Антиметаболиты в лечении острого лейкоза

На сегодняшний день одно из ведущих мест в борьбе с острым лейкозом принадлежит антиметаболитам, веществам, способным тормозить в организме синтез нуклеиновых кислот и тем самым подавлять пролиферацию клеток, не дифференцируя при этом лейкемические и нормальные элементы. В таком однотипном влиянии и на патологическую, и на здоровую кроветворную ткань и заложена основа токсического воздействия ряда антиметаболитов.

Из данной группы препаратов наиболее широко для лечения острого лейкоза используется 6-меркаптопурин, который и по своей терапевтической активности, и по уровню наименьшей токсичности находится на первом месте среди всех современных антиметаболитов. Он тормозит выработку нуклеиновых кислот и изменяет обменные процессы в лейкемических клетках, способствуя таким образом их гибели и дифференцированию нормальных здоровых клеток-предшественниц до зрелых грануло-, лимфоцитов. Терапевтический эффект после назначения этого лекарственного средства появляется на 3-й, а иногда и на 6-8-й неделе с момента начала лечения (так называемый латентный период, сопровождающийся кажущейся рефрактерностью к 6-меркаптопурину).

Приём этого антиметаболита практически неизбежно ведёт к развитию лейкопении. Резкое снижение числа лейкоцитов за короткое время вынуждает прекратить применение этого препарата. Однако главным критерием является степень угнетения костномозгового кроветворения. Вот почему следует выполнять периодические контрольные спинномозговые пункции. В случае явного угнетения кроветворения и уменьшения количества лейкоцитов от 1тыс. в 1 мкл крови и ниже 6-меркаптопурин отменяют. При нормальной переносимости курс лечения этим лекарственным препаратом при остром лейкозе продолжается от 4-х до 6-ти недель, а иногда и до 3-4-х месяцев с целью получения стабильного клинико-гематологического эффекта.

В ситуациях, когда лейкемический процесс устойчив к 6-меркаптопурину, последний, как правило, заменяют метотрексатом (аметоптерином), ввиду того, что между ними не существует перекрёстной резистентности. Метотрексат - это антагонист фолиевой кислоты (витамина В9), метаболита, необходимого для обменных процессов на клеточном уровне. Известно, что в организме этот витамин в присутствии аскорбиновой кислоты (витамина С) переходит в активную форму, то есть фолиновую кислоту, непосредственно участвующую в метаболизме. Антагонисты фолиевой кислоты оказывают свой цитостатический эффект также за счёт своей способности подавлять включение в пурины нуклеиновых кислот их предшественников.

Необходимо отметить, что антагонисты фолиевой кислоты при лечении лейкозов более эффективны у детей: ремиссии наступают часто и нередко продолжаются до 6-8 месяцев. Однако нередко из-за токсичности этих препаратов наступают такие явления, как некроз слизистых оболочек ротовой полости и желудочно-кишечного тракта в целом, поносы, рвоты, желтуха, а также угнетение процесса кроветворения, вплоть до возникновения апластической анемии. Предложенная в качестве альтернативы фолиниевая кислота, ликвидируя токсические явления и снимая подобные побочные действия, в то же время существенно снижает, а иногда и полностью нивелирует терапевтический эффект.