Применение токсоплазмина в противорецидивном лечении токсоплазмоза
Липковская И.В., Сидяченко А.И., Сидяченко В.А.
ОблУЗО облгосадминистрации, областной иммунологический центр, Одесса
Известно, что токсоплазмоз является хронической болезнью, характеризующейся длительным течением, полиморфизмом клинических проявлений, возможными рецидивами после наступления ремиссии, связанной с эпидемиологической ситуацией в том или ином регионе Украины и целым рядом факторов, способствующих обострению процесса, отсутствием надежной этиотропной терапии, малой изученностью профилактики рецидивов и обострений, дороговизной существующих методов исследования, что особенно недоступно для жителей сельских районов.
Для уточнения ряда вопросов этой проблемы мы провели исследования: у 100 пациентов была применена ВКП с токсоплазмином. Это были лица, проживающие в сельских районах и нарушающие эпидемиологический режим (ВКП применена первично, перед проведением иммуноферментного анализа); у больных уже с приобретенным или врожденным токсоплазмозом (наряду с общепринятыми методами исследования ВКП применена для оценки степени сенсибилизации организма).
ВКП не применяли у детей до 2-х лет и у лиц старше 60 лет, поскольку в данных возрастных группах, несмотря на болезнь, результаты ВКП могут быть отрицательными ввиду ареактивности кожи на токсоплазмозный аллерген [
1,2] . Реакция кожи на аллерген начинает проявляться через 4 недели после постановки пробы. В отличие от серологических реакций она держится очень долго, вероятно, в течение всей жизни, и указывает, что в данный момент человек соприкасался с токсоплазмами [ 15] .Одна лишь ВКП не может дать ответ на вопрос: есть ли у пациента инфекционный процесс сейчас или он протекал ранее [
3,5] .Как известно, у больных туберкулезом, сифилисом, малярией, трихомониазом ВКП не дает положительных результатов [
1,2,13] .Таблица 1
Показатели ВКП и характер висцеритов
|
№ |
Всего |
ВКП (+) |
ВКП (-) |
|
1 |
Лимфаденит |
26 |
1 |
|
2 |
Гепатит |
2 |
|
|
3 |
Кардиопатия Пролапс митрального клапана |
2 2 |
|
|
4 |
Миокардит |
2 |
|
|
5 |
Акушерско-гинекологическая патология: а) аднексит б) дисменорея в) замершая беременность г) самопроизвольный аборт д) невынашивание беременности е) бесплодие ж) поликистоз яичников з) спаечная болезнь и) эндометриоз к) уродства плода |
1 2 4 4 5 6 3 1 1 3 |
1 |
|
6 |
Нарушения органов зрения: а) хориоретинит б) увеит в) астигматизм г) экзофтальм д) миопия е) неврит слухового нерва ж) пигментная дегенерация сетчатки з) иридоциклит |
2 2 2 1 2 1 1 1 |
|
|
7 |
Рентгенологические признаки токсоплазмоза: а) пальцевые сдавления б) кальцинаты |
10 |
6 |
|
8 |
Нарушения нервной системы: а) энцефаломиелит б) вегето-сосудистая дистония в) арахноэнцефаломиелит г) гипертензионно-ликворный синдром д) астено-невротический синдром е) неврит лицевого нерва ж) неврит слухового нерва з) диэнцефалит и) арахноидит |
1 15 3 10 12 1 1 26 3 |
1 2
2
1 |
|
9 |
Полимиозит |
1 |
|
|
10 |
Патология опорно-двигательного аппарата |
2 |
|
|
11 |
Патология мочевыделительной системы |
2 |
|
|
12 |
Субфебрилитет |
7 |
1 |
|
13 |
Поражение кожи |
3 |
|
|
14 |
Без висцерального синдрома |
7 |
6 |
Как видно из выше представленных данных (таблица 1), информативность ВКП с токсоплазмином оказалась достаточно высокой (позитивная проба при различных формах изолированных и сочетанных висцеропатий оказалась позитивной у 109 пациентов из 126).
Таблица 2
ВКП при различных клинических формах течения токсоплазмоза
|
По способу и характеру течения процесса |
Острое течение |
Хроническое течение |
|||
|
Латентное течение |
Обострение |
Рецидив |
Ремиссия |
||
|
ВКП (+) |
1 |
22 |
66 |
3 |
5 |
|
ВКП (-) |
- |
14 |
5 |
- |
5 |
Из указанных в таблице 2 сведений становится ясно, что чаще всего позитивная ВКП отмечается у больных с хронической формой токсоплазмоза в стадии обострения инфекционного процесса.
Таблица 3
ВКП при наличии сопутствующих заболеваний
|
№ |
Сопутствующие заболевания |
ВКП (+) |
ВКП (-) |
|
1 |
Аскаридоз |
1 |
|
|
2 |
Герпетическая инфекция |
5 |
1 |
|
3 |
Хламидиоз |
11 |
1 |
|
4 |
Цитомегалия |
7 |
1 |
|
5 |
Гепатит В |
2 |
|
|
6 |
Гепатит С |
2 |
|
|
7 |
Язвенная болезнь желудка |
1 |
|
|
8 |
Сифилис |
1 |
|
|
9 |
Хронический холецистит |
3 |
|
|
10 |
Хронический тонзиллит |
10 |
5 |
|
11 |
Врожденный вывих бедра |
1 |
|
|
12 |
Артроз тазобедренного сустава |
1 |
|
|
13 |
Хронический пиелонефрит |
3 |
|
|
14 |
Кандидоз |
1 |
|
|
15 |
Геморрагический васкулит |
||
|
16 |
Микоплазмоз |
4 |
|
|
17 |
Уреаплазмоз |
5 |
Из приведенной выше таблицы 3 следует вывод, что наличие сопутствующих заболеваний, несомненно, оказывает влияние на результат ВКП, доказывая ее результативность и эффективность, и лишь подтверждает высокий уровень сенсибилизации у больных токсоплазмозом.
Таблица 4
Результат ВКП при различных формах тяжести токсоплазмоза
|
Токсоплазмин |
По тяжести течения |
||
|
Легкие |
Средней тяжести |
Тяжелые |
|
|
120 |
50 |
65 |
5 |
Тяжесть течения инфекционного процесса, по-видимому, не оказывает влияния на результат ВКП (таблица 4).
Таблица 5
ВКП при врожденном и приобретенном токсоплазмозе
|
По способу приобретения инфекции |
Врожденный |
Приобретенный |
||
|
ВКП (+) |
ВКП (-) |
ВКП (+) |
ВКП (-) |
|
|
126 |
10 |
7 |
99 |
10 |
Как видно из представленных данных в таблице 5, позитивная ВКП чаще всего отмечается у больных с приобретенным токсоплазмозом, а трансплацентарный путь передачи T. gondii от матери к плоду в данном случае не явился особо информативным у 17 пациентов (у 10 отмечен позитивный результат), что в данном случае требует обязательного ИФА исследования крови для подтверждения врожденных форм токсоплазмоза.
Позитивная ВКП с токсоплазмином сочеталась с ИФА позитивной на T. gondii реакцией крови (Orgеnics Витор-Бит) у 98 пациентов в период обострения и при рецидивах токсоплазмоза. У 12 пациентов ВКП с токсоплазмином была отрицательной.
ИФА (Elisa тест) с отрицательным результатом сочетался с позитивной ВКП в период ремиссии у 5 пациентов, с негативной ВКП – также у 5 пациентов.
Учитывая биологию самого паразита, невозможность дифференциации клеточного и гуморального ответа, извращение реакций иммунного ответа, ИФА-позитивная реакция крови сочетается с ВКП (-) с наличием висцерального синдрома и отсутствием висцеритов, ИФА-негативная реакция крови сочетается с позитивной ВКП с наличием висцератов и без таковых, при этом иммунный ответ на болезнь протекает по типу гиперчувствительности замедленного типа (10 пациентов).
У больных, болеющих свыше одного года, кроме эозинофилии (у 25%) были отмечены изменения в иммунном ответе: у 10% - увеличение количества иммуноглобулинов М и G в среднем в 3 раза, усиление фагоцитоза – у 10%. У этого же контингента больных лишь у 25% отмечена депрессия клеточного звена в виде снижения количества Т- и В-лимфоцитов.
Как известно, живые амебы T.gondii активно проникают в клетку, где локализуются в мембраносвязанной вакуоле. При этом они недоступны для ферментов, поскольку лизосомы не сливаются с такой вакуолью. Однако погибших амеб фагоциты поглощают путем фагоцитоза с образованием фагосом (если амеба покрыта антителами, которые связываются с Fс-рецепторами по поверхности макрофагов, где они разрушаются фагоцитами после слияния фагосом с лизосомами).
Внедрение T.gondii происходит путем образования прочного контакта с мембраной клетки хозяина и сопровождения маскировкой образованной фагосомы для предотвращения ее слияния с лизосомой. Клетки T.gondii проникают в макрофаги не путем фагоцитоза и поэтому не вызывают вспышки деления.
Классические пути защиты макроорганизма:
Указанные механизмы менее эффективны при заражении иммунного хозяина [
6] .Метод специфической десенсибилизации токсоплазменным антигеном предложен еще в 1948 г. (I. Frenkel), применен А.П. Казанцевым (1965), Л.К. Коровицким (1978) и другими исследователями [
1-5] .Метод основан на подборе индивидуальных доз токсоплазмина с последующим увеличением возрастающих дозировок.
Учитывая изменение характера течения токсоплазмоза в настоящее время, явное омоложение болезни (болеют чаще люди молодого и среднего возраста); случайные половые акты с присоединением заболеваний, передающихся половым путем; лечение зубов; массивная антибактериальная и противопаразитарная терапия до обращения в токсоплазмозный центр, активная иммуномодулирующая терапия без учета биологии самого паразита; наличие у 80% микст-патологии; частые обострения, несмотря на латентное течение, связанное с перенесенными ОРВИ, травмами, операциями, абортами и самой беременностью, необходимо проведение дополнительных обследований - обследование соскобов из ротовой полости и из влагалища и мочеиспускательного канала при проведении люминесцентной микроскопии у 20 пациентов подтвердило наличие в слизистых T. gondii (ВКП у этой группы пациентов была положительной, у 10 – отрицательной).
Все выше изложенное заставило искать новые пути применения токсоплазмина для лечения больных токсоплазмозом.
Токсоплазмин (производства Одесского предприятия по производству бакпрепаратов (Toxoposnic fluid allergen for treatment test)) представляет собой комплекс белков токсоплазменного антигена, полученный из токсоплазмы RH Toxoplasma gondii методом водно-эфирной экстракции. Токсоплазмин в количестве 4 мл, разведенном в 100 мл изотонического раствора применялся по 2-3 капли 3 раза в день в течение месяца. С целью неспецифической десенсибилизирующей терапии и с целью профилактики нового заражения токсоплазмин был применен у 120 пациентов. Из них у 90% преобладало затяжное заражение течение болезни с явлениями висцеритов, лимфаденита, миокардита, гепатита, невынашивание беременности, акушерско-гинекологическая патология, мертворождения в анамнезе. Уровень антител в крови к
T. gondii в среднем повышался в 6-8 раз.При этом также отмечались длительные и стойкие изменения в результатах иммуноферментного анализа (повышение уровня антител класса M, G в среднем в 6-8 раз). При этом антитела класса IgM к T. gondii появлялись при обострении заболевания, при наличии сопутствующих заболеваний, при патологии беременности и не всегда могли служить информативным критерием для уточнения сроков инфицирования токсоплазмозом.
У заболевших токсоплазминотерапия сочеталась с этиотропным лечением по схемам (все препараты принитмались
per os):1. Ровамицин по 3 млн 2 раза в день, затем по 1,5 млн 1 раз в день в течение 20 дней.
Препаратами выбора являлись медомицин, клиндамицин, кларитромицин, зимакс, дараприм, делагил по схеме 1 таб. на ночь (курс – 30 дней).
Фансидар по 1 таб. 1 раз в 3 дня (N 20-30).
Клиндамицин 300 мг 2 раза в день (10 дней).
2. В комплексное лечение в зависимости от стадии процесса характера висцеритов добавлено местное лечение, что позволило снизить в 2 раза дозу назначаемого препарата.
Per rect.
- виферон-3. По схеме: 1 свеча на ночь – 10 дней, затем 2 раза в неделю N 3-5; свечи с ровамицином (1 св. – 500 т.е. ровамицина), приготовленные на масле какао. Длительность применения 10 дней. Повторное применение сочеталось с этиотропным препаратом.Препараты выбора – изоприназин – по 1 таб. в день – 3-6 месяцев.
Циклоферон по 1 таб. 1 раз в 3 дня,
N 20-30.Пикопид по 1мг 2-3 раза в день.
Эрбисол по 2 мл внутримышечно через день – 10 инъекций (при наличии изменений в иммунограмме).
Обязательным являлось применение мембранопротекторов – витамина Е, рыбьего жира, катранола, кверцитина, эссенциале; лецитина, препаратов, улучшающих флору кишечника – бифилакта, йогурта, биоспорина и др.; апилака, мумие и фолиевой кислоты.
Частота применения курсов (І-3) зависела от общего состояния пациента, а также данных иммуноферментного анализа, обследования крови, данных иммунологического обследования, наличия сопутствующих заболеваний и являлась крайне индивидуальной для каждого пациента. Интервал между приемами этиотропных препаратов типа ровамицина, клиндамицина, кларитромицина составлял от 10 до 30 дней.
У 80 пациентов уже после проведения 2 курсов этиотропной терапии назначался один токсоплазмин по вышеописанной схеме.
Аллергических реакций не отмечено ни у одного больного.
Ремиссия наступила у 60 пациентов через 3 месяца, у 20 пациентов – после проведения І курса терапии.
49 женщин родили внешне здоровых детей, тестирование пуповинной крови проведено у всех, находящихся под наблюдением (100%), у 2 новорожденных не обнаружены антитела к T. gondii, у остальных отмечена ИФА - позитивная реакция крови, которая при отсутствии органной патологии расценена как передача антител плоду во время беременности. Все новорожденные проходят проспективное наблюдение по программе: осмотры окулиста, невропатолога и других специалистов; ИФА-тестирование крови сразу же после родов с повторным комплексом исследований в 1 мес., 6 мес., когда у ребенка формируется свой собственный иммунитет, 10 мес. Лишь 2-м детям по клиническим показаниям была назначена этиотропная терапия. Все остальные находятся под наблюдением.
Эффективность токсоплазмина основана на возможности индуцировать макроорганизму нужную форму иммунного ответа.
Раствор стабилен при хранении, обладает достаточной иммуногенностью, что на практике особенно важно для формирования иммунитета слизистых оболочек.
Учитывая, что самый частый путь инфицирования
T. gondii происходит при заглатывании цист через рот, а распространение их происходит с последующим разрушением в желудочно-кишечном тракте и выбран путь перорального применения токсоплазмина.Опасность в/к введения токсоплазмина может быть связана с лихорадкой; недостаточной инактивированностью вакцины, называемой убитой; повышенной чувствительностью индивидуума, получающего токсоплазмин, к следовой примеси какого-либо загрязняющего вакцину белка, или страдать иммунологической недостаточностью.
К преимуществам токсоплазмина можно отнести: отсутствие аллергических реакций (нами не были обнаружены ни у одного пациента); простота и удобство применения; дешевизна данного метода лечения.
Мы полагаем, что окончательными показаниями к назначению токсоплазминотерапии являются длительность и характер заболевания; отсутствие эффекта от первичных курсов этиотропного лечения; ранее безуспешно проведенная терапия множеством антибактериальных препаратов (с учетом того, что существуют
R-вирулентные штаммы T. gondii и что сама T. gondii способна к индуцированию эндогенного интерферона); отсутствие эффекта от иммуномодулирующей терапии; невозможность ввиду аллергических реакций, прогрессирующей анемии профилактического применения противопаразитарных средств; длительно сохраняющая ИФА-позитивная реакция крови после улучшения общего самочувствия; отрицательная ВКП при наличии сероконверсии крови после уже полученного этиотропного лечения.Несомненно, полностью ликвидировать
T. gondii в организме человека невозможно из-за наличия свободно живущих форм возбудителя и животных – хозяев, но применение токсоплазмина является деятельным и безопасным способом для более быстрого наступления ремиссии, увеличения процента рождения здорового потомства у женщин репродуктивного возраста.Таким образом, десенсибилизирующее влияние токсоплазмина в сочетании с антиоксидантами и этиотропным лечением является патогенетически обоснованным.
Противоречивые данные, описанные в литературе [
3,13,15] так же, как и данные ИФА тестирования крови, по-видимому, связаны с различием географических ареалов, эпидемиологической обстановкой в них [ 7] .Учитывая также, что токсоплазмоз является СПИД-индикатрным заболеванием № 1 [
17] , ВКП может быть рекомендована для районирования инфицированных T. gondii лиц, официального регистра их на Украине, что особенно становится важным в условиях роста ВИЧ-инфекции в южном регионе Украины.
ЛИТЕРАТУРА