Влияние сибутрамина (Меридиа) на метаболические параметры больных с ожирением.

В настоящее время ожирение является одним из самых распространенных заболеваний в экономически развитых странах. Согласно расчетам экспертов ВОЗ предполагается, что в 2005 году число больных, страдающих ожирением, в мире может составить 300 миллионов человек. Значимость проблемы ожирения прежде всего определяется высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, а также нарушений репродуктивной функции [6, 21, 23, 24]. Многие ученые выявили взаимосвязь между возникновением выше перечисленных заболеваний и характером распределения жировой ткани [3, 22, 28]. Имеются данные о том, что именно висцеральная жировая ткань, обладающая гормонально-метаболической активностью, провоцирует развитие инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ), что является ключевым звеном в формировании метаболического синдрома (МС). Абдоминальное ожирение, представляющее собой один из основных компонентов МС, способствует возникновению нарушений липидного спектра крови, наиболее часто проявляющихся дислипидемией (ДЛП), характеризующейся повышенным содержанием свободных жирных кислот, триглицери дов и снижением уровня липопротеидов высокой плотности [5, 6, 20]. Сочетание подобных факторов приводит к раннему развитию атеросклероза, ИБС, артериальной гипертензии и снижению общей продолжительности жизни [2, 13]. Поскольку избыточный вес негативно воздействует на здоровье населения, то лечение ожирения является крайне важной проблемой здравоохранения. Внимание клиницистов сконцентри ровано на лечении ожирения и его негативных последствий, которое выражается в коррекции метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, восстановлении репродуктивной функции, а также устранении физических и психологиче ских проблем, связанных с избыточным весом. Продолжают совершенствоваться методы фармакотерапии ожирения. Сибутрамин представляет собой новое средство в арсенале препаратов для лечения ожирения. Исходно сибутрамин был синтезирован как антидепрессант, в последующем была выявлена его способность выраженно снижать массу тела пациентов. Это свойство препарата опосредовано двойным механизмом действия. Так, сибутрамин (Меридиа) селективно подавляет обратный захват серотонина и норадреналина в синапсах центральной нервной системы, что снижает аппетит и увеличивает расход энергии [16, 27]. Согласно результатам проведенных исследований препарат способствует доза-зависимому снижению массы тела пациентов и поддержанию сниженного веса [16, 18, 26]. Однако данные о влиянии сибутрамина на показатели липидного и углеводного обмена крайне малочисленны [8, 16, 26]. Практически не изучено влияние препарата на характер секреции инсулина и возможность коррекции гиперинсули немии, которая является ведущим звеном в патогенезе метаболического синдрома, сопряженного с нарушением функции яичников. В связи с этим целью исследования явилось изучение влияния терапии сибутрамином (Меридиа) на метаболические параметры больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции. Материал и методы Проведено обследование и лечение 30 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 31,3±1,13 года) с ожирением и нарушением репродуктивной функции. Средняя масса тела обследованных больных составила 93,9±2,76 кг, средний показатель ИМТ — 34,2±0,92 кг/м2. Избыточная масса тела (ИМТ<30 кг/м2) была диагностирована у 6 (20%) больных, ожирение I степени (ИМТ 30 —35 кг/м2) — у 10 (33%) больных, ожирение II степени (ИМТ — 35-40 кг/м2) — у 9 (30%) и ожирение III степени (ИМТ>40 кг/м2) — у 5 (16,7%) женщин. Средний показатель окружности талии больных, включенных в исследование, был равен 98,3±2,28 см, окружности бедер — 117,6±2,11 см. У подавляющего большинства больных — 24 (80%) величина индекса, отражающего отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, что свидетельствовало о наличии абдоминально го типа ожирения. Индекс ОТ/ОБ в среднем составил 0,84±0,01. Нарушение функции яичников у 25 (83,3%) больных характеризовалось олигоменореей, у 5 (16,7%) больных менструальный цикл был регулярным, однако у одной имела место недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) и у 4 — ановуляция. У 25 (83,3%) отмечалось первичное или вторичное бесплодие. Клинические признаки андрогенизации имелись у 22 (73,3%) больных, среднее значение гирсутного числа по шкале Ферримана — Голлвея было равно 15,8±1,31. У 23 больных были выявлены эхографические признаки СПКЯ. Наличие яичниковой гиперандрогении подтверждало повышение уровня тестостерона. У больных, включенных в исследование, не было сахарного диабета и гипертонической болезни, лишь у 7 (23,3%) — отмечалась ВСД по гипертоническому типу. Для лечения ожирения всем пациенткам был назначен сибутрамин (Меридиа, «Knoll AG», Германия), начальная суточная доза которого составила 10 мг. В тех случаях, когда после первого месяца лечения потеря массы тела была менее 2 кг, дозу препарата увеличивали до 15 мг в сутки. Общая продолжительность лечения составила 12 недель. Ежемесячно проводилась оценка антропомет рических параметров: массы тела, ИМТ, объема талии и бедер и их соотношения, а также характера менструального цикла. Исходно и после окончания лечения исследовали липидный спектр крови: холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), ХС ЛП низкой плотности (ХС ЛПНП) и ХС ЛП высокой плотности (ХС ЛПВП) и коэффициент атерогенности (КА). Кровь для исследования брали натощак, спустя 12 и более часов после приема пищи. Определение указанных липидных показателей производилось на аппарате «KONE» (Финляндия) с применением специальных, стандартных методик и компьютерной обработки. Полученные результаты оценивали согласно нормативным показателям лаборатории и классификации дислипидемий, принятой ВОЗ. С целью диагностики нарушений углеводно го обмена пациенткам проводили пероральный 2-х часовой глюкозотолерантный тест (ГТТ) с 75 г глюкозной нагрузки. Уровни глюкозы определялись в цельной капиллярной крови натощак, а также каждые 30 мин в течение 2 ч. Концентра цию глюкозы определяли с использованием тест-полосок на глюкометре фирмы «Джонсон-Джон сон» (США). Диагностику нарушений толерантности к глюкозе проводили согласно классификации, принятой ВОЗ. На фоне ГТТ оценивался также характер секреции иммунореактивного инсулина (ИРИ). Концентрация ИРИ определялась натощак и каждые 30 мин в течение последующих 2 ч исследования. Исследование содержания ИРИ проводилось методом IRMA, c использованием тест-систем ИБОХ (Беларусь), в соответствии с прилагаемыми к ним инструкци ям. Количественную оценку гликемических и инсулиновых ответов на нагрузку глюкозой проводили расчетным путем по величинам молярных площадей (S) под соответствующими секреторными кривыми, рассчитанными по трапецевидному правилу. Исследования проводили в динамике: до начала терапии и после ее окончания. Исходно и после проведенного курса лечения радиоиммунными методами с использова нием тест-систем «Immunotech» (Чехия) или ИБОХ (Беларусь), согласно приложенным к ним инструкциям, проводили исследование содержания в сыворотке крови больных СТГ и тестостерона (Т). Результаты исследования На фоне терапии сибутрамином у всех пациенток отмечалось снижение массы тела. ИМТ уменьшился с 34,2±0,92 до 31,4±0,84 кг/м2 (р<0,05). Средняя потеря массы тела после 12-недельного курса терапии составила 7,8±0,72 кг, что соответствовало 8,2% от исходных значений. Снижение массы тела более чем на 5% было достигнуто у 25 (83,3%) больных, при этом у 8 (26,7%) из них потеря веса превысила 10%. Лишь у 5 (16,7%) пациенток снижение массы тела было незначительным (< 5%). За первый месяц лечения 8 больных (26,7%) снизили свой вес менее чем на 2 кг, в связи с этим на последующие два месяца доза препарата им была увеличена до 15 мг в сутки. Снижение массы тела сопровождалось закономерным уменьшением степени выраженности ожирения. Так, после 3-х месячного курса терапии сибутрамином у 2 (6,7%) больных масса тела уже не превышала нормативных значений, в 2 раза увеличилось число больных с избыточной массой тела (20 и 40%), наряду с этим в 1,5 раза уменьшилась частота ожирения II степени (30 и 20%) и более чем в 2 раза — частота ожирения III степени (16,7 и 6,7%). Снижение массы тела сопровождалось уменьшением окружности талии и бедер. Однако, если окружность талии уменьшилась в среднем на 7,2±0,55 см, то окружность бедер лишь на 5,6±0,38 см (р<0,05). Изменение этих показателей сопровождалось значительным уменьшени ем индекса ОТ/ОБ, который снизился после 3-х месяцев терапии с 0,84±0,01 до 0,81±0,01 (р<0,05). Наряду с улучшением антропометрических показателей положительные изменения отмечались и в характере менструального цикла. Так, если исходно регулярный цикл был лишь у 5 больных, то после лечения нормализация цикла отмечена еще у 8 (26,7%). У 18 (56,7%) пациенток сохранялась олигоменорея, однако длительность задержек менструаций значительно сократилась. Назначение сибутрамина сопровождалось достоверным снижением уровня Т в сыворотке крови пролеченных больных (соответственно 2,5±0,19 и 2,09±0,17 нг/мл) (р<0,05) и значительным увеличением исходно низкого содержания СТГ (соответственно 1,73±0,29 и 4,14±0,62 нмоль/л) (р<0,05). Снижение массы тела оказывало положитель ное влияние на липидный спектр крови. Следует отметить, что у большинства из обследован ных больных исходно уже имелась ДЛП. Так, анализ индивидуальных значений липидных показателей свидетельствует о том, что у 11 (36,7%) пациенток с ожирением до начала терапии имела место гиперхолестеринемия (ХС>5,2 ммоль/л), у 8 (26,7%) — гипертриглицеридемия (ТГ>2,2 ммоль/л) и у 18 (60%) — гипоальфалипопротеи демия, характеризующаяся снижением уровня ХС ЛПВП<1,3 ммоль/л. Как видно из данных табл. 1, 12-недельный курс терапии сибутрамином оказывал положительное влияние на липидный спектр крови, что проявлялось достоверным снижением содержания ТГ, ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП в сыворотке крови, а также значительным возрастанием уровня ХС ЛПВП. Указанные изменения сопровождались закономерным снижением атерогенного потенциала крови. Так, если исходно гиперхолестеринемия была выявлена в 36,7% случаев, т.е. у каждой третьей пациентки, то после лечения — в 2 раза реже, лишь у 16,7% женщин. После проведенного курса терапии в 2,5 раза реже диагностировалась гипертриглицеридемия, частота ее составила лишь 10%. Исходно низкие показатели ЛПВП, отмеченные у 60% больных, на фоне терапии сибутрамином не поддались коррекции только у 11 (36,7%), у остальных пациенток этот показатель значительно увеличился и достиг нормативных значений. В целом терапия сибутрамином способствовала уменьшению уровня ТГ в сыворотке крови на 33,3%, ХС — на 11,9%, повышению содержания ХС ЛПВП на 21% и снижению коэффициента атерогенности на 23,2%. Таблица 1. Показатели липидного спектра сыворотки крови (мг/дл) до и после терапии сибутрамином, M±m Примечание. * — достоверность различий по сравнению с исходными показателями (р<0,05). С целью выяснения возможных причин высокой частоты липидных нарушений у больных с ожирением и нарушением функции яичников был проведен корреляционный анализ между содержанием ЛП в сыворотке крови, некоторыми клиническими и гормональными показателя ми, результаты которого позволили выявить целый ряд зависимостей. Липидные показатели были взаимосвязаны с ИМТ (соответственно для ХС r = 0,312, для ТГ r = 0,386, для ХС ЛПВП r = -0,356) (p<0,05). Уровни ХС и ХС ЛПНП положительно коррелирова ли с индексом ОТ/ОБ, тогда как ХС ЛПВП — отрицательно. Изучение корреляционных взаимосвязей позволило обнаружить зависимость между содержанием ХС, ХС ЛПНП и уровнем Т (r=0,315 для ХС и r=0,410 для ХС ЛПНП) (р<0,05). Причем, если содержание атерогенных фракций ЛП по мере увеличения уровней андрогенов возрастало, то содержание антиатерогенных ЛПВП снижалось, о чем свидетельствует обратная их взаимосвязь с Т (r= -0,328) (р<0,05). Трехмесячный курс терапии сибутрамином оказывал влияние и на показатели углеводного обмена. Следует отметить, что тощаковое содержание глюкозы у всех больных как до, так и после лечения было в пределах нормы. Достоверных различий по средним показателям тощаковых уровней глюкозы и содержания ее на фоне ГТТ выявить не удалось (табл. 2). Однако отмечалась четкая тенденция к уменьшению суммарных гликемических ответов на глюкозную нагрузку после проведенного курса терапии сибутрамином. Так, средний показатель молярных площадей под гликемическими кривыми до лечения составил 14 925,1±552,5 мг/длґ120 мин, тогда как после лечения — 13 784,4±584,8 мг/длґ120 мин. Нарушения углеводного обмена исходно были выявлены при проведении ГТТ у 5 (16,7%) больных в виде нарушения толерантности к глюкозе (НТГ). После терапии сибутрамином и снижения массы тела НТГ было диагностировано лишь в 3,3% случаев. Следует отметить, что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционной зависимости не установлено, то величины молярных площадей под гликемически ми кривыми положительно коррелировали с ИМТ (r=0,345) (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что величина гликемического ответа на нагрузочный тест является значитель но более информативным показателем для выявления имеющихся нарушений по сравнению с тощаковым содержанием глюкозы. Таблица 2. Гликемические и инсулиновые ответы на фоне ГТТ до и после терапии сибутрамином, M±m Примечание. * — достоверность различий по сравнению с исходными показателями (р<0,05). Наиболее выраженные изменения касались содержания ИРИ в сыворотке крови больных с ожирением, что выражалось в значительном уменьшении данного показателя натощак после проведенного курса лечения сибутрамином, что составило соответственно 17,8±1,49 и 10,9±1,46 мкЕД/мл (р<0,01). У большинства больных с ожирением до начала терапии отмечалось выраженное повышение секреции ИРИ в ходе ГТТ. Так, до лечения гиперинсулинемический тип реакции диагности ровался у 15 (50%) больных, т.е. у каждой второй пациентки, включенной в исследование, тогда как после проведенного курса терапии ГИ была выявлена лишь у 7 (23,3%) пациенток. Сравнительный анализ инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку показал, что терапия сибутрамином, повлекшая за собой снижение массы тела, приводила к выраженному снижению секреторных ответов ИРИ, о чем свидетельство вало двукратное уменьшение молярных площадей под соответствующими кривыми (соответст венно 8333,8±780,89 и 4207,9±786,91 мкЕД/млґ120 мин). Наиболее наглядно выявленные закономерности отражены на рисунке. Корреляционный анализ выявил ряд статистически достоверных взаимозависимостей между величинами ИРИ, инсулиновых ответов и некоторыми клиническими и гормональными показателями. Так, установлена прямая взаимосвязь ИРИ с ИМТ(r=0,492; р<0,05), величины S ИРИ с ИМТ (r=0,364; р<0,05) и индексом ОТ/ОБ (r=0,439; p<0,05), а также ИРИ и S ИРИ с содержанием Т (соответственно r=0,424 и r=0,534; р<0,05). Кроме того, установлена обратная зависимость уровня ИРИ и S ИРИ с СТГ (соответст венно r= -0,533 и r= -0,567; р<0,05). Выявлена положительная корреляция S ИРИ и S глюкозы (r=0,412; p<0,05). Тесная взаимосвязь была установлена также между показателями, характери зующими секрецию инсулина и содержанием ЛП в сыворотке крови. Так, тощаковые уровни ИРИ и величины S ИРИ положительно коррелирова ли с ХС и ТГ (r=0,412, r=0,516 для ХС, r=0,384 и r=0,412 для ТГ; р<0,05). Отрицательные корреляции выявлены между S ИРИ и содержанием в сыворотке крови ХС ЛПВП (r= -0,546; p<0,05). Динамика уровней глюкозы и ИРИ при проведении ГТТ на фоне терапии сибутрамином Итак, полученные данные свидетельствуют о том, что терапия сибутрамином приводит не только к снижению массы тела, регуляции ритма менструаций, но и к коррекции метаболиче ских нарушений. Обсуждение Результаты исследования убедительно свидетельствуют о том, что женщинам с ожирением свойственны различные метаболические нарушения, проявляющиеся изменениями показателей липидного спектра крови и углеводного обмена. Еще в 1998 г. G. Reaven, обобщив данные многочисленных исследований, ввел понятие синдрома «Х», под которым подразумевал метаболиче ские и клинические нарушения, связанные с ИР и компенсаторной ГИ [25]. Вначале ожирение не было включено в число обязательных признаков метаболического синдрома, однако позже была выявлена взаимосвязь между абдоминальным ожирением, ГИ и ИР [19]. У 80% больных, включенных в исследование, было выявлено абдоминальное ожирение, которое играет существенную роль в развитии метаболического синдрома. Причем у половины обследованных пациенток до начала терапии отмечалась ГИ. Сопоставление гликемических и инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку позволило выявить важную закономерность. Так, у больных с ожирением, включенных в исследование, ГИ в ходе ГТТ регистрировалась на фоне выраженной гипергликемии, это свидетельству ет о том, что даже высокие уровни ИРИ не способны были снизить гипергликемию. Наличие положительной корреляция между S ИРИ и S глюкозы указывает на то, что увеличение инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку сопровождалось не снижением, а повышением величины гипергликемии. Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии регулирующего влияния ИРИ на уровень глюкозы и могут указывать на наличие ИР у большинства больных с ожирением, включенных в исследование. Поскольку биологический эффект инсулина на метаболизм глюкозы снижен, в последующем может появиться гипергликемия, как это и наблюдалось у 16,7% обследованных больных при проведении ГТТ. Следует отметить, что ГИ положительно коррелировала с ИМТ обследованных больных, индексом ОТ/ОБ, а также с содержанием Т в сыворотке крови. Это указывает на ее взаимосвязь не только с ожирением, но и с яичниковой гиперандрогенией, характерной для СПКЯ, который был диагностирован у подавляющего большинства больных. В литературе имеются данные о том, что состояние ГИ и ИР сопровождается ДЛП, характеризующейся снижением уровня ЛПВП, гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией [4, 5, 7, 28]. Согласно полученным результатам, у каждой третьей пациентки с ожирением до начала терапии выявлялась гиперхолестеринемия, у каждой четвертой — гипертриглицеридемия и более чем у половины больных — гипоальфали попротеидемия. Это свидетельствует о высоком риске развития сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных репродуктивного возраста, поскольку хорошо известно, что повышение атерогенных классов липопротеидов и снижение антиатерогенных ЛПВП увеличивает вероятность возникновения атеросклероза и связанных с ним осложнений [10—12, 14]. Выявление взаимозависимостей между основными липидными показателями сыворотки крови и ИМТ, а также индексом ОТ/ОБ указывают на то, что больные с абдоминальным типом ожирения имели более высокий атерогенный патенциал крови как за счет повышения атерогенных фракций ЛП, так и за счет снижения антиатерогенных ЛПВП. Можно полагать, что высокая частота изменений липидного спектра крови у обследован ных больных во многом обусловлена влиянием избыточного количества андрогенов и инсулина, что подтверждают положительные корреляционные зависимости между уровнями ХС, ХС ЛПНП с содержанием Т и величинами инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку, а также отрицательная зависимость между антиатероген ными ЛПВП и указанными выше параметрами. Результаты проведенного исследования показали, что даже 12-недельный курс терапии сибутрамином приводит к эффективному снижению массы тела (в среднем на 8,2%), которое сопровождалось закономерным уменьшением ОТ на 7,2±5,5 см, ОБ на 5,6±0,38 см и снижением отношения ОТ/ОБ до 0,81±0,01 (р<0,05). Полученные данные согласуются с результатами большинства работ по применению этого препарата у больных с ожирением и сахарным диабетом [8, 16]. Хотя по данным T. Wadden [26], значительно лучшие результаты можно получить при сочетании приема препарата с низкокалорийной диетой. По мнению многих авторов, имеется корреляция между степенью развития висцеральной жировой ткани, величиной ОТ и частотой ССЗ, поэтому уменьшение ОТ, наряду с уменьшени ем ИМТ, которое имело место у наших больных, можно считать одним из показателей уменьшения риска развития ССЗ, сахарного диабета и преждевременной смертности [15, 17]. Снижение веса и улучшение антропометри ческих параметров оказывало положительное влияние на показатели липидного спектра крови, что проявлялось уменьшением уровня ХС на 11,9%, ТГ — на 33,3%, повышением ХС ЛПВП — на 21%, снижением коэффицента атерогенности на 23,2%. Это согласуется с данными других исследователей о нормализации липидных показателей на фоне снижения массы тела [1, 9, 16, 26]. Положительный эффект терапии может быть опосредован снижением уровней инсулина и яичниковых андрогенов, которые способствуют возникновению ДЛП. Лечение сибутрамином сопровождалось выраженным улучшением показателей углеводного обмена, это проявлялось в значительном уменьшении частоты НТГ после проведенного курса терапии. Наиболее существенные изменения касались содержания ИРИ в сыворотке крови больных с ожирением, пролеченных сибутрамином. Это выражалось как в достоверном снижении тощаковых уровней ИРИ, так и в двукратном снижении инсулиновых ответов на глюкозную нагрузку. Схожие данные о влиянии сибутрами на представлены в работе T. James [16], в которой о снижении секреции инсулина судили по уменьшению уровня С-пептида. Коррекция ГИ и ИР способствует как снижению риска развития сахарного диабета, так и уменьшению яичниковой секреции андрогенов, оказывая тем самым регулирующее влияние на характер менструаль ного цикла. Итак, полученные данные подтверждают важность и необходимость снижения массы тела для женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции, поскольку это оказывает положительный эффект на гормональные и метаболические параметры без назначения соответствую щей гормонотерапии, сахароснижающих и гиполипидемических препаратов. Для лечения больных репродуктивного возраста с метаболическим синдромом в качестве начального этапа терапии может быть рекомендован сибутрамин как препарат, способствующий не только эффективному снижению массы тела и улучшению антропометри ческих параметров, но и как средство, корригирующее гормональные и метаболические нарушения, тем самым снижающее риск развития грозных осложнений у больных с ожирением. Литература 1. Birketvedt G.S., Aaseth J., Florholmen J.R., Ryttig K. Acta-Medica 2000; 43 (4): 129—32. 2. Brochier M., Arwidson P. Eur Heart J 1998; 19: 45—52. 3. Despres J., Moorjanni, Lupien P. et al. Arteriosclerosis 1990; 10: 4: 497—511. 4. DeFronzo R.F., Ferrannini E. Diabetes Care 1991; 14: 173—194. 5. Ferland M., Despres J.P., Nadeau A. et al. Int J Obes 1991; 15: 677—688. 6. Ferrannini E. Metabolism 1995; 44: 9: 3: 15—17. 7. Ferranini E., Haffner S.M., Mitchell B.D., Stern M.P. Diabetologia 1991; 34: 416—422. 8. Finer N., Bloom S.R., Frost G.S. et al. Diab Obes Met 2000; 2(2): 105—112. 9. Flechtner-Mors M., Ditshuneit H.H., Johnson T.D. Obes Res 2000; 5: 399—402. 10. Fujiwara R., Kutsumi Y., Hayashi T. et al. Am J Cardiol 1995; 75: 122—126. 11. Gardner C.D., Fortmann S.P., Krauss R.M. J Am Med Assoc 1996; 276: 875—81. 12. Garg A. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27: 613—625. 13. Gensini G., Comeglio M., Collela A. Eur Heart J 1998; 19: 53—61. 14. Griffin B.A., Freeman D.J., Tait G.W., Thomson J. et al. Atherosclerosis 1994; 106: 241—253. 15. Han T.S., van Leer E.M., Seidel J.S., Lean M.E. Obes Res 1996; 6: 533—541. 16. James W., Astrup A., Finer N. et al. Lancet 2000; 356 (9248):2119—2125. 17. Johnson D., Prudhomme D., Despres J.P. et al. Int J Obes 1992; 16: 881—890. 18. Kamel E.G., McNeill G., Van-Wijk M.C. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24(5): 607—613. 19. Kaplan N.M. Arch Intern Med 1989; 149: 1514—1520. 20. Kissebah A. Diabetes Rev 1997; 5: 1: 8—20. 21. Laakso M. Curr Opin Lipidol 1996; 7: 217-226. 22. Modan M.M., Or J., Karasic A. et al. Circulation 1991; 84: 1165—1175. 23. Saleh J., Sniderman A.D., Cianflone K. Clin Chim Acta 1999; 286 (1—2): 163—180. 24. Stern M.P. Diabetes 1995; 44: 369—374. 25. Reaven G.M. Diabetes 1988; 37: 1595—1607. 26. Wadden T.A., Berkowitz R.I., Sawer D.B. et al. Arch Inter Med 2001; 22: 161: 2: 218—227. 27. Walsh K.M., Leen E., Lean M.E. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23(10): 1009—1015. 28. Ward K.D., Sparrow D., Vokonas P.S. et al. Int J Obes 1994; 18: 2: 137—144. Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, Л.Г. Валуева Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва