СЕЛЛСЕПТ

CELLCEPT
Регистрационный номер № 009129 (таблетки) 10.02.97
Регистрационный номер № 010166 (капсулы) 16.04.98
Мофетила микофенолат
Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ)

Состав и форма выпуска

Одна капсула содержит: Мофетила микофенолата 250 мг

Одна таблетка содержит: Мофетила микофенолата 500 мг

Фармакологическое действие

Мофетила микофенолат представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который, следовательно, подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Селлсепт высокоэффективен в профилактике отторжения органов и лечении рефрактерного отторжения органов у больных, перенесших аллогенную пересадку почки.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита, МФК. Средняя биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме, в соответствии с величиной AUC_МФК, составляет 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации мофетила микофенолата в системной плазме не определяются.

Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата (AUC_МФК) при его назначении по 1.5 г два раза в сутки больным с пересаженной почкой. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

В результате энтерогепатической циркуляции, как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме. При одновременном приеме холестирамина (по 4 г три раза в сутки) AUC_МФК уменьшается примерно на 40%, что объясняется выключением энтерогепатической циркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

Метаболизм

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ превращается в свободную МФК в ходе энтерогепатической циркуляции.

Выведение

Незначительные количества препарата (< 1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК. После перорального приема радиоактивно меченного мофетила микофенолата 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.

Непосредственно после трансплантации (< 40 дней) средняя AUC и С_max у больных c пересаженной почкой примерно на 50% ниже, чем у здоровых добровольцев и больных со стабилизировавшимися почечными трансплантатами.

Фармакокинетика в особых случаях

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В исследовании с разовым приемом препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м2) AUC_МФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы у больных с тяжелой почечной недостаточностью AUC_МФКГ была в 3-6 раз больше, чем у больных со слабо выраженной степенью поражения почек и здоровых лиц, что согласуется с известными данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению мофетила микофенолата при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У больных с задержкой функции трансплантата после пересадки средняя AUC_0-12 для МФК была сравнима с таковой у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Средняя AUC_0-12 для МФКГ в плазме была в 2-3 раза больше, чем у больных без задержки функции трансплантата после пересадки.

У больных с первично-нефункционирующим почечным трансплантатом плазменные концентрации МФКГ кумулировались; кумуляция МФК, если и происходила, была намного меньше.

У добровольцев с алькогольным циррозом поражение паренхимы печени практически не влияет на печеночную глюкуронизацию МФК. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

У больных старческого возраста фармакокинетика изучена неполностью.

Показания

Профилактика отторжения органов и лечение рефрактерного к терапии отторжения органов у больных после аллогенной пересадки почки, в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Способ применения

Профилактика отторжения. Первая доза Селлсепта должна быть принята в пределах 72 часов после трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). В клинических исследованиях использовалась доза в 1.5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г), которая не давала преимуществ в плане эффективности, хотя также была безопасной. У больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, профиль безопасности был, в целом, лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г. Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.

Лечение рефрактерного отторжения. Как для начального лечения рефрактерного отторжения, так и для поддерживающей терапии больным рекомендуется суточная доза в 3 г (1.5 г 2 раза в сутки). Селлсепт должен назначаться одновременно со стандартной терапией циклоспорином и кортикостероидами.

Дозирование в особых случаях

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить его дозу.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1.73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 2 г в сутки. Этих больных нужно тщательно наблюдать. Корректировать дозы больным с послеоперационной задержкой функции трансплантата нет необходимости.

Больным с паренхиматозным поражением печени коррекция дозы не требуется.

У больных старческого возраста рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза в сутки (см. "Меры предосторожности").

Дети: безопасность и эффективность препарата у больных детского возраста не установлена. Имеются лишь очень ограниченные фармакокинетические данные, полученные у детей, перенесших трансплантацию.

Обращение с препаратом

Поскольку мофетила микофенолат в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, таблетки Селлсепта не следует разламывать, а капсулы Селлсепта не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах Селлсепта, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза - просто водой.

Противопоказания

Гиперчувствительность к мофетила микофенолату или микофенольной кислоте.

Побочные действия

Профиль побочных действий, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств. Основными побочными реакциями, связанными с применением Селлсепта, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых видов инфекций, например, туберкулеза и атипичной микобактериальной инфекции. Описаны отдельные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций, таких как менингит и инфекционный эндокардит..

У 10% и более больных, принимавших Селлсепт с целью профилактики отторжения (три контролированных клинических исследования III фазы) и лечения рефрактерного отторжения (одно контролированное клиническое исследование III фазы) , зафиксированы следующие побочные реакции:

Организм в целом: сепсис, повышение температуры, боли в животе, боли в грудной клетке, головные боли, боли в пояснице, астения, повышение концентрации циклоспорина в крови.

Кровь и лимфатическая система: анемия (в том числе, гипохромная), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Мочеполовой тракт: инфекции мочевыводящих путей, гематурия, некроз почечных канальцев.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия.

Нарушения обмена веществ и нарушения питания: периферические отеки, гипер- и гипокалиемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия.

Пищеварительный тракт: диарея, запор, тошнота, диспепсия, рвота, кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Органы дыхания: инфекции, в том числе пневмония, бронхит; одышка, фарингит, кашель.

Кожа и ее производные: акне, герпетические инфекции.

Нервная система: головокружение, бессонница, тремор.

В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения профиль безопасности у больных, получавших 2 г Селлсепта в сутки, в целом, был лучше, чем у больных, принимавших по 3 г Селлсепта в сутки. Сепсис, который обычно представлял собой цитомегаловирусную виремию, наблюдался при лечении Селлсептом несколько чаще, чем в контрольной группе. Диарея возникала у больных, получавших Селлсепт, достоверно чаще, чем у больных на азатиоприне или плацебо; наблюдалось также небольшое учащение случаев рвоты. Инфекции мочеполового тракта были характерны для всех групп, но несколько чаще развивались на фоне приема Селлсепта, нежели азатиоприна или плацебо. Лейкопения при лечении Селлсептом встречалась чаще, чем в контрольной группе, и чаще на фоне приема 3 г Селлсепта в сутки.

Профиль безопасности Селлсепта при лечении рефрактерного отторжения был аналогичен наблюдавшемуся в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения на дозах 3 г в сутки. Диарея и лейкопения с последующей анемией, тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, сепсис были преобладающими побочными реакциями, встречавшимися у больных на Селлсепте чаще, чем у больных, внутривенно получавших стероиды.

В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция чаще наблюдалась у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки (8-12%), чем у получавших суточную дозу в 2 г (4-8%) и у контрольных больных (2-6%). Аналогичным образом, частота кандидемии, инвазивного тканевого кандидоза и инвазивного аспергиллеза была несколько выше у больных, получавших 3 г Селлсепта в сутки, чем у получавших 2 г и у контрольных больных. При лечении рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов были получены такие же данные, как и в трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения; инвазивная тканевая цитомегаловирусная инфекция у больных на Селлсепте регистрировалась чаще, чем при внутривенном введении больших доз стероидов. В трех контролированных исследованиях по профилактике отторжения количество инфекций с летальным исходом было примерно одинаковым (< 2%) как при лечении Селлсептом, так и в контрольной группе на терапии другими иммунодепрессантами.

Частота злокачественных новообразований у 1483 больных, участвовавших в трех контролированных исследованиях по предупреждению отторжения длительностью 1 год и более, была аналогичной описанной в литературе для реципиентов аллогенных почечных трансплантатов. В группах, получавших Селлсепт, наблюдалось некоторое увеличение частоты лимфопролиферативных заболеваний (1.0% у больных, получавших 3 г/сутки и 0.6% у больных, получавших 2 г/сутки) по сравнению с группами больных на плацебо (0%) и азатиоприне (0.3%). В контролированном исследовании по лечению рефрактерного отторжения аллогенных почечных трансплантатов частота злокачественных новообразований, возникавших после лечения иммунодепрессантами, составляла у больных, внутривенно получавших стероиды, 1.4%, а у больных, получавших Селлсепт, - 2.6%.

Тяжелая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500 в 1 мкл) наблюдалась не более, чем у 2% больных, получавших Селлсепт для профилактики отторжения, и 3% больных, получавших его для лечения рефрактерного отторжения.

У і 3% больных, леченных Селлсептом, описаны следующие ранее не упоминавшиеся побочные явления:

Организм в целом: кисты, случайные травмы, кровотечения, грыжи, недомогание, увеличение живота, озноб и лихорадка, гриппоподобный синдром, боли в области таза, отеки лица.

Кровь и лимфатическая система: полицитемия, экхимозы.

Мочеполовой тракт: альбуминурия, гидронефроз, пиелонефрит, дизурия, боли, импотенция, учащенное мочеиспускание.

Сердечно-сосудистая система: тромбозы, стенокардия, фибрилляция предсердий, заболевания периферических сосудов, гипотония, в том числе ортостатическая, тахикардия, сердцебиение, вазодилатация.

Нарушения обмена веществ и нарушения питания: повышение уровней креатинина, гаммаглютамилтранспептидазы, АЛТ, АСТ, ЛДГ и ЩФ, обезвоживание, гиперволемия, ацидоз, гипо- и гиперкальциемия, гипопротеинемия, гиперурикемия, гиперлипидемия, прибавка массы тела.

Пищеварительный тракт: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, гепатит, желудочно-кишечный кандидоз, патология прямой кишки, анорексия, метеоризм, гиперплазия десен, гингивит, язвенный стоматит, перфорации поперечноободочной кишки, желчного пузыря.

Органы дыхания: отек легких, ринит, синусит, нарушение функции легких, астма, плевральный выпот.

Кожа и ее производные: рак и доброкачественные опухоли кожи, язвы, опоясывающий лишай, гипертрофия кожи, потливость, выпадение волос, гирсутизм, грибковый дерматит, зуд.

Нервная система: депрессия, сонливость, парестезии, гипертонус, тревога.

Эндокринная система: сахарный диабет, нарушение функции паращитовидных желез.

Опорно-двигательный аппарат: артралгии, миалгии, заболевания суставов, судороги в ногах, миастения.

Органы чувств: катаракта, конъюнктивит, нарушения зрения.

По мере накопления опыта клинического применения препарата наблюдались такие нежелательные явления, как колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, повышение частоты тяжелых инфекций (менингита, инфекционного эндокардита, легочного и внелегочного туберкулеза и других микобактериальных инфекций).

Меры предосторожности

Как и на фоне комбинированной иммуносупресссии вообще, при назначении Селлсепта имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у всех больных с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям. В клинических исследованиях по профилактике отторжения Селлсепт назначали в сочетании с антитимоцитарным глобулином, ОКТ3, циклоспорином и кортикостероидами, а для лечения рефрактерного отторжения - с циклоспорином, кортикостероидами, антилимфоцитарными и антитимоцитарными глобулинами и ОКТ3.

Больные, получающие Селлсепт, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

Лабораторный контроль: при лечении Селлсептом необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов менее 1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими больными.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Селлсепта больным с серьезными заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

У больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1.73 м²), получавших разовые дозы Селлсепта, отмечались более высокие показатели AUC МФК и МФКГ, чем у больных с менее выраженной почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Следует избегать назначения этим больным доз более 1 г два раза в сутки, причем за ними должно вестись тщательное наблюдение (см. разделы “Фармакокинетика” и “Дозирование в особых случаях”).

У больных с задержкой функции трансплантата после пересадки средняя AUC_0-12 для МФК была сравнима, а AUC_0-12 для МФКГ в 2-3 раза превышала эти же показатели у больных без задержки функции трансплантата. Корректировать дозу этим больным не рекомендуется, однако их нужно тщательно наблюдать (см. Разделы “Фармакокинетика” и “Способ применения”).

У больных старческого возраста риск нежелательных явлений может быть выше, чем у более молодых пациентов.

Беременность, кормление грудью

При назначении препарата беременным крысам и кроликам на стадии органогенеза наблюдались случаи неблагоприятного влияния на развитие плода (в том числе пороки развития). Селлсепт можно назначать беременным только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск для плода.

Терапию Селлсептом не следует начинать до тех пор, пока не получен отрицательный результат обследования на беременность. При наступлении беременности пациентка должна немедленно обратиться к лечащему врачу.

До начала терапии Селлсептом, в ходе лечения и в течение 6 недель после его окончания обязательно использование эффективных методов контрацепции.

У крыс мофетила микофенолат выделяется с молоком. Выделяется ли Селлсепт с женским молоком, неизвестно. Поскольку с женским молоком экскретируются многие препараты, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на мофетила микофенолат у грудных детей, выбор между продолжением кормления грудью или приемом препарата делают с учетом важности лечения для матери.

Лекарственные взаимодействия

Ацикловир. При назначении мофетила микофенолата вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.

Антациды, содержащие гидрокись магния и алюминия: при приеме вместе с антацидами всасывание мофетила микофенолата уменьшается.

Холестирамин: после назначения разовой дозы мофетила микофенолата в 1.5 г здоровым добровольцам, предварительно принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC_MФК на 40%.

Циклоспорин А: мофетила микофенолат не влиет на фармакокинетику циклоспорина А.

Азатиоприн: одновременное назначение с Селлсептом не рекомендуется, так как их совместный прием не изучался.

Ганцикловир: по результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетила микофенолата и внутривеннымо введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата (см. “Фармакокинетика” и “Меры предосторожности”) и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение двух этих препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) приведет к повышению концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу мофетила микофенолата не нужно. Если мофетила микофенолат и ганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать больных.

Оральные контрацептивы: при разовом приеме фармакокинетического взаимодействия между мофетила микофенолатом и контрацептивом, содержащим 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, не отмечалось. Тем не менее, нельзя исключить вероятные изменения фармакокинетики орального контрацептива при длительном приеме одновременно с Селлсептом, что может неблагоприятно повлиять на эффективность оральной контрацепции.

Триметоприм/сульфаметоксазол: не влияют на биодоступность МФК.

Другие взаимодействия: при одновременном назначении пробенецида и мофетила микофенолата обезьянам отмечалось увеличение AUC_МФКГ в плазме в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению плазменной концентрации МФКГ или другого препарата, который также подвергается канальцевой секреции.

Передозировка

Данных о передозировке мофетила микофенолата у человека нет.

МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме (>100 мкг/мл) небольшие его количества все-таки выводятся. МФК можно удалить из организма с помощью желчных кислот, усиливающих экскрецию препарата, например, холестирамина.

Обращение с препаратом

Срок хранения

3 года (капсулы 250 мг) и 2 года (таблетки 500 мг). Препарат не следует использовать по истечении срока годности (ЕХР), указанного на упаковке.

Упаковка

Капсулы 250 мг 100, 300

Таблетки 500 мг 50, 150

Хранить при температуре не выше 30^о С, в защищенном от влаги, недоступном для детей месте.

Отпускается по рецепту врача.

“Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд”., Базель, Швейцария.

Произведено “Синтекс Пуэрто Рико Инк”. - Пуэрто Рико.