Клинико-патогенетические аспекты токсоплазмоза

И.В.Липковская
Областной токсоплазмозный центр

Заболеваемость токсоплазмозом к настоящему времени не имеет тенденции к снижению (А.П.Казанцев, 1985,1999; G.S.Remington, 1990). В последние годы в связи с экологическими факторами, социальным неблагополучием, миграцией населения, появлением большого количества бродячих животных и других условий эта проблема стала ещё более актуальной.

Заболевание распространено повсеместно, возбудитель встречается у 300 видов млекопитающих и 60 видов птиц.

Заражение человека происходит алиментарным путём - при проникновении ооцист или тканевых цист - при употреблении сырых или полусырых мясных продуктов, но чаще, с немытыми овощами и фруктами.

Реже через кожу - при разделках туш, работе с лабораторным материалом (Покровский В.М., 1999 г.; Агасиева Е.О., 1993 г.).

При пересадке органов и тканей ( G.S. Remington,1990г. ).

Инфицированность населения разных стран составляет от 4 до 68 % (Покровский В.И., 1999 г.).

В бывшем СССР в 1985 году инфицированность населения составляла от 5 до 50 % (А.П. Казанцев). Достоверное количество инфицированных лиц указать не представляется возможным.

Достоверное количество инфицированных лиц указать не представляется возможным. В бывшем СССР в 1985 году инфицированность населения составляла от 5% до 50% (А.П.Казанцев).

Особенно большую угрозу токсоплазмоз представляет для беременных женщин и детей, так как транс плацентарное инфицирование может привести к преждевременным родам, гибели плода, развитию у него глухоты, слепоты, отставания в психофизическом развитии, церебральным параличам, гидроцефалии и др. (А.П.Казанцев, 1985 г.; Учайкин В.Ф.,1999). Инфицирование плода может произойти в 60% случаев, если сама мать не получала своевременно соответствующее лечение (А.П. Казанцев, 1985 г.). Распознать начальное развитие симптомов болезни, а также прогнозировать исход родов и дальнейшее развитие родившегося ребёнка практически чрезвычайно трудно.

Как известно, среди детей, родившихся от матерей, больных токсоплазмозом, могут быть как здоровые, так и больные, у которых лишь только впоследствии на протяжении первых 8-9 лет жизни могут проявиться клинические признаки токсоплазмоза ( G.S.Remington, 1990г.).

К настоящему времени нет общепринятой классификации токсоплазмоза и единого подхода к лечению больных острым и приобретённым токсоплазмозом ( Чернышова Л.И., 1999 г., Ковалёва Н.М., Сокол А.С., 1993 г.). Трудности в лечении как острых, так и хронических форм обусловлены многообразием клинических форм токсоплазмоза, особенностями биологии самого микроорганизма, и, в частности, существованием их высоковирулентных штаммов ( Ююзапайтене И., Парнарауслене Р., 1990 г.).

Более вирулентные штаммы быстро размножаются в разных клетках организма, вызывают небольшую патологию органов и небольшое образование цист.

Реже вирулентные штаммы размножаются медленно, вызывают небольшие нарушения в органах и слабую симптоматику, при этом образуется много цист ( Werner A., 1981 г. ).

Как показывает опыт, несвоевременное применение медицинских препаратов не оказывает выраженного действия на внутриклеточные и инцистированные формы микроорганизма, а также не предупреждает развитие рецидивов. Имеет значение взаимоотношение токсоплазм и других микроорганизмов, в частности, с Cl. trach., передающейся половым путём, а также с вирусом герпеса 1 типа. Учитывая, что хламидии размножаются только внутри клеток организма хозяина, имеют 7-8 циклов внутриклеточного размножения возбудителя, а вирус герпеса может длительно персистировать в организме, в межрецидивный период невозможно предвидеть степень цитолиза клеток при этиотропной терапии, а также эффективность лечения.

Не менее важное значение имеют проблемы токсоплазмоза, как оппортунистической инфекции у больных СПИДом. Больные СПИДом, инфицированные T.gondii, неизменно погибают.

Из обращающихся в Одесский токсоплазмозный центр хронический токсоплазмоз подтверждён клиническими наблюдениями и лабораторными исследованиями у 240 женщин детородного возраста. Для подтверждения диагноза использованы реакции РСК, РИФ, ВКП с токсоплазмином, ИФА с использованием тест-систем фирмы “Органон” , “Roche” , Швейцария; Organics - ДНК -полимеразная реакция крови. Не вынашиваемые беременности отмечались у 67% обратившихся, мертво рождения - 15%, уродства развития у 6,5% детей, бесплодие - 12%, больные дети - 2,4%.

В 1999-2000 гг.. обращают на себя внимание следующие особенности течения болезни: уменьшение числа серо-позитивных лиц, по сравнению с 1993-1994 годами (в среднем в 2 раза), увеличение числа, а также частоты обострений и рецидивов токсоплазмоза у ранее не лечившихся лиц при относительно удовлетворительном общем состоянии, несмотря на присоединение хламидийной, герпетической, цитомегаловирусной и других инфекций, неуклонный рост приобретённых форм с патологией органов:

арахноидит - у 15 %;
арахноэнцефалит - у 3 %;
лимфопролиферативный синдром - у 80 %;
кардиты - у 3 %;
миозиты - у 50 %;
артропатит - у 25 %;
миелит - у 4 % обратившихся.

Отмечается также явное омоложение болезни.

Самое большое количество среди обратившихся по классификации ВОЗ составляли лица старшего школьного и молодого возраста - от12 до 44 лет - 85 %.

Также увеличилось количество инфицированных новорожденных, особенно у необследованных и не лечившихся до зачатия матерей. Утверждение R.E. Melale, G.S.Remington (1990 г.), что с возрастом частота серо-позитивных реакций возрастает, лишний раз подтверждает, что в каждом географическом ареоле свои клинико-эпидемиологические особенности “медленных инфекций”,так как по данным центра у лиц старше 60 лет частота серо конверсий снижается с возрастом.

С целью рационального подхода к профилактике и лечению токсоплазмоза, мы предлагаем следующую классификацию болезни:

По способу заражения - врождённый и приобретённый.

По степени тяжести - лёгкие, средней тяжести, тяжёлые формы.

По длительности течения - острые, хронические формы. Последние могут быть: латентное течение, рецидивирующее течение с редким рецидивом, обострение.

По степени напряжённости иммунитета и деструкции биомембран - лица с неизменным иммунитетом, с изменениями иммунного ответа, с изменениями в антиоксидантной системе и без таковых.

По клиническим проявлениям - с изменениями органов: лимфоаденит, арахноидит, миозит, артрит, хориоретинит и др.; без таковых.

По наличию сопутствующих болезней - цитомегалия, герпес, краснуха, и другие.

Однако, не следует полагать, что у одного больного только одна какая-то особенность, практически они многие.

Для оценки состояния имунной реактивности проведено определение содержания Т-хелперов и Т-супрессоров, В-лимфоцитов, содержание в крови циркулирующих имунных комплексов, состояние уровня фагоцитоза, индекс чувствительности к иммуностимуляторам к препарата антиоксидантного действия и другим: тималину, Т-активину, актовегину, спленину, цитохрому С, витамину Е, кверцетину, аскорбиновой кислоте; эссенциале, ноо-тропилу, дибазолу; иммунофану, лаферону, мумиё.

Состояние антиоксидантной системы оценивали по уровню малонового диальдегида, антиокислительной активности крови, содержанию пептидов в крови, гемоглобина, церулоплазмина, содержанию средне молекулярных в крови общих липидов.

У всех больных проводили тщательное клиническое наблюдение и обследование, в результате создана компьютерная программа с архивом-банком данных.

При опросе выясняли: профессию, есть ли домашние животные, акушерский анамнез: мертворождения, выкидыши, врождённые уродства развития у детей, нарушения зрения, слуха, другие поражения органов. Кроме осмотра врача токсоплазмозного центра, при необходимости назначали консультации терапевта, педиатра, акушер-гинеколога, окулиста,.невропатолога, ЛОР-врача.

Помимо общих исследований, при необходимости назначали рентгенограмму черепа в двух проекциях, эхо энцефалографию, реоЭЭГ, компьютерную томографию мозга, лимфатических узлов, биопсию лимфатического узла, ультразвуковое исследование внутренних органов, плода у беременных женщин. У всех обратившихся проводилось скрининг-тестирование (ИФА-на выявление антител к ВИЧ-инфекции).

Острая форма токсоплазмоза диагностирована лишь у 4 беременных женщин, но обратившихся и не обследованных до зачатия. Всем им было рекомендовано искусственное прерывание беременности. При тестировании крови плодов elisa -тестом подтверждено внутриутробное инфицирование. У больных хронической формой токсоплазмоза чаще всего выявлялись следующие изменения органов: лимфаденит, гепатит, миозит, мезоденит, миопия, хориоретинин, дисфункции мочеполовой сферы и др.

Обострения и рецидивы, сопровождаемые сероконверсией, чаще всего были связаны с присоединением микси-инфекции: герпетического, урогенитального хламидиоза, цитомегалии, трихомониаза, реже ОРВИ.

Провоцировать обострение процесса могли: стресс, травма, бесконтрольное лечение сопутствующих заболеваний, операции, необоснованная химиотерапия, отсутствие предохранительных мер во время полового акта, экстракции зуба , лазерная коагуляция сетчатки (у 25% серо-позитивных пациентов). Это ещё раз служит доказательством того, что при планируемых оперативных вмешательствах и выборе этиотропного препарата при сопутствующих заболеваниях требуется предварительное исследование имунного статуса. У 1/4 обострение было связано с непосредственным проведением этиотропной терапии по поводу токсоплазмоза, проявляющееся усилением болевого синдрома, миопией, лимфаденитом, что, по-видимому, было обусловлено гибелью паразита в очагах воспаления.

Ни у одного пациента при скрининг тестировании не было выявлено ВИЧ-инфекции, вторичный иммунодефицит встречался чаще в период обострений.

У недавно инфицированных больных (3-5 лет) при первичном обследовании выявлено увеличение общего числа В-лимфоцитов в среднем в 1,5-2 раза. Эти изменения коррелировали с увеличением общего числа циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулином класса М, G. При этом в равной степени происходило увеличение содержания иммуноглобулинов М и G( Ehisa - тест ), как при обострении, так и при рецидивах хронического токсоплазмоза. Более достоверно коррелировали с тяжестью и формой поражения - ИФА, проведенной на тест-системах фирм Органон и Роше (1200 исследований).

Диагностическим критерием служила ДНК-полимеразная реакция крови.

Исследования, проведенные экспресс методом фирмы “Orgenics” (200 исследований )ввиду отсутствия количественного определения уровня антител класса М , не могли служить критерием эффективности фазы процесса и эффективности проводимого лечения и могут быть предложены для экстренной диагностики заболевания. .

Изменения в системе перекисного окисления липидов характеризовались чаще всего увеличением содержания в крови малонового диальдегида 0,848+ 0,005 (у средней формы) и 1,01+ 0,024 (у тяжёлых больных) против 0,809+ 0,05 мкмоль), антиокислительной активности сыворотки крови до 45,4+ 1,5% против 38,3+ 1,3%. В среднем в 1,5 - 2 раза снижалась активность катализа и индекса (в пересчёте на 1 эритр.). При этом уровень липидов не всегда статистически достоверно был выше нормальных величин (4-8 г/л). Увеличение содержания в крови СМ-пептидов не всегда отражало тяжесть поражений органов, но статистически достоверно изменялся в результате лечения: резко изменялся уровень гемоглобина в крови, чаще всего у беременных при первичном тестировании, у которых ранее в анамнезе наблюдались уродства развития у детей.

У лиц с нормальным иммунным ответом (1/3) чаще всего наблюдалась сероконверсия в период лечения (по данным РСК, РИФ, ИФА) с постепенной нормализацией данных величин. Сероконверсия отмечалась также у 1/4 беременных, чаще всего в 1 и 3 триместрах и была связана с присоединением урогенитальных инфекций: герпеса, хламидиоза, цитомегалии. Как выяснилось, источником инфекции послужили мужья, когда половой акт осуществлялся без применения презерватива.

Несмотря на предупреждения, об опасности инфицирования детей, позднее обращение в токсоплазмозный центр, отсутствие лечения до зачатия женщины, от медицинских абортов и искусственного родоразрешения - 1/4 беременных отказались и настаивали на проведении лечения во время беременности.

Учитывая всё вышеизложенное, предлагаем следующую программу по профилактике и лечению токсоплазмоза у женщин детородного возраста.

Этапы диагностики и лечения включают в себя следующие шаги

1 шаг - скрининг тестирование на этапе - женская консультация, поликлиника, стационар, родильный дом и т д с учетом контингентов риска.

2 шаг- консультация специалиста, проведение полного клинико-лабораторного обследования по месту обращения специализированных диагностических центрах.
Установка правильного диагноза.
Постановка на учет.

3 шаг- назначение адекватного патогенетически обоснованного лечения в зависимости от сроков инфицирования ,наличия поражений органов, степени тяжести ,сопутствующих заболеваний,данных иммунологического обследования.

4 шаг - профилактика рецидивов.

5 шаг - выдача специальных сертификатов о результатах серологического и иммуноферментного обследования учетом возможных сероконверсий и дальнейшей дифференциальной диагностики при присоединении микст - инфекций, Вич-инфицировании и т. д.

При возможности отсутствия проведения скрининг тестирования, в соответствии с приказом Одесского управления здравоохранения от 14.02.2000 г. № 51, обязательному обследованию подлежат следующие группы риска :

В женских консультациях и родильных домах:

1.1.Беременные при наличии клинических симптомов токсоплазмоза и повторно беременные с осложнённым анамнезом (мертворождения, уродства, аномалии развития, выкидыши, замершая беременность).

1.2.Первичное и вторичное бесплодие, поликистоз яичников.

1.3.Новорожденные от инфицированных матерей (пуповинная кровь).

В детских поликлиниках (у педиатров и узких специалистов):

2.1.Гидроцефалия, микроцефалия, врождённые уродства, и аномалии органов и систем.

2.2.Задержка умственного и физического развития, недоразвитие речи, снижение слуха.

2.3.Острые энцефалиты, менинго-энцефалиты, эписиндромы, психомоторные нарушения, судорожные приступы, параличи, парезы.

2.4.Косоглазие, нистагм, прогрессирующая близорукость, микрофтальмия, частичная или полная атрофия здоровых нервов, отслойка сетчатки.

2.5.Нейро-эндокринные нарушения.

2.6.Лимфадениты.

2.7.Хроническая недифференцированная патология внутренних органов (по показаниям).

В поликлиниках по обслуживанию взрослого населения:

3.1.У невропатолога - арахноидит, арахноэнцефалит, патология слухового и здорового нерва, гипертензионно-ликварный синдром. .

3.2.У окулиста - хориоретинит, увеит, миопия, косоглазие, нистагм, отслойка сетчатки, ириты, иридоциклиты, колобома, пигментная дегенерация сетчатки.

3.3 У ЛОР - прогрессирующее снижение слуха и глухота без утончённой этиологии.

3.4 У эндокринолога - хроническое нарушение функций эндокринных органов не установленной этиологии.

3.5 У хирурга - патология костно-мышечной системы.

3.6.У терапевта - хронические заболевания неясной этиологии: миокардиты, гепатиты, лимфадениты, сплениты, длительная лихорадка.

Ранее выявление токсоплазмоза и вовремя назначенная этиотропная и патогенетическая терапия в сочетании с биооксидантами (препаратами выбора могут служить: ровамицин, делагил, метакельфин, далацин С, бисептол, кларитромицин, витамин Е, спленин, мумиё,женьшень, дибазол, актовегин, цитохром С, эссенциале, липостабил, гептрал, кверцетин, легалон, вобензим) позволяет стабилизировать клеточные мембраны , выполняя одновременно роль иммунокоррекции и влияние на вегетативные формы возбудителя.

Среди тысячи пациентов, получивших подобное лечение не разу не наблюдались осложнения, типичные для традиционных схем лечения токсоплазмоза типа тиндурин+сульфадиназин.

Количества курсов и длительность лечения зависели от формы и тяжести поражения.

Диспансеризация в сочетании с эпидемиологическими мероприятиями позволяют практически предупредить осложнения уже страдающих токсоплазмозом лиц.

По-видимому, течение болезни зависит от качества и характера питания, умения ухаживать за животными, контроля половых связей и своевременного обращении к специалисту, который не позволит назначить неадекватную химиотерапию, ведущую к депрессии иммунитета, а не к восстановлению его.

Обзор литературы:

План.

Токсоплазмоз. Общие сведения

Токсоплазмоз - паразитарная болезнь, вызываемая паразитом T.gondii и характеризующаяся разнообразными формами поражения внутренних органов, длительностью течения, полиморфозом, а также ранней инвалидизацией населения.

Возбудитель токсоплазмоза - токсоплазма gondii был открыт Ш.Нитколем и А.Мансо в Тунисе в 1908 г. раньше, чем было описано заболевание человека или животных.

Первоначально найдено у грызунов гондя Степоdactylusgondi и одновременно Сплендер выделили этого возбудителя у кролика в Бразилии. Лишь в 1939 году Себинн доказал, что токсоплазмы, обнаруженные у человека и животных принадлежат к одному виду Apicomplexa, класса Sponozoеa, семейства Eimeniidae.

Несмотря на то, что возбудитель токсоплазмоза изучается с начала века и было установлено, что токсоплазмы принадлежат к типу простейших, их жизненный цикл установлен лишь в 1970 году.

T.Gondii - это внутриклеточный паразит, способный паразитировать в организме человека и животных практически во всех органах и тканях.

Заболевание распространено повсеместно, возбудитель практически выделен у 300 видов млекопитающих и 60 видов птиц.

Основным источником инфекции для человека являются домашние и сельскохозяйственные животные.

Среди домашних животных основную роль отводят домашним и бездомным кошкам, которые являются окончательными хозяевами инфекции.

Инфицированность кошек в различных развитых странах колеблется от до 1 %.

Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют первично инфицированные кошки, способные выделять с фекалиями от 1 000 до 1 000 000 ооцист.

В почве ооцисты могут сохранять свою жизнеспособность до 1,5 - 2 лет.

При оптимальных условиях их созревание происходит в течение 5-7 дней, и они превращаются в инвазионные спороцисты.

При попадании в тонкую кишку человека (или другого промежуточного хозяина) под влиянием протеолитических ферментов происходит эксцистирование спорозоитов, которые активно проникают в эпителиальные клетки слизистой оболочки и начинают быстро размножаться посредствомэндодиогении (внутреннего почкования).

При скоплении в одной клетке 20-30 и более токсоплазм образуется колония - “псевдоциста”. Поражённая клетка увеличивается в размерах и затем разрушается, а освободившиеся паразиты (трофозоиты) проникают в соседние клетки и таким образом происходит быстрое нарастание численности токсоплазм. Из местного некротического очажка в тонкой кишке трофозоиты по лимфатическим и кровеносным сосудам разносятся по всему организму с последующим размножением в клетках различных тканей и внеклеточно.

Быстро размножающиеся трофозоиты (тахизоиты) формируются лишь при активном инфекционном процессе в неимунном хозяине. В результате развития иммунитета заболевание переходит в хроническую форму. В этот период паразиты размножаются гораздо медленнее (брадизоиты). Они образуют истинные, долго существующие цисты, заполненные тысячами тесно прилегающих друг к другу брадизоитов.

Размеры цист колеблются в среднем от 25 до 150 мкм и более. В некоторых тканях, особенно в головном мозге, цисты могут достигать такой величины, что их можно заметить невооружённым глазом. Наиболее часто они локализуются в головном мозге, мышцах, органе зрения. Поскольку цисты окружены собственной оболочкой, они относительно изолированы от тканей хозяина. Поэтому токсоплазмоз обычно протекает субклинически или как латентная инфекция.

Заражение человека происходит алиментарным путём - при проникновении ооцист или тканевых цист - при употреблении сырых или полусырых мясных продуктов, но чаще с немытыми овощами и фруктами.

Реже через кожу - при разделках туш, работе с лабораторным материалом ( Покровский В.И., 1999 г.), при пересадке органов и тканей трансплантационным путём, и, особенно опасен для беременных женщин и их потомства серологическое обследование установило инфицированность у 50 % взрослого американского населения. Инфицированность населения разных стран составляет от 4 до 68 (Покровский В.И., 1999 г.).

Но тем не менее, чем моложе возраст пациента - тем патологический процесс протекает более интенсивно. Особенно чувствительны к инфицированию токсоплазмозом плод и дети первых месяцев жизни - для них характерно острое течение болезни с развитием септического состояния или даже внутриутробной гибелью плода.

Тяжесть и длительность течения заболевания зависят от состояния иммунной системы, в связи с чем в заражённом организме могут наблюдаться как вегетативные формы T.gondii, так и оболочечные формы паразита.

Для инфицирования имеет также значение врождённые свойства иммунной системы и их изменения под влиянием факторов внешней среды и присоединением сопутствующих заболеваний:

- белковая и витаминная недостаточность;
- рентгеновское облучение;
- черепно-мозговая травма;
- приём кортикостероидов.

Инфекционная чувствительность к токсоплазмам может повышаться при вирусных инфекциях, интоксикации, голодании, перегревании, воздействии солнечной радиации, приёме антидепрессантов, цитостатиков, других неблагоприятных для макроорганизма факторов

В связи с вышеперечисленными факторами возможен переход токсоплазмоза из латентной формы в генерализованную, что непосредственно связано с цитолическим действием токсотоксина, вызывающего повышенную проницаемость сосудов, генерализованное расстройство кровообращения и острые дегенеративные нарушения в паренхиматозных органах и ЦНС (jirovec о, 1960).

Большое значение для развития токсоплазмоза имеет вирулентность штамма токсоплазм, более вирулентные штаммы быстро размножаются в разных клетках организма, вызывают небольшую патологию органов и небольшое образование цист.

Менее вирулентные штаммы размножаются медленно, вызывают небольшие нарушения в органах и слабую симптоматику, при этом образуется много цист (Werner A., 1081).