Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза

Шаргородская А.В.
Кафедра эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова
E-mail: sharm_anka@yahoo.com

Синдром овариальной гиперандрогении (ГА) является одной из ведущих проблем современной эндокринной гинекологии.

Помимо косметического дефекта, что само по себе представляется ужасной трагедией для многих женщин, данная патология может приводить к тяжелым последствиям для организма в целом. Прежде всего, это - бесплодие, нарушение углеводного и липидного обменов, резко возрастающий риск сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований органов малого таза (29,30,34).

Явления ГА встречаются в современных условиях достаточно часто (1,4 - 3 % от всех гинекологических заболеваний) и не всегда удается точно установить причину этих изменений. Помимо овариального генеза, ГА может наблюдаться и при таких заболеваниях, как болезнь Иценко-Кушинга, врожденная дисфункция коры надпочечников, гиперпролактинемия, при заболеваниях щитовидной железы. В отдельную группу выделяется ГА опухолевого генеза.

Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза или гиперандрогенная дисфункция яичников, согласно классификации ВОЗ, больше известен в мировой литературе как синдром поликистозных яичников (СПЯ) или синдром Штейна-Левенталя (историческое название). В отечественной литературе можно также встретить название: синдром склерокистозных яичников.

Заболевание выделено в самостоятельную нозологическую форму С.К. Лесным в 1928г. (1) и в 1935г. Штейном и Левенталем (18). Однако, еще в 1915г. Я.К. Хачкарузов (17) опубликовал описание двустороннего увеличения яичников (в 2-3 раза) у пяти женщин с нарушениями менструального цикла, прооперированных по поводу подозрения на внематочную беременность. При этом обнаружились характерные морфологические особенности поликистозных яичников: утолщение белочной оболочки яичника, склерозирование ткани яичника и отсутствие желтых тел. Позже С.К. Лесной (1) сообщил об успешном лечении больных с аменореей и олигоменореей путем клиновидной резекции яичников. И только в 1935г. Stein и Leventhal (2) описали семь гирсутных женщин, страдавших бесплодием, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне ожирения, у которых было выявлено увеличение яичников поликистозного характера.

На протяжении длительного периода времени диагностическими критериями синдрома Штейна-Левенталя служили перечисленные клинико-морфологические признаки, которые не утратили своего значения и сегодня.

Однако, по данным Smiht et al, примерно в 40% случаев, при гистологически подтвержденном СПЯ, размеры яичников были не увеличены и в 46% случаев не было утолщения овариальной капсулы (6). Кроме того, Geist и Geines (1942) опубликовали не совсем обычные результаты гистологического исследования овариальной ткани при синдроме Штейна-Левенталя (3). При этом было обнаружено, что очаги текальных клеток с проявлениями лютеинизации, аналогичные клеткам theca interna, располагаются в строме яичника отдельно от фолликулов. Данные гистологические проявления Frenkel (1943) охарактеризовал как гипертекоз яичников , позднее получивший название: “Стромальный текоматоз яичников” (4).

В 1962 г. М.И. Бронштейн выделила стромальный текоматоз (СТ) в самостоятельную морфологическую форму на основании гиперплазии межуточной ткани яичников и появления в ней групп эпителиоидных гипертрофированных клеток, формирующих очаги различного размера вне всякой связи с фолликулами (7). Именно они (скопления эпителиоидных клеток) и являются основным источником гиперандрогении при стромальном текоматозе яичников.

Фундаментальным механизмом овариальной ГА является гиперсекреция ЛГ гипофизом. По современным представлениям, согласно теории S.S.C.Yen, пусковым механизмом в патогенезе СПЯ является избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе в результате измененной чувствительности надпочечников к АКТГ или под влиянием нейротрансмиттеров (бета-эндорфинов, дофамина). При достижении критической массы тела и особенно при превышении ее нормы повышается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены (в основном в печени и жировой ткани, адипоцитах) и, прежде всего, в эстрон. Повышение уровня эстрона приводит к гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к люлиберину (ГнРГ). Повышенный уровень эстрона увеличивает продукцию гипоталамусом и самого люлиберина, повышается амплитуда и частота импульсов его секреции. В результате увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ. Повышенное содержание ЛГ стимулирует клетки theca interna folliculi, вызывает их гиперплазию и повышенный синтез андрогенов - тестостерона (Т) и андростендиона (А). Относительная недостаточность ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы в клетках гранулезы, в результате чего страдает конверсия андрогенов в эстрогены. Нарушение фолликулогенеза вновь усиливает нарушение секреции ФСГ. Одновременно в результате периферического метаболизма нарастающего уровня овариальных андрогенов увеличивается уровень метаболических эстрогенов в крови. Таким образом замыкается порочный круг.

В начале 80-х Barbieri впервые предложил принципиально новый подход в объяснении патогенеза овариальной ГА. Было показано, что ведущую роль в ее развитии играет инсулинорезистентность, возникающая в результате ожирения, наблюдаемого приблизительно у одной трети больных с СПЯ и у 80-90% больных со СТ. При интактной поджелудочной железе компенсаторно наступает гиперинсулинемия, инсулин опосредованно через рецепторы различных факторов роста, в основном через инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) или соматомедин С, стимулирует продукцию андрогенов яичниками подобно ЛГ (18). В последнее время эта теория активно изучается и дорабатывается. На новых ее аспектах мы остановимся позднее.

Как видно из вышеизложенного, механизм овариальной ГА чрезвычайно сложен и гетерогенен. Установление причины гиперандрогении при СПЯ не всегда оказывается простой задачей. Традиционно в число патогенетических факторов включают нарушения гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС, изменения со стороны яичников и надпочечников, участие периферических органов и тканей. Наряду с этим к факторам развития синдрома поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста следует отнести хроническую гиперинсулинемию.

По мнению одних авторов (17), в клинической практике почти не встречается изолированных нарушений функции яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы, а обычно имеет место преимущественное нарушение функций одной эндокринной железы в сочетании с более или менее выраженными нарушениями сопряженных функций.

На основании этих представлений Е.М. Вихляевой (1973) и М.Л. Крымской (1980) предложена классификация СПЯ с выделением трех форм: типичной, сопровождающейся яичниковой гиперандрогенией; сочетанной формы с овариальной и надпочечниковой ГА; и, так называемой, центральной формы заболевания с выраженными проявлениями системных нарушений со стороны центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы (25).

Согласно новым представлениям о патогенезе СПЯ, Barbieri et.al. (1988) предложил разделить данный синдром на две подгруппы: 1) ГА в сочетании с инсулинорезистентностью и 2) ГА без нарушений углеводного обмена.

Существует и ряд других классификаций. Однако, дискуссии на эту тему продолжаются и, на сегодняшний день, единой общепризнанной классификации овариальной ГА не существует.

Ввиду всей сложности патогенеза и дифференциальной диагностики различных форм овариальной ГА, видимо, следует более подробно остановиться на рассмотрении каждого функционального звена, участвующего в регуляции овариального стероидогенеза.

Гипоталамо-гипофизарная система

Согласно сводным данным литературы большинство исследователей указывают на повышение базального уровня иммунореактивного ЛГ (иЛГ) или биологически активного ЛГ (бЛГ) (9-12). При этом, повышение базального уровня иЛГ связано со значительным повышением амплитуды его пульсации и, в меньшей степени, с увеличением частоты пульсации. Несмотря на то, что базальная концентрация иЛГ и бЛГ повышена у большинства женщин с гиперандрогенной дисфункцией яичников, концентрация циркулирующего иФСГ остается нормальной или сниженной (9-10). При этом, соотношение ЛГ/ФСГ всегда нарушено в сторону преобладания ЛГ. Примерно у 10% больных с СПЯ ни базальный уровень, ни характер импульсной секреции ЛГ не отличаются от таковых у женщин в ходе нормального цикла (9). Эти данные отражают ежесуточные колебания амплитуды и частоты импульсов ЛГ, определяемые колебаниями уровня эстрогенов в крови.

Снижение концентрации иФСГ и несоответствие между секрецией ЛГ и ФСГ у больных СПЯ можно объяснить следующими факторами:

1) Эстрадиол и эстрон сильнее тормозят секрецию ФСГ, чем ЛГ (20).

2) Секреция ФСГ менее чувствительна к стимулирующему действию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

3) Период полураспада ФСГ меньше, чем ЛГ.

4) Поликистозные яичники больных могут выделять большие количества фолликулярного ингибина, который избирательно тормозит секрецию ФСГ (21).

Согласно традиционным представлениям, можно выделить две взаимоотягощающие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ: 1) нарушение нейромедиаторного обмена (повышение уровня серотонина и эндорфинов в биологических жидкостях, снижение уровня дофамина); 2) сенсибилизация аденогипофиза к ГнРГ под действием эстрона (Е1), избыточное количество которого образуется в результате нарушения периферического метаболизма половых стероидов.

Нельзя не отметить роль пролактина (Прл) в нарушении соотношения ЛГ/ФСГ. Функциональная гиперпролактемия встречается примерно в 30% случаев при синдроме овариальной ГА (13). В литературе высказывалось предположение, что у части больных с СПЯ гиперпролактемия относится к числу основных факторов патогенеза, тогда как у других - это лишь следствие основного заболевания.

Подобная ситуация наблюдается и в отношении гормона роста. В литературе имеются весьма противоречивые данные о нарушениях секреции соматотропного гормона (СТГ) при гиперандрогенных состояниях. Так, если учитывать мнение одних авторов, то увеличение продукции СТГ у женщин с нормальной массой тела - одна из причин развития овариальной ГА и поликистозных изменений в яичниках. Кроме того, в опытах in vitro было показано, что СТГ повышает содержание ИФР-1 в культуре клеток гранулезы, увеличивая связывание ЛГ тека клетками яичников. С другой стороны, Homburg и Levy в своей работе установили (57), что резервы эндогенного СТГ у женщин с СПЯ значительно снижены, однако, предложенная схема стимуляции овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) и хорионическим гонадотропином (ХГ) в комбинации с СТГ не имела никакого преимущества перед стандартной схемой индукции овуляции с использованием только ХГ и чМГ. Сверх того, в исследовании Owen гипотеза о том, что СТГ способен стимулировать продукцию ИФР-1 не подтвердилась. Однако, надо учитывать тот факт, что исследование осуществлялось в группе женщин, которые имели недостаточный эффект от суперовуляции, проводимой в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Кроме этого, отмечено взаимодействие по типу отрицательной обратной связи между уровнями инсулина и гормона роста у женщин с гиперандрогенией и ожирением при изучении действия антагониста опиоидных рецепторов (налоксона гидрохлорид) на изменение указанных параметров (33). В отличие от здоровых женщин, у больных с СПЯ не отмечалось увеличение уровня ГР в ответ на введение налоксона. Подобные результаты получены и в отношении ЛГ в других исследованиях (23). Приведенные данные свидетельствуют о том, что повышенная импульсная секреция ГнРГ при СПЯ может быть связана с диссоциацией дофаминергических и опиоидергических ингибиторных механизмов (24,33).

Таким образом, вопрос о патогенетической роли СТГ при функциональных овариальных гиперандрогениях остается открытым. Что же касается роли опиоидных пептидов, то имеются сведения о связи между содержанием их в крови и массой тела пациенток с СПЯ. При исследовании 19 женщин с этим заболеванием , страдавших аменореей, гирсутизмом и гиперандрогенией при среднем индексе массы тела (ИМТ) > 30 и отношения ЛГ/ФСГ около 2, Aleem и McIntosh (22) выявили концентрацию b -эндорфина в 2,5 раза выше, чем у женщин с ненарушенной репродуктивной функцией. Корреляция между уровнем b -эндорфина в плазме периферической крови и массой тела позволила предположить, что возрастание уровня эндогенных опиоидов сопряжено с повышением секреции гонадотропинов, а последние, стимулируя секрецию андрогенов, оказывают влияние на массу тела. Повышение уровня эндогенных опиоидов при синдроме поликистозных яичников выявлено и вряде других работ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы более четко определить дисфункцию гипоталамуса при синдроме овариальной ГА.

Прежде чем перейти к рассмотрению следующего звена сложной патогенетической цепочки СПЯ, хотелось бы еще раз отметить, что трудности диагностики данного заболевания связаны с тем, что функция яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из этих отделов половой системы женщины не может не оказывать влияния на состояние других ее звеньев и в итоге - на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.

Яичники и надпочечники

У больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников существенно повышено содержание практически всех андрогенных гормонов и их предшественников, как сильных андрогенных стероидов - 17b -гидроксистероидов (дигидротестостерона -ДГТ, тестостерона - Т и D ⁵ -диола), так и слабых, но важных предшественников - 17-кетостероидов (ДГЭА, ДГЭА-сульфата и андростендиона) (35,36,38,40). При определении содержания андрогенов в плазме у женщин с СПЯ суточная продукция свободного (несвязанного) Т оказывается повышенной практически у всех женщин, независимо от наличия гирсутизма (37,38). Кроме того, при СПЯ повышена концентрация 17-a гидроксипрогестерона (39, 40, 41) и примерно у 20% больных с гирсутизмом повышено содержание 17-кетостероидов в моче.

Уровень ДГЭА и ДГЭА-сульфата в плазме легко снижается при введении больным с СПЯ дексаметазона, а уровни тестостерона, андростендиона и 17-ОН-прогестерона слабо подавляются этим препаратом, что указывает на надпочечниковое происхождение первых и овариальное - последних.

Kirschner и сотр. получали пробы крови непосредственно из надпочечниковых и яичниковых вен и установили, что если в венозной крови надпочечников уровень ДГЭА в 100 раз выше, чем в периферической венозной крови, то для яичниковых вен характерен высокий концентрационный градиент тестостерона и андростендиона (36). Эти данные ясно показывают, что высокий уровень андрогенов у больных с синдромом ПКЯ обусловливается повышением активности и надпочечников, и яичников.

Согласно биклеточной теории Falk (4), синтез андрогенов в яичниках (60% -Т и 60% - А) в норме преимущественно осуществляется клетками theca interna folliculi, ароматизация А и Т до эстрона(Е1) и эстрадиола (Е2) происходит в гранулезе развивающегося доминантного фолликула.

По данным Erickson et.al. (19), в крупных фолликулах здоровых женщин и женщин с поликистозными яичниками клетки гранулезы имеют одинаковую ароматазную активность и ароматизируют Т и А до Е2 и Е1 в равных количествах. Ароматазная активность клеток гранулезы находится под контролем гипофизарного ФСГ. Доказано также,что Т является уникальным продуктом стромы и при ее гиперплазии в результате гиперстимуляции ЛГ, вполне закономерно отмечается повышение его уровня в крови.

На долю надпочечниковых стероидов в общей концентрации андрогенов в плазме приходится почти 95% ДГЭА-сульфата, 90% ДГЭА, около 30% А и только 5%Т.

В 1988г. Chang et al. (41) при назначении аналогов ГнРГ женщинам с функциональной овариальной ГА показали, что на фоне “медикаментозной кастрации” фракция надпочечниковых андрогенов сотавила лишь незначительную часть от исходного уровня андрогенов в периферической крови. Однако, если принять во внимание результаты исследований последних лет (1996г.), которые свидетельствуют о наличии ЛГ-рецепторов на поверхности стероидпродуцирующих клеток сетчатой зоны коркового вещества надпочечников, то вряд ли можно считать сведения, представленные Chang, достоверными.

Весьма спорным остается вопрос и об активности фермента 5-a -редуктазы при гиперандрогенных состояниях, т.е. фермента, который вовлечен как в обмен кортизола, так и в метаболизм андрогенов. Большинство исследователей считают, что активность 5-a -редуктазы на фоне ГА повышена, однако Rodin et al. не подтвердили этих данных.

Кроме того, Barnes и Rosenfeld (48) предположили, что энзим, ответственный за продукцию 17-ОН-прогестерона, т.е 17-гидроксилаза, и энзим, катализирующий превращение 17-ОН-прогестерона в А, т.е. 17,20-лиаза, имеют повышенную активность как в яичниках, так и в надпочечниках при СПЯ. Эти ферменты являются взаимосвязанными компонентами энзимной системы цитохрома 17-Р- 450. Учитывая данные, приведенные выше, нельзя исключить влияния АКТГ, ЛГ, ИФР-1 и инсулина на активность указанной системы. Тем не менее, другие исследователи не смогли подтвердить изменения активности ферментов цитохрома 17-Р-450 при гиперандрогениях.

Несмотря на всю противоречивость представленных данных, стоит отметить, что ГА, как при овариальном нарушении стероидогенеза, так и при арушении стероидогенеза в надпочечниках, как правило, имеет смешанный характер.

Периферические органы и ткани

Дополнительным источником андрогенов в женском организме может быть периферический метаболизм.

Усиленное оволосение по мужскому типу у женщин, называемое гирсутизмом, отражает андрогенную стимуляцию волосяных фолликулов. Кожа и волосяные фолликулы человека обладают специфическими рецепторами андрогенов и эстрогенов(26-27). Однако, степень гирсутизма при СПЯ не всегда коррелирует со степенью избытка андрогенов. Особенно высокой чувствительностью к андрогенам отличается сально-волосяной аппарат кожи. Обязательным условием действия андрогенов на клетки волосяных фолликулов является местное превращение Т в дигидротестостерон (ДГТ) под влиянием фермента 5-a -редуктазы (28). В свою очередь, Mowszowiczi et al. установили, что повышение уровня андрогенов ведет к увеличению активности этого фермента. Кроме того, избыточная андрогенизация у женщин, по мнению Kaufman (50), может увеличивать число кожных рецепторов к ДГТ. По-видимому, все эти процессы играют существенную роль в поддержании гиперандрогенного состояния.

Овариальная ГА, индуцированное нарушение метаболизма андрогенов влекут за собой ингибирование продукции сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) печенью, что приводит к повышению свободного, биологически активного Т (в норме 98% Т находится в связанном состоянии). При этом не стоит забывать, что инсулин в высоких концентрациях обладает таким же эффектом, снижая, кроме того, продукцию белка, связывающего ИФР-1 (ИФРСБ-1) (46). По данным Nestler et.al, гиперинсулинемия способствует развитию ГА при СПЯ двумя основными механизмами: увеличивая циркуляцию овариальных андрогенов и непосредственно уменьшая концентрацию ССГ в сыворотке (31).

И наконец, нарушенный метаболизм половых стероидов на “периферии” отражается на повышении уровня Е-1, который, как было указано выше, занимает не последнее место среди факторов, приводящих к нарушению секреции гонадотропинов. Кроме того, имеется множество данных, указывающих на то, что хроническое, не встречающее противодействия влияние эстрогенов, как это имеет место у больных с СПЯ, может приводить к развитию рака эндометрия (42,43). Выделяют несколько причин, влияющих на избыточную продукцию Е-1: увеличение концентрации его предшественника - андростендиона; увеличение объема жировой ткани; гиперинсулинемия, приводящая к повышению ароматазной активности адипоцитов .

Жировая ткань является важным звеном в метаболизме половых стероидов, оказывая влияние на функцию репродуктивной системы. Однако, вся совокупность нарушений жирового обмена достаточно часто приводит к изменениям не только репродуктивной функции, но и углеводного обмена. Одно из ведущих патогенетических звеньев ожирения заключается в увеличении продукции инсулина. Причина гиперинсулинемии при этом состоит в развитии инсулинорезистентности (ИР), т.е. состояния, при котором “нормальный” уровень инсулина не обеспечивает “нормальную” биологическую потребность. При этом гиперинсулинемия непосредственно усугубляет ИР (51). Но прежде, чем углубиться в обсуждение роли инсулинорезистентности в патогенезе овариальной ГА, следует обсудить роль инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1 (ИФР-1) в регуляции овариального стероидогенеза.

Факторы роста - достаточно большая группа биологически активных веществ, стимулирующих или ингибирующих деление или дифференцировку различных клеток. В данном случае нас интересует ИФР-1, который как и инсулин способен оказывать влияние на функцию репродуктивной системы. ИФР-1 структурно и функционально схож с инсулином и релаксином, медиирует действие соматотропного гормона (СТГ). Более того, рецепторы к ИФР-1 и к инсулину также имеют структурное сходство. Инсулин и ИФР-1 в высоких концентрациях могут перекрестно связываться как с рецепторами инсулина, так и с рецепторами ИФР-1. В отличие от инсулина, который имеет тканевую специфичность и синтезируется поджелудочной железой и некоторыми областями мозга, ИФР-1 синтезируется почти во всех тканях в различные периоды развития. В частности, основное место синтеза ИФР-1 в яичниках - клетки гранулезы, однако корелляции между уровнем ИФР-1 и степенью зрелости гранулезы не выявлено.

В культуре клеток гранулезы инсулин и ИФР-1 повышают базальный и стимулированный (ЛГ, ФСГ, цАМФ) биосинтез прогестерона (П) и эстрогенов, увеличивают активность энзимной системы 17-Р-цитохрома, потенцируют стимулирующий эффект ФСГ, повышая ароматазную активность клеток гранулезы и плотность ЛГ-рецепторов.

Однако, по-прежнему остается нерешенным вопрос: как меняется спектр биологической активности инсулина и ИФР-1 в зависимости от степени зрелости клеток гранулезы?

Тем не менее известно, что ИФР-1 и инсулин способны с одной стороны, увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов текой и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов, с другой стороны, инсулин в высоких концентрациях непосредственно может выступать в роли строматропного гормона (33).

Биологическое действие инсулина во многом зависит от его концентрации в периферической крови, а продолжительность и степень выраженности нарушений углеводного обмена обуславливают изменение чувствительности тканей-мишеней к инсулину.

Некоторые исследователи считают, что инсулин при СПЯ действует через свои собственные рецепторы (отличные от ИФР-1), увеличивая не только овариальный и надпочечниковый стероидогенез, но и секрецию гипофизом ЛГ(30). Отмечено так же, что снижение массы тела оказывает положительное влияние на чувствительность рецепторов к инсулину. Как уже указывалось ранее, ожирение встречается примерно у 1/3 больных с СПЯ и 80-90% больных со СТ.

Описано три типа инсулинорезистентности, которые могут встречаться при acanthosis nigricans и ГА (Kahn):

тип А - генетически обусловленное снижение функциональной активности и/или числа инсулиновых рецепторов вследствие точечных мутаций в системе генов инсулиновых рецепторов в коротком плече 12 пары хромосом;

тип В - наличие антител, блокирующих инсулиновые рецепторы на фоне аутоиммунных заболеваний;

тип С - рецепторные или пострецепторные дефекты на фоне ожирения.

Согласно этой классификации ожирение связано с типом А и С ИР. Однако, до сих пор нет единого мнения относительно первичной причины ИР: является ли ИР результатом ожирения или наоборот. Многочисленные патогенетические теории инсулинорезистентности, предложенные в последние годы, все еще являются предметом многочисленных исследований и требуют дальнейшего подтверждения (32).

Однако весьма обнадеживают результаты последних исследований, посвященных биологической роли лептина, являющегося продуктом секреции адипоцитов. Являясь протеиновым гормоном, лептин влияет на пищевое поведение и оказывает пермиссивное действие в отношении инициации полового созревания у животных. Роль данного гормона в регуляции метаболизма и репродуктивной функции у человека, к сожалению окончательно не выяснена. По этой причине данные об уровне лептина при СПЯ и о его значении в развитии поликистозных изменений в яичниках весьма противоречива.

Так, согласно результатам исследования, проведенного Brzechffa et al. (1996г.), значительная часть женщин в популяции с поликистозом яичников имеют уровень лептина выше, чем ожидалось, с учетом их индекса массы тела (ИМТ), свободного Т, чувствительности к инсулину. С другой стороны, последние работы в этой области (52-54) не показали существенных различий уровней лептина в исследуемых группах при СПЯ и в группах контроля. Кроме того, было уствновлено, что на содержание лептина не оказывает влияния базальный уровень инсулина, содержание гонадотропинов и половых стероидов. Однако, Zachow и Magffin (1997г.), принимая во внимание данные о наличии мРНК рецепторов лептина в овариальной ткани, продемонстрировали прямое действие указанного гормона на стероидогенез клеток гранулезы крыс in vitro (58). При этом было показано дозозависимое подавляющее действие лептина на ИФР-1 потенциированное увеличением ФСГ-стимулированного синтеза Е2 клетками гранулезы. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуляции.

Весьма интересными являются данные Spicer и Franciso (1997г.), свидетельствующие о том, что лептин в нарастающих концентрациях (10-300 нг/мл) ингибирует инсулинзависимую продукцию Е2 и П в культуре клеток гранулезы. Этот эффект обусловлен наличием специфических сайтов связывания для лептина. По аналогии с этим, видимо, можно предположить, что высокий уровень лептина может снижать чувствительность и других тканей-мишеней к действию эндогенного инсулина, приводя к развитию ИР при ожирении.

Хотелось бы, также, вкратце остановиться на роли наследственных факторов в патогенезе овариальной ГА.

Имеются сообщения о возможном наследовании СПЯ (44,45) по доминантному типу, сцепленного с Х-хромосомой. Вовлеченность в это Х-хромосомы подтверждается данными о делеции ее длинного плеча и мозаицизме с аномалиями числа и строения Х-хромосом у женщин с СПЯ (45). Тем не менее, у большинства больных с этим синдромом кариотип - нормальный - 46, ХХ. Таким образом, нельзя исключить, что больные с аномалиями Х- хромосомы составляют подгруппу лиц с СПЯ.

Специальный интерес представляют данные о наличии гипертонии, гиперлипидемиии, гиперурикемии, инсулинорезистентного СД и acanthosis nigricans в семьях с диффузной гиперплазией theca folliculi interna (45), которую клинически часто трудно отличить от синдрома поликистозных яичников.

Тем не менее, характерные клинические признаки так называемого стромального текоматоза яичников ( за рубежом - гипертекоз яичников) позволяют с определенной степенью достоверности диагностировать его до морфологической верификации. Критериями диагноза могут быть: выраженный вирильный синдром в сочетании с тяжелыми нарушениями менструальной функции по типу олиго- или аменореи (первичной или вторичной), тяжелые формы гиперпластических процессов эндометрия, бесплодие (первичное или вторичное), частое сочетание с артериальной гипертензией. Статистически достоверных различий между уровнями гонадотропинов, Т, Е2 при СПЯ и СТ выявлено не было. Однако дальнейший поиск маркеров при диагностике СТ и СПЯ показал, что исходно повышенный уровень бЛГ возрастает незначительно при СТ в ответ на введение аналогов ГнРГ. При СПЯ данной закономерности обнаружено не было: гиперергический ответ сопровождался одновременным повышением бЛГ и иЛГ.

Вся совокупность метаболических нарушений, объединенных в "синдром Х", при СТ может достигать своего апогея. Очевидно, что такое понятие, как "вечный метаболический синдром", наиболее точно определяет сущность СТ. Сочетание СТ с acanthosis nigricans, который обычно является дерматологическим признаком хронической гиперинсулинемии, лишь подтверждает то, что генетически обусловленная ИР (тип А по Kahn) является главным этиологическим фактором в развитии данного состояния. И если М.Э. Бронштейн на основании характерных гистологических признаков выделила СТ в самостоятельную морфологическую группу, то, учитывая весь спектр метаболических и гормональных нарушений при СТ, можно, по-видимому, указанную форму патологии рассматривать как самостоятельную нозологическую единицу синдрома овариальной гиперандрогении.

* * *

С учетом выше изложенного следует еще раз подчеркнуть, что, как правило, изолированных нарушений со стороны углеводного обмена и функциональной активности гипоталамо-гипофизарной системы не бывает. И если мы, например, говорим о СПЯ с нарушением жирового обмена на фоне гипоталамического синдрома, то нельзя при этом исключить и роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и гормональных нарушеий, однако степень тяжести ИР может быть минимальной и иметь второстепенное значение в генезе СПЯ.

Изложение особенностей этиопатогенеза различных форм овариальной ГА приводит к заключению, что выбор методов адекватного лечения СПЯ и СТ оказывается далеко не простой задачей.

Применение препаратов, способных улучшать нарушенную чувствительность тканей - мишений к действию инсулина, принято считать одним из новых направлений в лечении гиперандрогенных состояний на фоне ИР. Так, например, использование с этой целью бигуанидов (метформин, буформин и др.), потенциирующих действие инсулина на рецепторном и пострецепторных уровнях, значительно улучшает чувствительность тканей к данному гормону. Причем, основное их сахароснижающее действие связано с подавлением гликонеогенеза в печени. В зарубежной литературе имеются данные о снижении уровня андрогенов и восстановлении менструальной функции при назначении метформина (60-63). Однако, необходимо учитывать и тот факт, что метформин, оказывая влияние на углеводный гомеостаз, способен медиировать действие инсулина, по-видимому, и за счет снижения массы тела на фоне проводимой терапии. Эти данные подтверждены в работе Acbay и соавт.(62), которые показали, что лечение метформином не имеет преимуществ перед назначением одной только диеты у женщин с избыточной массой тела и гиперандрогенией.

Большие надежды возлагаются на сравнительно новую группу препаратов, относящихся к классу тиазолидиндионов, - Troglitazone, Ciglitazone, Pioglitazone, Englitazone. Точные механизмы их действия, обуславливающие сенсибилизацию тканей к инсулину, неизвестны. Однако в работе Ibrahami и соавт. (56) было отмечено, что тиазолидиндионы, являясь селективными лигандами специфических ядерных рецепторов (PPAR из группы стероид/тиреоидсвязывающих рецепторов), способны индуцировать экспрессию генов, кодирующих синтез белков, которые, в свою очередь, регулируют транспорт глюкозы в клетку. Причем очень важно отметить, что терапевтический эффект данной группы препаратов не связан с изменением массы тела. Кроме того, Castle и соавт. доказали, что инсулинсенсибилизирующие препараты значительно улучшают показатели жирового обмена, повышая уровень ЛПВП и снижая концентрацию атерогенных липидов (ЛПНП и ЛПОНП)(64).

Dunaif и соавт. (55) в проведенном исследовании показали, что на фоне лечения троглитазоном (200-400мг/сут) значительно улучшается чувствительность к инсулину у женщин с СПЯ: уровни инсулина натощак и через 2 часа после орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) были значительно ниже (p<0,05), чем до терапии троглитазоном. Более того, наблюдалось снижение концентраций свободного Т, DHEA-S, Е2, Е1.

Учитывая приведенные данные, можно рассматривать тиазолидиндионы как препараты группы выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений у больных с гиперандрогенной дисфункцией яичников, особенно в тех случаях, когда нет клинического эффекта от проводимой диетотерапии у лиц с избыточной массой тела и ГА.

И, наконец, в последнее время появились публикации о влиянии кломифена-цитрата (K) на систему инсулин-инсулиноподобный фактор роста. Так, Tiitinen и соавт.(1993) в неконтролированном исследовании открытого типа показали, что назначение К в дозе 50-200мг/сут (по стандартной схеме в течение 5 дней) не вызывало статистически достоверного снижения базального уровня инсулина как в группе, отвечавшей на стимуляцию овуляции кломифеном, так и в группе резистентной к проводимой терапии. При этом не было обнаружено различий ИФР-1, сексстероидсвызывающего глобулина, ЛГ, ФСГ и андрогенов. Однако, в аналогичном исследовании Butzow и соавт. (1995) обнаружили прогрессивное снижение (максимально на 30%) уровня ИФР-1 к 5 дню проводимой стимуляции овуляции кломифеном (150мг/сут)(64). Снижение содержания ИФР-1 отрицательно коррелировало с повышением уровней ЛГ, ФСГ, Е2 и независило от ИМТ. Кроме того, отмечалась обратная корреляция между уровнем ИФР-1 и возрастным показателем. Вместе с тем Fiad и соавт.(49) не установили статистически достоверной зависимости между уровнями Е2 и ИФР-1 на фоне приема К (50мг/сут) как в исследуемой группе, так и в группе контроля. Значительного изменения концентрации андрогенов на фоне снижения содержания ИФР-1 обнаружено также не было.

Таким образом, гипотеза о возможном влиянии кломифена-цитрата на инсулинорезистентность, как было отмечено выше, не подтвердилась.

Основные принципы стимулирующей и антиандрогенной терапии широко известны и подробно изложены в соответствующих руководствах и монографиях, поэтому позвольте в данном реферате на них не останавливаться.

Главной целью как консервативного, так и оперативного лечения является восстановление полноценной овуляции и снижение степени гиперандрогении.

* * *

В заключение следует еще раз отметить, что несмотря на пристальный интерес ученых всего мира к проблеме овариальной гиперандрогении на протяжении последних десятилетий, до сих пор нет единой концепции в отношении этиопатогенетических аспектов синдрома поликистозных яичников.

Остается спорным вопрос о механизмах дисфункции гипоталамуса и гипофиза. Особого внимания заслуживает проблема ожирения и инсулинорезистентности у больных с СПЯ и СТ. Неясна, также, роль лептина в этих процессах. Возможно, дальнейшие исследования в этой области позволят врачам- клиницистам более избирательно подойти к лечению данной патологии.

Пока же, учитывая сложный комплекс взаимосвязанных нарушений на фоне функциональной ГА, необходимо всегда проводить диагностический поиск тех патологических звеньев в эндокринной системе, которые могут обуславливать развитие всей гаммы функциональных и морфологических изменений со стороны других органов и систем.

Список литературы.

1. Лесной С.К. Частичная резекция яичников при олигоменорее и аменорее/Акуш. и гинекол. -N2, 184-191, 1928.
2. Stein I., Leventhal M. Amer. J. Obstet. Gynecol. -Vol.29, N4, 181-190,1935,
3. Geist S.H., Geins J.A. Amer. J. Obstet. Gynecol. N43, 975-983, 1942.
4. Frenkel L. J. Clin Endocrinol.- N3, 557-559, 1943.
5. Goldzieher J.M., GreenJ.A. J. Clin. Endocrinol. Metab.22:325, 1962.
6. Smith K.D., Steinberger E. Am. J. Obstet. Gynecol. 93:994, 1965.
7. Бронштейн М.Э. Гистологические и гистохимические изменения в яичниках при синдроме Штейна- Левенталя. Автореф. дис. канд. М:1968.
8. Hughesdon P.E. Obstet. Gynecol. Surv 37:58, 1982.
9. Rebar R., Judd H.L., Yen SSC., Rakoff J. J. Clin. Invest. 57:1320, 1976.
10. De Vana G.W., Czekala N.M., Judd H.L., Yen SSC. Am. J. Obstet.
11. Lobo R.A., Kletzky O.A., Campean J.D., diZerega G.S. Fertil. Steril., 39:674, 1983.
12. Lobo R.A., Shoupe D., Chang S.P., Campean J. Am. J. Obstet. Gynecol. 148:423, 1984.
13. Luciano A.A., Chapier F.K., Sherman B.M. Fertil. Steril., 41:719,1984.
14. Laotikainen T.J., Apter D.L., Paovonen J.A., Washistrom T.R. Clin. Endocrinol. 13:125. 1980.
15. Shart R.V. J. Endocrinol. 24:359,1962.
16. Axelrod L.R., Goldzieher J.W. Clin. Endocrinol. Metab., 22:431,1962.
17. Эндокринная гинекология./Под ред. Е.М. Вихляевой. - М., с.361, 1997г.
18. Barbieri R., Smith S., Ryan K., Fertil. Steril.,-Vol.50, 197-210, N2, 1988.
19. Erickson G.F., A.G. Hsueh, Clin. Endocrinol.,-Vol. 49, N4, 1979.
20. Chang R.J., F.P. Mandel, J.K.H. Lu, Clin. Endocrinol. Metab., 54;490, 1982.
21. Tanabe K., P. Gagliano, Clin. Endocr. Metab., 57:24, 1983.
22. Aleem E., T. McIntosh, Fertil. Steril., - Vol.42, 686-689, N5, 1984.
23. Репродуктивная эндокринология./Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе, - М., 1998г.
24. Cumming P.C., R.L. Reid, Clin. Endocrinol. Metab., 20: 643, 1984.
25. Крымская М.Л. / Акуш. и гинекол., с.53-56, N9, 1980.
26. Hasselquist M.B., N. Goldberg, Clin. Endocrinol. Metab., 50:76, 1980.
27. Schweikert H.U., J.D. Wilson, Clin. Endocrinol. Metab., 38:811, 1974.
28. Wilson J.D., J. Walker, Clin. Invest, 48:371, 1969.
29. Ovesen P.G., N. Moller, Endocr. Metab., 160(3):265-269, N1, 1998.
30. Dunaif A., Endocrin. Rev., 18(6):774-800, N12, 1997.
31. Nestler J.E., Hum. Reprod., 12 Suppl 1: 53-62, N10, 1997.
32. Scarpitta B, D. Sinagra, Minerva Endocrinol., 22(2):25-35, N6, 1997.
33. Villa P., B. Fulghesu, Metabol., 46(5):538-543, N5, 1997.
34. Meirow D., I. Raz, Fertil. Steril., 11(9):1848-1853, N9, 1996.
35. Bardin C.W., W.C. Hembree, M.B. Lipsett, Clin. Endocrinol. Metab., 28:1300, 1968.
36. Kirshner A., J. Jacobs, Clin. Endocrinol. Metab., 33:199, 1971.
37. Vermeulen A., T. Stoica, L. Verdonck, Clin. Endocrinol. Metab., 33:759, 1971.
38. Rosenfield R.L., E.N. Ehrlich, R.E. Cleary, Clin. Endocrinol. Metab., 34:92, 1972.
39. Lachelin G.C.L., M. Barnet et all, Clin. Endocrinol. Metab., 49:892, 1979.
40. Givens J.R., R.N. Anderson, Clin. Endocrinol. Metab., 40:988, 1975.
41. ChangR.J., L.R. Laufer, Clin. Endocrinol. Metab., 56:897, 1983.
42. McDonald T.W., G.D. Malkasian, T.A. Gaffey, Obstet. Gynecol., 49:654, 1977.
43. Jafari K., G. Javaheri, G Ruiz, Obstet. Gynecol., 51:97, 1978.
44. Cooper H.E., W.N. Spellacy, Obstet. Gynecol., 100:371, 1968.
45. Givens J.R., R.S. Wilroy, Obstet. Gynecol., 45:619, 1975.
46. Morris O.K., Gynecol. Endocrinol., 10 (6): 407-412, N12, 1996.
47. Sorbara L.R., A. Cama, Metabol., 43 (12):1568-1574, N12, 1994.
48. Burnes R.B., Rosenfield R.L., Fertil. Steril., 53 (5): 789-791, N5, 1990.
49. Frank S. et all, Bailliere Clin. Endocrinol. Metab., 10 (2): 193-203, N4, 1996.
50. Kaufman F.R./Am. J. Clin. Endocrinol./ - vol.24, N3, 239-242, 1986.
51. Lefebvre P., Bringer J., Hum. Reprod., 72-81, N10, 1997.
52. Laughlim G.A., Morales A.J., Yen S.S., Clin. Endocrinol. Metab., 82 (6):1692-1696, Jun, 1997.
53. Saad M.F., Khan A., Clin. Endocrinol. Metab., 83 (2):453-459, Feb., 1998.
54. Chapman J.M., Wittert G.A., Norman R.J., Clin. Endocrinol., 46 (2):175-181, Feb., 1997.
55. Dunaif A., Mantzoros C.S., Flier J., Clin. Endocrin. Metab., 81 (9):3299-3306, N9, 1996.
56. Pabon A., et al, Clin. Endocrinol. Metab., 456-467, Feb., 1986.
57. Homburg R., Levy T., Hum. Reprod., 10 (10):2550-2553, N10, 1995.
58. Zachow R.I., Magffin A., Endocrinolgy, 138 (2):847-850, N2, 1997.
59. Piaditis G.P., Clin. Endocrinol., 42 (6):635-640, N6, 1995.
60. Nestler I.E., Iakubowicz D.J., Clin. Endocrinol. Metab., 82 (12):4075-4079, N12, 1997.
61. Ehrmann D.A., Cavaghan M.K., Clin. Endocrinol. Metab., 82 (2):524-530, N2, 1997.
62. Acbay O., Gundogdu S., Fertil. Steril., 65 (5):946-949, N5, 1996.
63. Pasquali R., Casimirri F., Vicennati V., Hum. Reprod.,12 Suppl 1:82-87, N10, 1997.
64. Butzow T.L., Fertil. Steril., 63 (6):1200-1203, N6, 1995.
65. Mantzoros C.S., Dunaif A., Clin. Endocrinol. Metab., 82(6):1687-1691, N6, 1