Виктоза^® (Victoza)

Механизм действия

Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам 1 раз/сут.

Профиль длительного действия лираглутида при подкожной инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата, связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазы (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный T_1/2 препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается концентрация цАМФ. Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую массу тела при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих смерть бета-клеток (апоптоз). In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток у экспериментальных животных моделей с сахарным диабетом. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Фармакодинамика

Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Глюкозозависимая секреция инсулина

При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с сахарным диабетом 2 типа возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов.

Рис 1.

Функция бета-клеток поджелудочной железы

Лираглутид улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали восстановление первой фазы секреции инсулина (в/в введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином).

В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза^® произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона

Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдалась более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка

Лираглутид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии

У субъектов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызвал значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла, в первую очередь, из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФc)

Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1.8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.

Клиническая эффективность

3992 пациента с сахарным диабетом 2 типа были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях безопасности и эффективности, осуществлённых в целях оценки влияния препарата Виктоза ^®на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза^® вызвала клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA_1с, концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.

Гликемический контроль

Препарат Виктоза^® в виде монотерапии в течение 52 недель вызвал статистически значимое (p<0.0014) и продолжительное снижение показателя HbA_1с по сравнению с этим же показателем у пациентов, получавших терапию глимепиридом. При этом, отмеченное снижение HbA_1с ниже 7% сохранялось на протяжении 12 месяцев.

РИС.2

У пациентов с HbA_1свыше 9.5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2.1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза^®, в то время как у пациентов, участвующих в клинических исследованиях комбинированного применения препарата Виктоза, средний показатель HbA_1сснизился на 1.1-2.5%.

Препарат Виктоза^® в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызвал статистически значимое (p<0.0001) и продолжительное снижение показателя HbA_1c по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило большую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза^® и метформином после 26 недель лечения (снижение показателя HbA_1сна 0.52%).

Было доказано, что эффективность препарата Виктоза^® в дозе 0.6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но, в то же время, ниже по сравнению с дозами 1.2 мг и 1.8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения показателя HbA_1с

На фоне монотерапии препаратом Виктоза^® в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших показателя HbA_1с<7%, статистически значимо выросло (p≤0.0007) по сравнению с числом пациентов, получавших глимепирид. На 26-й неделе применения препарата Виктоза^® в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом число пациентов, достигших показателя HbA_1с ≤6.5%, статистически значимо выросло (p≤0.0001) по отношению к числу пациентов, которые получали терапию пероральными гипогликемическими препаратами без добавления препарата Виктоза^®.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого показателя HbA_1с(<7% и ≤6.5%), было значительно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1.8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1.8 мг + метформин (р≤0.0001 / р=0.0016).

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза^® удалось достичь показателя HbA_1с <7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Уровень гликемии натощак

Концентрация глюкозы натощак снизилась на 13-43.5 мг% (0.72-2.42 ммоль/л) на фоне применения препарата Виктоза^® как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии

Применение препарата Виктоза^® в течение трех дней приема стандартной пищи помогло снизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31-49 мг% (1.68-2.71 ммоль/л).

Масса тела

52-недельная монотерапия препаратом Виктоза^® ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела.

На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза^® в комбинации с метформином и в сочетании с комбинацией метформина с производными сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Монотерапия препаратом Виктоза^® в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3.0-3.6 см.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза^®, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза^® в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13-17%.

Неалкогольный стеатогепатоз

Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Показатели артериального давления

Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза^® снижает показатели систолического артериального давления в среднем на 2.3-6.7 мм рт.ст. в первые две недели лечения. Препарат Виктоза^® воздействуя на АТФ III, уменьшает частоту возникновения метаболического синдрома. Снижение систолического АД наступало до начала уменьшения массы тела.

Другие клинические данные

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза^® (в дозах 1.2 мг и 1.8 мг) и ингибитора дипептидилпептидазы–4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя HbA_1с при применении препарата Виктоза^® в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1.24%, -1.5% по сравнению с - 0.9%, р <0.0001). Значительно большее количество пациентов достигает показателя HbA_1с ниже 7% при применении препарата Виктоза^® по сравнению с ситаглиптином (43.7% и 56% по сравнению с 22%, р<0.0001). Снижение массы тела у пациентов, получавших препарат Виктоза^®, было значительно больше по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (-2.9 кг и -3.4 кг в сравнении с -1 кг, р<0.0001). По сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, у пациентов, получавших препарат Виктоза^®, чаще отмечалась тошнота. Однако тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза^® и ситаглиптином (0.178 и 0.161, в сравнении с 0.106 случая/пациента в год). Снижение показателя HbA_1с и преимущество препарата Виктоза^® по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й недели лечения препаратом Виктоза® (1.2 мг и 1.8 мг) и подтверждалось после 52-й недели лечения (-1.29% и -1.51% в сравнении с -0.88%, р<0.0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза^®, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя HbA_1с на 78-й неделе лечения (0.24% и 0.45%, 95 СI: от 0.41 до 0.07 и от -0.67 до 0.23), но контрольная группа пациентов не была доступна.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза^® (в дозе 1.8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг два раза в день) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель применения препарата Виктоза^® отмечено большее снижение показателя HbA_1с по сравнению с эксенатидом (-1.12% в сравнении с - 0.79%, р<0.0001). Значительно большее количество пациентов достигает показателя HbA_1с ниже 7% на терапии препаратом Виктоза^® по сравнению с эксенатидом (54.2% по сравнению с 43.4%, р=0.0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте, было ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза^®, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получавших препарат Виктоза®, по сравнению с эксенатидом (1.932 в сравнении с 2.6 случая/пациента в год, р=0.01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза^®, что привело к дополнительному снижению показателя HbA_1с на 4-й неделе лечения (-0.32%, р<0.0001), 13% пациентов удалось достичь показателя HbA_1с ниже 7%.

Терапия препаратом Виктоза®^®в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.

Препарат Виктоза^®показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля в качестве:

— монотерапии;

— комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными гипогликемическими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами) у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии;

— комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза^® и метформином.

Препарат Виктоза^® используют 1 раз/сут в любое время, независимо от приема пищи, его можно вводить в виде подкожной инъекции в живот, бедро или плечо. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Препарат Виктоза^® нельзя использовать для в/в и в/м введения.

Дозы

Начальная доза препарата составляет 0.6 мг лираглутида в день. После применения препарата в течение минимум одной недели дозу следует увеличить до 1.2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1.2 мг до 1.8 мг. С целью достижения наилучшего гликемического контроля у больного и с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза^® можно увеличить до 1.8 мг после применения его в дозе 1.2 мг в течение минимум одной недели. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1.8 мг не рекомендуется.

Препарат Виктоза^® рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

Препарат Виктоза^® рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктоза^® к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательных гипогликемий.

Для коррекции дозы препарата Виктоза^® не требуется проведения самоконтроля глюкозы крови. Однако, в начале терапии препаратом Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины, такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (>65 лет): не требуется подбора дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется подбора дозы для пациентов, страдающих почечной недостаточностью легкой формы. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза^® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза^® у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени.

Дети и подростки

Отсутствие данных по применению препарата Виктоза^® у пациентов, не достигших 18-летнего возраста, не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.

Руководство по использованию

Препарат Виктоза^® нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Виктоза^® нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.

Препарат Виктоза^® можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами НовоФайн® или НовоТвист®.

Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

В ходе клинических исследований наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны ЖКТ: тошнота и диарея (зарегистрировано у >10% пациентов); рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления (зарегистрировано у ≥1%, но ≤10% пациентов).

В начале терапии препаратом Виктоза^® указанные желудочно-кишечные побочные явления могут встречаться чаще, но по мере продолжения лечения реакции обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались относительно часто (1-10% пациентов). Кроме того, возможно развитие гипогликемических состояний, особенно при применении препарата Виктоза^® в сочетании с производными сульфонилмочевины (зарегистрировано у >10% пациентов). Тяжелые гипогликемии главным образом развиваются на фоне комбинированного применения препарата Виктоза^® с производными сульфонилмочевины.

О серьезных побочных эффектах сообщалось очень редко.

В Таблице 1 приведены сведения о побочных эффектах, выявленных в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы препарата Виктоза^® и при спонтанных (постмаркетинговых) сообщениях. Представлены побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных клинических исследований III фазы с частотой развития >5% при условии, что их частота была выше в группе пациентов, получавших препарат Виктоза^®, по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Также включены побочные реакции с частотой развития ≥1%, при условии, что их частота была в 2 и более раз выше частоты побочных реакций в группах пациентов, получавших терапию препаратами сравнения.

Частота остальных спонтанных (постмаркетинговых) сообщений была рассчитана исходя из их встречаемости в ходе клинических исследований III фазы.

Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с MedDRA и системами органов. Частота развития побочных реакций определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 1 Побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы и спонтанных (постмаркетинговых) сообщений

N = 2501 пациенты, получающие терапию препаратом Виктоза^®

*см. раздел «Особые указания»

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими.

Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза^® в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжёлой гипогликемии. Тяжёлые гипогликемии могут возникать нечасто и, главным образом, наблюдаются при применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины (0.02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза^® в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (не производными сульфонилмочевины) развитие гипогликемии наблюдалось очень редко (0.001 случаев/пациента в год).

В ходе терапии лираглутидом в дозе 1.8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0.228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1.8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0.034 и 0.115 случая/пациента в год соответственно.

Побочные реакции со стороны ЖКТ

В большинстве случаев тошнота имела легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии.

В долгосрочном клиническом исследовании 20.7% пациентов, получавших препарат Виктоза^® в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12.6% - по крайней мере, один эпизод диареи. При применении препарата Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9.1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты, и у 7.9% - по крайней мере, по одному случаю развития диареи.

В ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития побочных эффектов составила 7.8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза^®, и 3.4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата Виктоза^®, были тошнота (2.8% пациентов) и рвота (1.5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при применении препарата Виктоза^® может быть выше.

При применении препарата Виктоза^® у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК≤ 60-90 мл/мин) частота побочных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.

Иммуногенность

Учитывая возможность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, применение препарата Виктоза^® у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8.6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности препарата Виктоза^®.

Реакции в месте введения

В ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% пациентов, получавших препарат Виктоза^®, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит

Сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита (<0.2%) в ходе долгосрочных клинических исследований. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде. Частота развития панкреатита не отличается от таковой в данной популяции (пациенты с сахарным диабетом 2 типа). Данные, позволяющие подтвердить или опровергнуть причинно-следственную взаимосвязь развития панкреатита с применением препарата Виктоза^® , отсутствуют.

Побочные реакции со стороны щитовидной железы

Общая частота побочных реакций со стороны щитовидной железы во всех промежуточных и долгосрочных клинических исследованиях при применении лираглутида, плацебо и препаратов сравнения составляет 33.5; 30.0 и 21.7 случаев на 1000 пациенто-лет суммарного воздействия соответственно; а частота развития серьезных побочных реакций – соответственно 5.4; 2.1 и 1.2 случаев.

Наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы были новообразования щитовидной железы, повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови и зоб. Частота этих явлений на 1000 пациенто-лет воздействия составила 6.8; 10.9 и 5.4 случаев соответственно у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 6.4; 10.7 и 2.1 случаев – у пациентов, получавших плацебо, и 2.4; 6.0 и 1.8 случаев – у пациентов, получавших препараты сравнения.

Аллергические реакции

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд.

В пострегистрационном периоде при применении препарата Виктоза^® описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождаемых такими симптомами как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, отек.

Увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС)

Сообщалось о случаях увеличения ЧСС при применении препарата Виктоза^®. В долгосрочных клинических исследованиях при применении препарата Виктоза^® среднее увеличение ЧСС от исходного уровня составило от 2 до 3 ударов в минуту. Долгосрочные клинические последствия не были установлены.

— повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;

— беременность;

— период грудного вскармливания.

Препарат не следует использовать у пациентов с сахарным диабетом 1 типа; при диабетическом кетоацидозе.

Не рекомендуется применять у пациентов:

— с тяжелыми нарушениями функции почек;

— с нарушениями функции печени;

— с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA /Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация/);

— с воспалительными заболеваниями кишечника;

— с парезом желудка;

— у детей младше 18 лет.

С осторожностью: в связи с ограниченным опытом применения рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью I-II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); нарушениями функции почек средней степени тяжести; в возрасте 75 лет и старше.

Адекватные данные по применению препарата Виктоза^® у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Препарат Виктоза^® нельзя использовать во время беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности, либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза® необходимо немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза^® у кормящих женщин отсутствует; применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Применение препарата Виктоза^® противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Виктоза^® не заменяет инсулин.

Назначение лираглутида у пациентов, уже получающих инсулин, не изучалось.

Опыт применения препарата Виктоза^® у пациентов с сердечной недостаточностью I-II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза^® у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.

Опыт применения препарата Виктоза^® у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен; поэтому применение препарата Виктоза® в данных группах пациентов противопоказано. Применение препарата Виктоза^® ассоциируется с развитием преходящих побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.

Применение других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях острого панкреатита. Пациенты должны быть информированы о характерных симптомах острого панкреатита: постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза^® и другими потенциально опасными лекарственными средствами должна быть немедленно прекращена.

В ходе клинических исследований препарата Виктоза^® у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы.

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза^®. Пациенты, получающие препарат Виктоза^®должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения ими мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

Пациенты, получающие препарат Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины, имеют повышенный риск развития гипогликемии. Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований о влиянии препарата Виктоза^® на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управления транспортными средствами или работу с механизмами.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортных средств и при работе с механизмами, особенно при применении Виктоза^® в комбинации с производными сульфонилмочевины.

В ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях применения препарата Виктоза^® в дозах, до 40 раз превышающих среднюю рекомендуемую дозу (72 мг), что сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты. Случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Все пациенты выздоровели полностью без осложнений.

В случае передозировки препарата Виктоза^® рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида, может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза^®, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза^®.

Парацетамол

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. C_max парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения C_max в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.

Аторвастатин

Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза^® коррекции дозы аторвастатина не требуется. C_max аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение времени достижения C_max в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 1 до 3 ч.

Гризеофульвин

Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. C_max гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение времени достижения C_max в плазме не изменилось. Коррекции дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин

При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение площади под кривой AUC дигоксина на 16%; C_max дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение времени достижения C_max дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1.5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.

Лизиноприл

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения лираглутида привело к уменьшению площади под кривой AUC лизиноприла на 15%; C_max лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение времени достижения C_max лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч.

Пероральные контрацептивы

C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12% и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением времени достижения C_max этих лекарственных средств на 1.5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии лираглутидом не изменяется.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза^® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения (МНО).

Инсулин

Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия лираглутида с инсулином детемир, при однократном применении инсулина детемир в дозе 0.5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1.8 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Фармацевтическая несовместимость

Вещества, добавленные к препарату Виктоза^®, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза^® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике); не замораживать. Срок годности - 30 мес. Не использовать по истечении срока, указанного на этикетке шприц-ручки и упаковке.

Шприц-ручку, находящуюся в использовании, следует использовать в течение 1 месяца. Хранить при температуре не выше 30°С или от 2° до 8°С (в холодильнике); не замораживать. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vitro

Лираглутид показал очень низкую способность к лекарственному фармакокинетическому взаимодействию, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия лекарственных средств in vivo

Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида, может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза^®, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза^®.

Парацетамол

Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. C_max парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее время достижения C_max в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекции дозы последнего не требуется.

Аторвастатин

Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза^® коррекции дозы аторвастатина не требуется. C_max аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение времени достижения C_max в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 1 до 3 ч.

Гризеофульвин

Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне применения лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. C_max гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение времени достижения C_max в плазме не изменилось. Коррекции дозы гризеофульвина и других лекарственных средств, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин

При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение площади под кривой AUC дигоксина на 16%; C_max дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение времени достижения C_max дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1.5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.

Лизиноприл

Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне применения лираглутида привело к уменьшению площади под кривой AUC лизиноприла на 15%; C_max лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение времени достижения C_max лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч.

Пероральные контрацептивы

C_max этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12% и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением времени достижения C_max этих лекарственных средств на 1.5 часа. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих лекарственных средств на фоне терапии лираглутидом не изменяется.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследования по взаимодействию не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза^® у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг Международного нормализованного отношения (МНО).

Инсулин

Не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия лираглутида с инсулином детемир, при однократном применении инсулина детемир в дозе 0.5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1.8 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Фармацевтическая несовместимость

Вещества, добавленные к препарату Виктоза^®, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза^® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в т.ч. с инфузионными растворами.