churchill Livingstone 1993.
57. James K., Hargreave T.B. Immunosuppression by seminal plasma and its possible clinical significance. Immunol Tuday 1984; 5: 353-363.
58. Jensen T.S., Bjorge L., Wollen A.L., Ulstein M. Identification of the complement regulatory proteins CD46, CD55, and CD59 in human fallopian tube, endometrium, and cervical mucosa and secretion. Am J Reprod Immunol 1995; 34: 1-9.
59. Jin M., Nilsson B.O., Larsson A. et al. Antihuman prostasome MAB 78 binds to antigen distinct from PSA and PAP. J Urol 1997; 157: 1932-1936.
60. Kaleli S., Ocer F., Irez T. et al. Does leukocytospermia associate with poor semen parameters and sperm functions in male infertility? The role of different seminal leukocyte concentrations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 89: 185-191.
61. Kelly R.W. Immunosuppressive mechanisms in semen: implications for contraception. Hum Reprod 1995; 10: 1686-1693.
62. Kelly R.W., Critchley H.O. Immunomodulation by human seminal plasma: a benefit for spermatozoon and pathogen? Hum Reprod 1997; 12: 2200-2207.
63. Kelly R.W., Holland P., Skibinski G. et al. Extracellular organelles (prostasomes) are immunosuppressive components of human semen. Clin Exp Immunol 1991; 86: 550-556.
64. Kiessling A.A., Lamparelli N., Yin H.Z. et al. Seminal leucocytes: frieds or foes? Fertil Steril 1995; 64: 196-198.
65. Kitamura M., Namiki M., Matsumiya K. et al. Membrane cofactor protein (CD46) in seminal plasma is a prostasome-bound form with complement regulatory activity and measles virus neutralizing activity. Immunology 1995; 84: 626-632.
66. Klimas R., Bennett B., Gardner W.A. Prostatic calculi: a review. Prostate 1985; 7: 91-96.
67. Kravets F.G., Lee J., Singh B. et al. Prostasomes: current concepts. Prostate 2000; 43: 169-174.
68. Kumar V.L., Majumder P.K. Prostate gland: structure, functions and regulation. Int Urol Nephrol 1995; 27: 231-243.
69. Lindahl M., Tagesson C., Ronquist G. Phospholipase A2 activity in prostasomes from human seminal plasma. Urol Int 1987; 42: 385-389.
70. Magura C.E., Spector M. Scanning electron microscopy of human prostatic corpora amylacea and corpora calculi, and prostatic calculi. Scan Electron Microsc 1979; 3: 713-720.
71. Male Infertility. (Ed. T.B. Hargreave) 2nd edit. London: Springer Verlag 1994.
72. Malm J., Lilja H. Biochemistry of prostate specific antigen, PSA. Scand J Clin Lab Invest 1995; 221 (Suppl): 15-22.
73. Mann T., Lutwak-Mann C. Evaluation of the functional state of male accessory glands by the analysis of seminal plasma. Andrologia 1976; 8: 237-242.
74. Mann T., Lutwak-Mann C. Male Reproductive Function and Semen. Berlin-Heidelberg-New York: Springer-Verlag 1981.
75. Minelli A., Allegrucci C., Mezzasoma I. et al. CD26 and adenosine deaminase interaction: its role in the fusion between horse membrane vesicles and spermatozoa. Biol Reprod 1999; 61: 802-808.
76. Minelli A., Moroni M., Martinez E. et al. Occurrence of prostasome-like membrane vesicles in equine seminal plasma. J Reprod Fertil 1998; 114: 237-243.
77. Nilsson B.O., Egevad L., Jin M. et al. Distribution of prostasomes in neoplastic epithelial prostate cells. Prostate 1999; 39: 36-40.
78. Nilsson B.O., Jin M., Einarsson B. et al. Monoclonal antibodies against human prostasomes. Prostate 1998; 35: 178-184.
79. Nilsson B.O., Jin M., Ronquist G. Immunolocalization of prostasomes in the human prostate. Ups J Med Sci 1996; 101: 149-157.
80. Nilsson B.O., Lennartsson L., Carlsson L. et al. Expression of prostasome-like granules by the prostate cancer cell lines PC3, Du145 and LnCaP grown in monolayer. Ups J Med Sci 1999; 104: 199-206.
81. Oliw E.H., Fabiani R., Johansson L., Ronquist G. Arachidonic acid 15-lipoxygenase and traces of E prostaglandins in purified human prostasomes. J Reprod Fertil 1993; 99: 195-199.
82. Olsson I., Ronquist G. Nucleic acid association to human prostasomes. Arch Androl 1990; 24: 1-10.
83. Palmerini C.A., Carlini E., Nicolucci A., Arienti G. Increase of human spermatozoa intracellular Ca2+ concentration after fusion with prostasomes. Cell Calcium 1999; 25: 291-296.
84. Pathology of Infertility (Eds. B. Gondos and D.H. Riddick). NY: Thieme Med. Publ. 1987.
85. Phillips D.M., Mahler S. Leukocyte emigration and migration in the vagina following mating in the rabbit. Anat Rec 1977; 189: 45-59.
86. Prostatic Cell: Structure and Function. Part A: Morphologic, Secretory, and Biochemical Aspects. Eds. G.P. Murphy, A.A. Sandberg, J.P. Karr. NY: Alan R. Liss. Inc. 1981.
87. Purvis K., Attramadal A., Rui H. Secretory function of the prostate gland. Scand J Urol Nephrol 1988; 107 (Suppl): 46-51.
88. Renneberg H., Konrad L., Dammshauser I. et al. Immunohistochemistry of prostasomes from human semen. Prostate 1997; 30: 98-106.
89. Renneberg H., Albrecht M., Kurek R. et al. Identification and characterization of neutral endopeptidase (EC 3. 4. 24. 11) from human prostasomes - localization in prostatic tissue and cell lines. Prostate 2001; 46: 173-183.
90. Reproductive Immunology (Eds. R.A. Bronson, N.J. Alexander). Cambridge (Mass): Blackwell Science Inc. 1996.
91. Ronquist G. Effect of modulators on prostasome membrane-bound ATPase in human seminal plasma. Eur J Clin Invest 1987; 17: 231-236.
92. Ronquist G. Zinc enrichment in prostasomes. Int J Androl 1998; 21: 233-234.
93. Ronquist G. Zinc ion stimulation of ATP cleavage by prostasomes from human seminal plasma. Urol Int 1988; 43: 334-340.
94. Ronquist G., Brody I. The prostasome: its secretion and function in man. Biochim Biophys Acta 1985; 822: 203-218.
95. Ronquist G., Fabiani R., Jin M. et al. Adherence of human prostasomes to mouse spermatozoa and their displacement by monoclonal antibodies as revealed by free zone electrophoresis. Arch Androl 1996; 36: 101-107.
96. Ronquist G., Frithz G. Inhibition of Zn(2+)-dependent ATPase in prostasome membrane by nonsaturated, long-chain fatty acids. Urol Int 1992; 48: 184-186.
97. Ronquist G., Frithz G., Jansson A. Prostasome membrane associated enzyme activities and semen parameters in men attending an infertility clinic. Urol Int 1988; 43: 133-138.
98. Ronquist G., Nilsson B.O. Prostasomes enhance sperm capacity. Prostatic components, or antibodies against them, may be used in in vitro fertilization, as contraceptive agents and for the diagnosis of cancer. Lakartidningen 1998; 95: 4724-4725.
99. Ronquist G., Stegmayr B., Brody I., Gottfries A. Prostasom-nyupptackt organell som beframjar spermiernas rorlighet. Lakartidningen 1983; 80: 810-813.
100. Rooney I.A., Atkinson J.P., Krul E.S.G. et al. Physiologic relevance of the membrane attack complex inhibitory protein CD59 in human seminal plasma. CD59 is present on extracellular organelles (prostasomes), binds cell membranes, and inhibits complement-mediated lysis. J Exp Med 1993; 177: 1409-1420.
101. Rooney I.A., Heuser J.E., Atkinson J.P. GPI-anchored complement regulatory proteins in seminal plasma. An analysis of their physical condition and the mechanisms of their binding to exogenous cells. J Clin Invest 1996; 97: 1675-1686.
102. Rooney I.A., Oglesby T.J., Atkinson J.P. Complement in human reproduction: activation and control. Immunol Res 1992; 12: 276-294.
103. Saez F., Motta C., Boucher D., Grizard G. Antioxidant capacity of prostasomes in human semen. Mol Hum Reprod 1998; 4: 667-672.
104. Saez F., Motta C., Boucher D., Grizard G. Prostasomes inhibit the NADPH oxidase activity of human neutrophils. Mol Hum Reprod 2000; 6: 883-891.
105. Schrimpf S.P., Hellman U., Carlsson L. et al. Identification of dipeptidyl peptidase IV as the antigen of a monoclonal anti-prostasome antibody. Prostate 1999; 38: 35-39.
106. Sharma R.K., Agarwal A. Reactive oxygen species and male infertility. Urology 1996; 48: 835-850.
107. Skibinski G., Kelly R.W., Harkiss D., James K. Immunosuppression by human seminal plasma-extracellular organelles (prostasomes) modulate activity of phagocytic cells. Am J Reprod Immunol 1992; 28: 97-103.
108. Skibinski G., Kelly R.W., Harrison C.M. et al. Relative immunosuppressive activity of human seminal prostaglandins. J Reprod Immunol 1992; 22: 185-195.
109. Skibinski G., Kelly R.W., James K. Expression of a common secretory granule specific protein as a marker for the extracellular organelles (prostasomes) in human semen. Fertil Steril 1994; 61: 755-759.
110. Sorensen M.B., Bergdahl I.A., Hjollund N.H. et al. Zinc, magnesium and calcium in human seminal fluid: relations to other semen parameters and fertility. Mol Hum Reprod 1999; 5: 331-337.
111. Spark R.F. The Infertile Male. The clinicians guide to diagnosis and treatment. NY - L: Plenum Med. Book Co. 1988.
112. Stegmayr B., Ronquist G. Promotive effect on human sperm progressive motility by prostasomes. Urol Res 1982; 10: 253-257.
113. Stoltenberg M., Sorensen M.B., Danscher G. Histochemical demonstration of zinc ions in ejaculated human semen. Int J Androl 1997; 20: 229-236.
114. Stridsberg M., Fabiani R., Lukinius A., Ronquist G. Prostasomes are neuroendocrine-like vesicles in human semen. Prostate 1996; 29: 287-295.
115. Tevi-Benissan C., Belec L., Levy M. et al. In vivo semen-associated pH neutralization of cervicovaginal secretions. Clin Diagn Lab Immunol 1997; 4: 367-374.
116. Thompson L.A., Barratt C.L., Bolton A.E., Cooke I.D. The leukocytic reaction of the human uterine cervix. Am J Reprod Immunol 1992; 28: 85-89.
117. Tomlinson M.J., White A., Barratt C.L. et al. The removal of morphologically abnormal sperm forms by phagocytes: a positive role for seminal leukocytes? Hum Reprod 1992; 7: 517-522.
118. Vanderpuye O.A., Labarrere C.A., McIntyre J.A. The complement system in human reproduction. Am J Reprod Immunol 1992; 27: 145-155.
119. Wang J., Lundqvist M., Carlsson L. et al. Prostasome-like granules from the PC-3 prostate cancer cell line increase the motility of washed human spermatozoa and adhere to the sperm. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 96: 88-97.
120. Wilson M.J., Ruhland A.R., Pryor J.L. et al. Prostate specific origin of dipeptidylpeptidase IV (CD26) in human seminal plasma. J Urol 1998; 160: 1905-1909.
121. World Health Organization. Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction, 4th edit. Cambridge: Cambridge Univ. Press 1999.
122. Yu H. Clinical implications of prostate-specific antigen in men and women. J Gender Spec Med 2000; 3: 45-53.


В.Л. Быков
Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
им. акад. И.П. Павлова