«Гастроэнтерология Санкт-Петербурга» – 2002 - № 4 - с. 16-17.      

Гастроэнтерология и медицинская микология:

время объединять усилия

д.м.н. Шевяков М.А

Кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии

НИИ медицинской микологии им. проф. П.Н.Кашкина, СПбМАПО

В последнее время возросла актуальность проблемы микотичес­ких осложнений у пациентов гастроэнтерологического профиля. Это связано в первую очередь с увеличением числа больных с заболева­ниями, сопровождающимися нарушениями в системе антифунгальной ре­зистентности. Практика показывает, что гастроэнтерологу чаще все­го приходится уточнять диагноз микотического поражения и назна­чать антифунгальную терапию в группах пациентов с инсулинозависи­мым сахарным диабетом, аутоиммунными и аллергическими заболевани­ями (например, ревматоидный артрит, бронхиальная астма). Поскольку данные заболевания носят первично-хронический характер, от врача требуется назначение поддерживающего лечения (антибиотики, кортикостероидные гормоны, цитостатики). Нельзя забывать, что драматически тревож­ные темпы увеличения числа ВИЧ-инфицированных лиц скоро приведут к появле­нию большой когорты пациентов, страдающих от СПИД-ассоциированных инфекций, включая кандидоз.

Необходимо отметить, что определенные успехи в области "гастроэнтерологической микологии" достигнуты. Сегодня  разработаны стандарты диагностики и лечения кандидоза слизис­тых оболочек пищеварительного тракта (1). В то же время остаются нерешенными ряд проблем, и в  рамках данной статьи мы хотели бы остановиться на трех из них.

Первая - это рецидивирующий кандидоз пищевода. Кандидоз пи­щевода часто протекает с симптомами одинодисфагии и ретростер­нального дискомфорта, что существенно снижает качество жизни па­циентов. Диагностика основана на обнаружении при эндоскопическом исследовании фибринозного эзофагита. Диагноз подтверждается при обнаружении в мазке-отпечатке слизистой оболочки пищевода нитей псевдомицелия гриба рода Candida.

Кетоконазол и флуконазол в дозе 200 мг/сут  в течение 2-3 нед, обычно приводит к излечению, но в группе пациентов с сохраняющимися нарушениями в системе антимикробной резистентности неизбежен рецидив. Так, у больных СПИД кандидоз пищевода рецидивирует в первые 3 мес в 90% случаев (2). Кандидоз пищевода у больных без СПИД ре­цидивирует в течение первого года в 58% случаев, причем в первые 3 мес -  23% (3).

Рецидивы кандидоза пищевода опасны в связи с развитием пищеводного кровотечения и стриктуры пищевода.

Лечение обострения кандидоза пищевода местно действующими препаратами невозможно: их просто не существует.  Повторная терапия азольными антифун­гальными препаратами сопряжена с риском побочных эффектов (в первую очередь гепатотоксичности) и возникновения толерант­ности штамма Candida spp.

Причины рецидивирования кандидоза не всегда ясны.  По-видимому, в ряде случаев это толерантность штамма гриба, но чаще это сохраняющиеся нарушения в системе антифунгальной резистентности.

Поэтому патогенетически обоснованный путь предупреждения ре­цидивов - это устранение нарушений в системе анти­микробной резистентности слизистых оболочек. Методом изучения иммунитета пациента и контроля за эффективностью иммунокорректо­ров традиционно считается иммунограмма. Однако необходимо пом­нить, что при изучении иммунограммы мы сталкиваемся с сиюминутными данными о количестве и функции циркулирующих иммунокомпетентных клеток. Конкретных сведений о "местном" иммунитете этот метод не дает.

Теоретически мы можем изучить и "местный" иммунитет - для этого разработаны иммуногистохимические методы исследования биоп­татов слизистых оболочек. Идентификация и контроль динамики таких на­рушений в слизистой оболочке пищевода - оптимальный путь к подбору эффективных "местных" иммуностимуляторов, однако такие исс­ледования чрезвычайно дороги и пока недоступны в большинстве клинических уч­реждений  (4).

Пока же единственным методом ведения пациентов с рецидивирующим кандидозом пищевода остается длительное назначение азольных антимикотических препаратов.

Терапевтические схемы ведения пациентов с рецидивирующим кандидозом пищевода на фоне СПИД известны. В США, где гастроэн­терологи раньше, чем в России, столкнулись с большим числом паци­ентов с рецидивирующим кандидозом пищевода на фоне СПИД, целесо­образным считают применение 150 мг флуконазола еженедельно длительно либо  50 мг флуконазола или 200 мг кетоконазола ежедневно (5,6).

О схемах профилактики рецидивов кандидоза пищевода у пациентов с другими фоновыми факторами, обоснованных в резуль­тате контролируемых клинических испытаний, пока не сообщалось.

Вторая проблема, требующая внимания гастроэнтерологов - труднорубцующиеся гастродуоденальные язвы, ассоциированные с ин­вазией грибов рода Candida в слизистую оболочку желудка и двенад­цатиперстной кишки. Показано, что контаминация дрожжеподобными микромицетами язвенного детрита наблюдается приблизительно у 30% пациентов с гастродуоденальными язвами (7). Этот вариант кандидоносительства характеризуется обнаружением отдельных невегетирующих элементов гриба в морфологических препаратах биоматериалов язвы и не требу­ет назначения антифунгальной терапии. Однако в ряде случаев грибы трансформируются в нитчатую форму (т.н. псевдомицелий) и инвази­руют деэпителизированные участки желудка и двенадцатиперстной кишки. Такой процесс получил название "фокального кандидоза". В этом случае рубцевание язвы замедляется, а по некоторым данным, она увеличивается в размерах и чаще осложняется кровотечением (8).

Как показывает наш опыт, фокальным кандидозом страдают пациенты и без  системного иммунодефицита. Частота этого осложне­ния в популяции страдающих язвенной болезнью неизвестна, однако нельзя исключить, что в "эпоху хеликобактер-эрадикационной тера­пии" она может увеличиваться. Хорошо известно, что применение ан­тацидов и антибактериальных средств нарушает микробио­ценоз слизистых оболочек пищеварительного тракт. Это создает благоприятные условия для размножения дрожжеподобных микромице­тов. Возможно, при этом возникают и другие нарушения в системе местной антимикробной резистентности, идентифицировать которые нам еще предстоит.

Ясно, что в случае длительно нерубцующейся гастро­дуоденальной язвы гастроэнтерологу необходимо исключить фокальный кандидоз. Для этого целесообразно тестировать биоптаты язвы не только на атипические клетки, но и на инвазию псевдомицелия Candida spp. Обнаружение псевдомицелия Candida spp. в окрашенных по Романовскому-Гимза цитологических препаратах из края и дна язвы служит доказательством фокального кандидоза и диктует назначение антифун­гальной терапии. Наш опыт показывает, что применение флуконазола 150 мг/сут в течение 15 дней может быть успешным (9).

Однако для разработки стандартов терапии фокального кан­дидоза желудка необходимы дальнейшие рандомизированные исследования на большом клиническом материале.

Третья задача, приобретающая все большую актуальность - раз­работка правил ведения пациентов с нарушениями эндо­экологии кишечника вообще и дисбиозом с избыточным ростом Candida spp. в частности. Установлено, что данное нарушение микробиоценоза кишечника проявляется симптомами абдоминального дискомфорта, нарушениями стула, флатуленцией. Длительно персисти­рующий дисбиоз кишечника с избыточным ростом Candida spp. соп­ровождается интоксикацией, формированием вторичного иммунодефи­цитного состояния, микогенной сенсибилизацией.

Чаще пациентам с такими жалобами ставят диагноз «синдром раздраженной толстой кишки" или "хронический колит". Однако  патогенез данного заболева­ния обусловлен не только функциональными или воспалительными нарушениями. В результате  прове­денных нами иммуногистохимических исследований биоптатов толстой кишки у таких пациентов зарегистрировано значительное снижение плотности иммунокомпетентных клеток, ответственных за синтез им­муноглобулинов класса А (4). На наш взгляд, это является свидетельством "местного иммунодефицита" и триггерным фак­тором заболевания.

Следовательно, не нужно противопоставлять термины "синдром раздраженной толстой кишки" и "дисбиоз кишечника", так как вообще нельзя противопоставлять термины различных смысловых категорий (в данном случае функциональный и микробиологический). Важнее понимать, что коррекция дисбиоза существенно улучшает ка­чество жизни пациентов с синдромом раздраженной толстой кишки и заболеваниями другой природы.

Принципиальная схема коррекции дисбиоза с избыточным ростом Candida spp. известна. Она включает в себя селек­тивную деконтаминацию (применение натамицина или ниста­тина), назначение живых культур нормобиоты, по показаниям - анти­бактериальных препаратов, а также лечение иммуномодуляторами, анти­гистаминными и ферментными препаратами. Ближайшие результаты та­кого лечения хорошие, так как клинико-лабораторная ремиссия дос­тигается у 85,6% больных, но частота рецидивов в срок 4-6 нед после окончания терапии высока -  48,9% случаев (10).

Наблюдения показывают, что пациентам с сохраняющимися факторами риска требуются повторные курсы коррекции дисбиоза. В этом аспекте интересна перспектива использования для терапии рецидивирующего дисбиоза препаратов, содержащих живые куль­туры сахаромицетов (Saccharomyces boulardi et vini). Препараты, содержащие сахаромицеты, обладают энтеросеп­тическим действием и свойством повышать выработку слизистой обо­лочкой кишечника секреторного иммуноглобулина класса А.

Таким образом,    будут актуальны данные об эф­фективности назначения  при дисбиозе длительных курсов препаратов, содержащих сахаромицеты (например, эуби­кор). По всей видимости, такая терапия безопасна и экономически доступ­на всем слоям населения. Не исключено, что конт­ролируемые исследования докажут клиническую эффектив­ность данных препаратов и последние создадут  аль­тернативу традиционным методам лечения рецидивирующего дисбиоза кишечника с избыточным ростом Candida spp.

Ответы на вопросы, вынесенные нами на обсуждение, будут даны только при консолидации усилий гастроэнтерологов и микологов. Важно подчеркнуть, что резуль­таты исследований в этой области послужат основой для рекомендаций большому числу больных кандидозом.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Проект рекомендаций по лечению кандидоза // Проблемы ме­дицинской микологии, 2001, - Том 3, N3, - С.12-25.

2. Laine L. The natural history of esophageal candidiasis after successful treatment in patients with AIDS. Gastroenterology, 1994, Vol.107, N3, P.744-746.

3. Шевяков М.А. Кандидоз пищевода: клиника, диагностика, ле­чение. Автореф. дисс. канд. мед. наук, СПб, 1993 г.

4. Хмельницкий О.К., Шевяков М.А., Саранцев Б.В. О цитологи­ческих и иммуноморфологических исследованиях в диагностике канди­доза толстой кишки. // Новости клинической цитологии России, 1998, Том 2, N2, С.59-62.

5. Parente F., et al., Prevention of symptomatic recurrences of esophageal candidiasis in AIDS patient after the first episode: a prospective open study. American Journal of Gastroenterology, 1994, Vol. 89, N3, P.416-420.

6. Gilbert D.N., Moellering R.C., Sande M.A. The Sandford Guide to antimicrobial therapy, Thirty-first edition, 2001. p 71.

       7.Kalogeropoulos N.K., Whitehead R. Campylobacter-like organisms and Candida in peptic ulcers and similar lesions of the upper gastrointestinal tract: a study of 247 cases// J. Clin. Pathol.- 1988.- Vol. 41, №10.- P. 1093-1098.

       8.Broda W. Fungal stomach ulcer // Wiadomosci Lecarskie.- 1992.- Vol.45.- P. 448-449.

9. Шевяков М.А. и соавт. Случай успешного лечения флуконазо­лом кандидоза желудка // Проблемы медицинской микологии, 2001, Том 3, N4, - С.12-14.

10. Шевяков М.А.  Кандидоз органов пищеварения: клиника, ди­агностика и лечение. Автореф. дисс. докт. мед. наук. СПб, 2000 г.