КАНДИДОЗ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ (ОБЗОР)

Проблемы медицинской микологии –том. 5, №1 - 2003 г.

КАНДИДОЗ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ

(ОБЗОР)

В.С. Лесовой, А.В.Липницкий, О.М. Очкурова

Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт,
Россия

В обзоре литературы приведены данные о кандидоносительстве и патогенезе орального кандидоза, его диагностике и лечении. Показаны особенности механизмов развития кандидоза у иммунокомпетентных больных и ВИЧ-инфицированных лиц; у последних чаще имеет место резистентность к лечению и более широкий спектр изолируемых штаммов Candida spp.

Ключевые слова: адгезия, ВИЧ, колонизация, лечение, оральный кандидоз, противогрибковые средства

Candidosis of oral cavity (review)

V.S. Lesovoy, A.V. Lipnitsky, O.M. Ochkurova

Volgograd Antiplague Research Institute, Russia

Data on the oral healthy Candida-carries and the pathogenesis of - oral candidosis, diagnosis and treatment of this mycosis are presented in the review. Specific features of pathogenesis of candidosis in immunocompetent and HIV-infected patients are discribed. Resistance to antifungal therapy and more wide spectrum of Candida spp. are in HIV-infected patients.

Key words: adhesion, antifungal remedias, Candida-colonization, candidosis, HIV-treatment

Наиболее часто возбудителями микозов, вызываемых условно-патогенными дрожжеподобными грибами, являются представители рода Candida, которые могут вызывать поверхностные поражения кожи и слизистых оболочек у пациентов без дефектов иммунитета. Поверхностная кандидозная инфекция наиболее часто локализуется на слизистых оболочках полости рта и женских половых органов. Истинная заболеваемость оральным кандидозом в России неизвестна, поскольку он официально не регистрируется, поэтому публикации по этой проблеме в отечественной литературе немногочисленны. За рубежом оральному кандидозу уделяется большое внимание, показателем чего являются довольно частые публикации обзорного характера [1-3]. В связи с появлением новых клинических форм этого заболевания (эритематозный кандидоз) появились предложения по его реклассификации [4].

В настоящее время выявлен ряд факторов, предрасполагающих к возникновению орального кандидоза у взрослых, но основными являются предшествующая длительная терапия антибактериальными антибиотиками, системные и другие заболевания слизистых оболочек, сопровождающиеся их повреждением [5], а также вызванная различными причинами длительная нейтрогранулоцитопения [6]. Причиной орального кандидоза у пожилых людей (исследование проведено в гериатрической клинике) являлось плохое состояние зубов и отсутствие должного ухода за ними [7]. В аналогичном исследовании, проведенном в стоматологической клинике, показано, что колонизация полости рта, концентрация грибов в ней значительно выше при отсутствии зубов, чем при их наличии (78,3% против 36,8 %). Такое же соотношение наблюдается при наличии или отсутствии диабета [8].

У новорожденных детей кандидоз ротовой полости, по данным Гупта с соавт. (Gupta, 1996) [9], встречается в 3,2%; наиболее существенными факторами риска являются рождение в асфиксии и антибиотикотерапия сразу же после рождения и другие [10].

При колонизации организма Candida spp., в отличие от кандидоносительства, имеет место адгезия клеток гриба к эпителию слизистых оболочек. Изучение механизмов этого явления началось давно. В исследованиях Томшиковой и Заградник (Tomsikova, Zahradnik, 1990) [11] показано, что интенсивность адгезии коррелировала с интенсивностью образования грибами трех ферментов: коагулазы, каталазы и казеиназы, на основании чего авторы считают, что наличие этих ферментов может служить критерием патогенности Candida. О различиях в адгезивной способности различных штаммов Candida, выделенных от здоровых и больных детей, страдающих воспалительными заболеваниями органов дыхания, сообщал Климов [12].

Важными факторами агрессии, обеспечивающими адгезию возбудителя к эпителию слизистых оболочек, признают и другие ферменты гриба. Так, в мембранах и клеточной стенке Candida содержатся фосфолипазы, часть которых секретируется за пределы клетки. По одним данным, фосфолипазная активность присуща только С. albicans, по другим - она резко усилена у этого вида по сравнению с другими. Показана корреляция фосфолипазной активности культур с их адгезией к эпителию и летальностью. Такая же зависимость установлена для протеиназы и фосфолипазы [13]. Адгезивной активностью обладает кислотоустойчивая часть фосфоманнопротеинового комплекса клеточной стенки C. albicans [14], а также интегрин-подобный протеин этого же гриба [15].

Известно, что возбудителем кандидоза у человека наиболее часто является C. albicans, однако различная адгезивная способность штаммов этого вида обусловлена внутривидовыми различиями и многие изоляты слабо адгезируются на эпителиальных клетках, что, по-видимому, объясняет частоту кандидоносительства без видимых клинических проявлений. Установлено также, что адгезивная способность не зависит от серотипа (А или В), а также от чувствительности штаммов к флуконазолу [16]. Адгезия клеток гриба к эпителиальным клеткам является первым этапом инфекции, однако, при экспериментальном кандидозе, вызванном внутривенным введением, вирулентность и адгезивная способность могут не коррелировать между собой.

Одним из факторов патогенности Candida spp. являются протеиназы, которые обеспечивают колонизацию возбудителями тканей хозяина, а также защиту гриба от иммунологических факторов. Наиболее изученной в этом плане является аспартат-протеиназа, которая у C. albicans впервые была обнаружена в 1965 году [17].Установлено, что этот фермент неоднороден, имеются его изоформы. Продукция энзима регулируется, по крайней мере, 7 генами; активизация или угнетение одного или нескольких из них приводит к снижению (или, даже, к повышению) вирулентности как одного и того же, так и разных штаммов, относящихся к одному виду гриба. Однако, несмотря на доказанную роль протеиназ Candida в реализации патогенных свойств этих грибов, протеолитическая активность, определяемая in vitro, может не коррелировать с вирулентностью штаммов [18-20].

Роль адгезии в патогенезе кандидоза подробно обсуждена в работе Клотца (Klotz,1994) [21]. Автор излагает гипотезу о роли адгезина
C. albicans в патогенезе кандидозной инфекции, которая развивается обычно у пациентов с нарушениями Т-опосредованного иммунитета. Он предполагает, что рецепторы адгезии, специфичные к гликопротеинам человека (фибронектин, ламинин, С3a-фрагмент комплемента, коллаген и др.), обеспечивают условно-патогенным возбудителям возможность колонизации мукоидных мембран эпителия. Однако при попадании в кровоток клетки с рецепторами к фибронектину могут опсонизироваться этим белком и подвергаться ускоренному фагоцитозу. По мнению автора, адгезины C. albicans можно рассматривать аналогами или, по крайней мере, гомологами рецепторов-интегринов человека. Последовательность событий при диссеминированном кандидозе (адгезия с последующей инвазией) напоминают формирование метастазов раковых опухолей. Блокирование рецепторов адгезинов избытком лиганда способно предотвратить адгезию к иммобилизованным гликопротеинам базальных мембран эпителия и таким образом остановить распространение инфекции. Развитие хронической кандидозной инфекции, по мнению некоторых авторов, может быть связано с недостаточной выработкой хозяином сывороточного гамма-интерферона. Другими рецепторами для адгезии клеток Candida к эпителию слизистых оболочек полости рта, возможно, являются содержащиеся в слюне богатые пролином белки [22] с молекулярной массой 17, 20, 24 и 27 кДа, а также гликосфинголипид лактозилцерамид [23].

Кандидоз ротовой полости, как правило, легко распознается визуально по характерному обильному белому рыхлому налету на слизистых оболочках. Типичными симптомами для этой формы кандидоза являются: сухость во рту, жжение в местах поражения, жажда. Однако клинический диагноз кандидоза должен быть подтвержден путем микроскопического исследования налета, а также выделения чистой культуры возбудителя [24]. В некоторых случаях желательно количественное определение содержания клеток гриба в исследуемом материале в динамике. Кроме количественных показателей содержания гриба, отдельные авторы считают колонизацией ситуацию, при которой возбудитель обнаруживают в двух или более местах организма [25]. Авторы подчеркивают, что лечение кандидоза должно быть индивидуальным для каждого больного с учетом иммунного статуса пациента, наличия других заболеваний, с учетом локализации и остроты процесса и возможности наличия хронической стадии заболевания[26]. Хотя чувствительность к лекарственным препаратам in vitro и in vivo иногда могут не совпадать, тем не менее, во многих исследованиях показана полезность этого приема для выбора лекарства при лечении орального кандидоза [27].

Одним из первых лекарственных препаратов, использовавшихся для лечения орального кандидоза, был нистатин, полезность которого в настоящее время подвергается сомнению. Однако Бломгрен с соавт. (Blomgren, 1998) [28], показали, что, несмотря на некоторые различия в эффективности полиена - нистатина и антимикотика из группы триазолов – флуконазола для лечения орального кандидоза, эти различия оказались статистически недостоверными. Эффективным оказался нистатин, используемый в виде суспензии или пастилок, хотя эффективность первой формы значительно ниже, чем второй [29].

В настоящее время для лечения всех клинических форм кандидоза наиболее широко используют флуконазол (дифлюкан) в различных формах [30]. Однако в последние годы в связи с широким его применением в профилактических целях, накопились многочисленные данные о выделении от больных резистентных к флуконазолу штаммов C. albicans. Кроме того, некоторые виды рода Candida (C. glabrata, C. krusei, C. dubliniensis) или часть штаммов названных видов также резистентны к нему, а эта резистентность может быть генетически обусловленной [31].

В редких случаях при лечении орального кандидоза препараты азолового ряда по различным причинам не могут быть использованы или даже приходится их отменять. В таких случаях могут быть использованы неспецифические методы лечения: примочки на ночь с гипохлоритом натрия, микроволновое облучение, полоскания, содержащие хлоргексидин (дентозан, корсодилплак броксодин), а также некоторые применяемые местно антимикробные препараты (цетилпиридиний хлорид, хлоргексидин глюконат, гексетидин, сандвинарин-хлорид), причем наиболее эффективным оказалось первое из названных средств [32,33].

При изучении механизма действия антимикотиков (нистатина, амфотерицина В, 5-фтороцитозина, кетоконазола и флуконазола) в субпороговых концентрациях при лечении кандидоза ротовой полости оказалось, что при кратковременном воздействии этих препаратов угнетается образование ростковых трубок у Candida, уменьшается адгезия клеток к эпителию слизистых оболочек и, таким образом, снижается инвазивный потенциал патогена и возрастает элиминация грибов из ротовой полости. Снижение адгезии обусловлено уменьшением гидрофобности клеточной стенки грибов, а также тем, что длительное лечение кандидоза антимикотиками приводит к исчезновению с поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек белка с молекулярной массой 35 кДа, который является рецептором адгезина грибов Candida [34-36].

У лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита, грибковые инфекции, вызванные Candida spp. и Cryptococcus spp. встречаются значительно чаще, чем у неинфицированных. В связи с тем, что у ВИЧ-инфицированных лиц обычно имеется клеточно-функциональный «дисбаланс» иммунной системы, у них могут быть и заболевания, вызываемые аспергиллами, пенициллами, мукорами и другими грибами [37]. Кандидоз ротовой полости у этой категории больных, в зависимости от стадии заболевания, регистрируется значительно чаще: от 21, 9% до 74%. У больных СПИД'ом детей, находящихся в 3-ей стадии заболевания, кандидоз ротовой полости, а также системные грибковые заболевания, регистрировали чаще. По данным отечественных исследователей, они обнаружены у 89% пациентов [38,39]. Наличие орального кандидоза у ВИЧ-позитивных лиц, а также его сочетание с туберкулезом [40] является индикатором перехода ВИЧ-инфицированности в клиническую стадию заболевания СПИД'ом.

Механизмы возникновения орального кандидоза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом аналогичны таковым у иммунокомпетентных пациентов. Так, по данным Ву и Самаранайки (Wu, Samaranayke, 1996) [41], которые исследовали способность к продукции протеиназ штаммами C. albicans ротовой полости, выделенными от больных, 50% из которых были инфицированы ВИЧ, а 50% – нет, оказалось, что все штаммы, выделенные от инфицированных ВИЧ, продуцировали протеиназы, тогда как у неинфицированных эта цифра составляла лишь 56%. При инкубации выделенных штаммов с нистатином, амфотерицином В, клотримазолом в дозах 1/4 и 1/16 минимальной ингибирующей концентрации (МИК) наблюдали снижение уровня продукции протеиназ, причем сильнее это снижение выражено у штаммов, выделенных от больных, не инфицированных ВИЧ. Исследованиями последних лет [42-44] установлено, что, препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции, оказывают лечебный эффект и при оральном кандидозе.

Известно, что наиболее частым возбудителем орального кандидоза является C. albicans, но у 10-15% больных выделяются штаммы, не принадлежащие к этому виду [45-46]. Их выделяли, главным образом, от больных с низким уровнем СD4 лимфоцитов и больных, ранее интенсивно леченных азоловыми препаратами. Часто инфекция была вызвана разными штаммами (C. albicans в сочетании с другими), что затрудняло оценку in vitro чувствительности к лекарственным препаратам, тем более, что 90% штаммов не C. albicans были нечувствительны к флуконазолу [47-49]. Большинство этих штаммов составляли C. krusei, C. glabrata, C. dubliniensis, причем у детей доля видов, не относящихся к C. albicans, доходила до 50%, тогда как у взрослых, в среднем, до 87 % [50,51].

В связи с довольно частым появлением штаммов Candida, устойчивых к наиболее широко используемым лекарственным препаратам, возникает необходимость выбора последних. По мнению Тумбарелла с соавт. (Tumbarella, et al., 1996) [52], перед началом лечения нужно тщательно анализировать чувствительность in vitro выделенных штаммов. В особенности это касается C. albicans - вида, у которого нередко стали отмечать резистентность к лекарственным препаратам [53]. В целях прогноза эффективности лечения кандидоза необходимо определение чувствительности патогена к одной, заранее известной, концентрации антимикотика (метод Оддса) [54-55]. Так, применение этого метода у ВИЧ-инфицированных лиц с оральным кандидозом при испытании на чувствительность к кетоконазолу помогло в 75% случаев предсказать неэффективность данного препарата.

Наиболее часто используемыми препаратами для лечения орального кандидоза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом людей являются флуконазол, кетаконазол и итраконазол.

В связи с появлением флуконазол-резистентных штаммов Candida sp. у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом людей возникает проблема их эффективного лечения другими препаратами, одним из которых чаще всего является итраконазол. Однако показано, что при лечении флуконазол-резистентного кандидоза длительно и большими дозами итраконазола у пациентов могут возникнуть штаммы, резистентные к обоим азолам; при этом только 30% флуконазол-резистентных штаммов оказались нечувствительными к итраконазолу. По другим наблюдениям, среди штаммов, резистентных к флуконазолу, не было культур, устойчивых к итраконазолу [56]. При лечении ВИЧ-инфицированных больных оральным кандидозом эффективнее оказались водные препараты итраконазола, чем капсульные [57], причем добавление циклодекстрана улучшает клинический эффект лечения итраконазолом. К настоящему времени для лечения флуконазол-резистентных форм кандидоза у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД'ом пациентов предложен препарат из группы триазолов - вориконазол, успешно прошедший все этапы клинических испытаний [58].

Таким образом, кандидоз ротовой полости является довольно распространенным заболеванием, а у лиц с дефектами иммунитета его частота значительно возрастает. Несмотря на общие патогенетические механизмы его возникновения у иммунокомпетентных и иммунодефицитных лиц, у последних клинические проявления разнообразнее: шире спектр выделяемых видов Candida spp., труднее диагностика и лечение этого заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Scully C., el-Kabir M., Samaranayake L.P. Candida and oral candidosis: a review//Crit. Rev Oral. Biol. Med.-1994.-Vol.5,№2. -P.125-157.

2. Mochey M.A., Thomas J., Serois D. Oral candidosis//Int. J. Dermatol.-1995.-Vol.34, №11. -P.759-765.

3. Samaranayake L.P., Nair R.G. Oral Candida infections- a review//Indian J. Dent. Res.-1995.-Vol.6,№3.-P.69-82.

4. Axell T., Samaranayake L.P., Reichart P.A., Olsen J. A proposal for reclassification of oral candidosis[editorial]//Oral. Surg., Oral. Med., Oral Pathol., Oral. Radiol. Endod.-1997.-Vol.84,№2.-P.111-112..

5. Xu Y., Hu B. Multifactor analysis of predisposing factors of oral candidosis in adults//Chung Hua Kou Chiang Hsueh Tsa Chih.-1998.-Vol.31,№1.-P.40-41.

6. Ruhnke M. Грибковые инфекции у иммунокомпрометированных пациентов (экспресс-диагностика, терапия, профилактика)//Проблемы медицинской микологии.-2000.-Т.2, №1.-С.4-16.

7. Budtz -Jistrokmensen E., Moion P., Banon-Clement J.M., Baehni P. Oral candidosis in long-term hospital care: comparison of edentilous and dentate subjects // Oral. Dis.-1996. -Vol. 2, №4.- P.285-290.

8. Abu-Elteen K.H., Abu-Alteen R.M. The prevalence of Candida albicans populations in the mouths of complete denture wearers //New Microbiol.-1998.-Vol.21, №1.-P.41-48.

9. Gupta P., Fandi M.M., Rawat S., Sharma P. Clinical profile and risk factors for oral candidosis in sick newborns//Indian Pediatr.-1996.-Vol.33,№4. -P.299-303.

10. Винокурова С.М., Виноградова М.Ю., Пронина Б.В., Игнатьева С.М. Некоторые клинико-эпидемиологические особенности кандидоза у новорожденных недоношенных детей// Проблемы медицинской микологии.-2000.-Т.2,№2.-С.21-26.

11. Tomsikova A., Zahradnik F. Virulenz-Faktoren bei Candida albicans// Hautnah. Dermatologie. -1990. -Vol.6, №5. -S.27-34.

12. Климов Л.А. Адгезивные свойства грибов рода кандида, выделенных от детей дома ребенка, страдающих воспалительными заболеваниями респираторного тракта. Ряз. мед. ин-т. -Рязань, 1991.-10с. -Деп. в ВИНИТИ 27.09.81, №3808-691.

13. Mitrovic S., Kranjcic I., Arsic V., Dramic A. In vitro proteinase and phospholipase activity and pathogenicity of Candida species: [Pap.] 9^th. Mediterr. Congr. Chemother. Adv. Antimicrob. Chemother.-Milan,1994 //J. Chemother.-1995.-Vol.7, №4, Suppl. -P.43-45.

14. Kanhe T., Culter J. E. Evidence for adhesin activity in the acid-stable moiety of the phosphomannoprotein cellwall complex of Candida albicans //Infec. and Immun.-1994.-Vol.62, №5. -P.1662-1668.

15. Hoslettiere M. K. An integrin-like protein in Candida albicans: Implications for pathogenesis //Trends Microbiol.-1996.-Vol.4,№6. -P.242-246.

16. Inbert-Bernard C., Valentin A., Reynes J. et al. Adherence aux cellules epitheliales buccales de souches de Candida albicans isolees chez des patients VIH+: correlation, avecle serotype, la: sensibilite au flaconazole et la virulence // Pathol. Biol.-1994. -Vol.42, №6.- P.567-573.

17. Hoegli L., Ollert M., Korting H.C. The role of Candida albicans secreted aspartic proteinase in the development of candidoses //J. Mol. Med.-1996.-Vol.74, №3. -P.135-142.

18. Schaller M., Schafer W., Korting H.C., Hube B. Differential expression of secreted aspartyl proteinases in a model of human oral candidosis and in patient samples from the oral cavity //Mol. Microbiol. -1998. -Vol.29, №2. -P.605-615.

19. Schaller M., Korting H.C., Schafer W. et al. Investigations on the regulation of secreted aspartyl proteases in amodel of oral candidiasis in vivo//Mycoses.-1988.-Vol.41, Suppl.2.-P.69-73.

20. Szkaradkiewicz A., Saponar E., Krzeminacuteska-Jacutekowiak E. et al. Serum interferon-gamma (IFN-gamma) in chronic oral candidosis //Med. Mycol.-1998.-Vol.36,№5.-P.269-273.

21. Klotz S.A. Plasma and extracellulas matrix proteins mediate in the fate of Candida albicans in the human host // Med. Hypotheses.-1994.-Vol.42,№5.-P.328-334.

22. O'Sullivan J.M., Cannon R.D., Sullivan P.A., Jenkinson H.F. Identification of salivary basic proline-rich proteins as receptors for Candida albicans adhesion// Microbiology. -1997. -Vol.143, Pt2. -P.341-348.

23. Jimenez-Lucho V., Ginsburg V., Kriven H.C. Cryptococcus neoformans, Candida albicans and other fungi bind specifically to the glycosphingolipid lactosylceramyde (Galbb1-4Gtcb4(Cer), a possible adhesion recepter for yeasts //Infec. and Immun.-1990.-Vol.58,№7.-P.2085-2090.

24. Шевяков М.А. Кандидоз слизистых оболочек пищеварительного тракта// Проблемы медицинской микологии.-2000.-Т.2,№2.-С.6-10.

25. Richnke M., Schmidt-Westhausur A., Traudmann M. In vitro activities of voricona zole (UK-109496) against fluconazole-susceptibility and resistant C.albicans isolates from oral cavities of patients with human immunodeficiency virus infection//Antimicrob. Agents and Chemother.-1997.-Vol.41,№3.- С.575-577.

26. Fotos P.G., Lilly J.P. Clinical management of oral and perioral candidosis// Dermatol. Clin.-1998.-Vol.14, №2. -P.273-280.

27. Monteil R.A., Madinier I., Le Fichaux Y.In vitro antifungal resistance of oral Candida albicans strains in non-AIDS//Oral/ Microbiol. Immunol.-1997.-Vol.12,№2.-P.126-128.

28. Blomgren J., Berggren U., Jontell M. Fluconasole versus nystatin in the treatment of oral candidosis //Acta Odontol. Scand.-1998.-Vol.56, №4. -P.202-203.

29. Millns B., Martin M.V. Nystatin pastilles and suspension in the treatment of oral candidosis//Br. Dent. J. -1996.-Vol.181,№6.-P.209-211.

30. Шевяков М.А. Стандартные подходы к диагностике и лечению кандидоза слизистых оболочек пищеварительного тракта// Проблемы медицинской микологии.-2000.-Т.2,№2.-С.53.

31. Moran J.P., Sanglard D., Donnelly S.M. et al. Identification and expression of multidrug transporters responsible for fluconazole resistence in Candida dublidiensis //Antimicrob. Agents Chemother.-1998. -Vol.42, №7.-P.1819-1830.

32. Pizzo G., Giuliana G. Antifungal activity of chlorhexidine containing mouthrinses. An in vitro study // Minerva stomatol.-1998. -Vol.47, №12. -P.665-671.

33. Giuliana G., Pizzo G., Milici M.E., Giangreco R. In vitro activities of antimicrobial agents against Candida species //Oral. Surg., Oral. Med., Oral Pathol., Oral Radiol. Endod.-1999. -Vol.87, №1. -P.44-49.

34. Ellepola A.N., Samaranayake L.P. The effect of limited exposure to antifungal agents on the germ tube formation of oral Candida albicans //J. Oral. Pathol. Med.-1998.-Vol.27,№5.-P.213-219.

35. Ellepola A.N., Samaranayake L.P. Adhesion of oral Candida albicans isolates to denture acrylic following limited exposure to antifungal agents //Arch. Oral. Biol.-1998. -Vol.43, №12. -P.999-1007.

36. Ellepola A.N., Samaranayake L.P. Adhesion of oral Candida albicans to human buccal epithelial cells following limited exposure to antifungal agents // J. Oral. Pathol. Med.-1998.-Vol.27,№7.-P.325-332.

37. Ampel N.M. Emerging disease issues and fungal pathogens associated with HIV infection // Emerg. Infect. Dis.-1996.-Vol.2, №2. -P.109-116.

38. Горшкова Н.В., Лесовой В.С., Козырев О.А. Кандидоз у ВИЧ-инфицированных больных//3-й Междунар. микол. симп. «Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии». Тез.докл. –СПб., 1995.-С.40.

39. Гяургиева О.Х., Горшкова Г.И., Богомолова Т.С., Живич М.Б. Микозы и микозоносительство у ВИЧ-инфицированных больных //3-й Междунар. микол. симп. «Патогенез, диагностика и терапия микозов и микогенной аллергии». Тез. докл.-СПб., 1995.-С.41.

40. Talib S.H., Singh J. A study of interrelationship of 60 HIV positive cases with coexistent oral candidosis and tuberculosis //Indian J. Pathol. Microbiol.-1997.-Vol.40,№3.-P.377-382.

41. Wu T., Samaranayake L.P., Cao B.Y., Wang J. In vitro proteinase production by oral Candida albicans isolates from individuals with and without HIV infection and its attenuation by antimycotic agents // J. Med. Microbiol.-1996.-Vol.44,№4.-P.311-316.

42. Cauda R., Taczonelli E., Tumbarello M. et al. Hum.Retrovir. Role of protease inhibitors in preventing recurrent oral candidosis in patients with HIV infection: a prospective case control study//J. Acquir. Immune Defic. Syndr. Hum.Retrovirol.-1999.-Vol.21,№1.-P.20-25.

43. Hoegl L., Thoma-Gieber E., Rockeri M., Korting H.C. HIV protease inhibitors influence the prevalence of oral candidosis in HIV-infected patients: a 2-year study//Mycoses.-1998. -Vol.41, №7-8. -P.321-325.

44. Hoegl L., Thoma-Greber E., Rocken M., Korting H.C. Shift from persistent oral pseudomembranous to erythematous candidosis in a human immunodeficiency virus (HIV)-infected patient upon combination treatment with an HIV protease inhibitor//Mycoses.-1996.-Vol.41,№5-6.-P.213-217.

45. Кубась В.Г., Чайка Н.А. Кандидоз.-СПб.,1994.-40с.

46. Елинов Н.П., Васильева Н.В. Место и значение медицинской микологии в пяду микробиологических, гигиенических и клинических дисциплин//Микробиология в гигиене и клинической медицине (Хлопинские чтения).-СПб., СПбМАПО,2000.-С.56-61.

47. Cartledge J.D., Midgley J., Gazzard B.G. Non-albicans oral candidosis in HIV-positive patients//J. Antimicrob. Chemother.-1999.-Vol.40,№3.-P.419-422

48. Dronda F., Alonso-Sanz M., Laguna F. et al. Mixed okopharyngeal candidiasis due to Candida albicans and non-albicans Candida strains in HIV-infected patients // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.-1996.-Vol.15,№6.-P.446-452.

49. Hoegl L., Thoma-Greber E., Rocken M., Korting H.C. Persistent oral candidosis by non-albicans Candida dtrains including Candida glabrata in a human immunodeficiency virus-infected patient observed over a period of 6 years//Mycoses.-1996.-Vol.41,№7-8.-P.335-338

50. Rodero R., Boutureira M., Dernkura H. et al. Yeast infections: causative agents and their antifungal resistance in hospitalised pediatric patients and HIV-positive adults//Rev. Argent. Microbiol.-1997.-Vol.25,№1.-P.7-15.

51. Coleman D., Sullivan D., Harrington B. et al. Molecular and phenotypic analysis of Candida dubliniensis: a recently identified species linked with oral candidosis in HIV-infected and AIDS-patients// Oral. Dis.-1997.-Vol.3.-Suppl.1.-S.96-101

52. Tumbarello M., Caldarolla G., Tacconelli F. et al. Analysis of the risk factors associated with the emergence of azole resistant oral candidosis in the course of HIV Infection//J. Antimicrob. Chemother.-1996.-Vol.38,№4.-P.691-699.

53. Hartz A.S., Cury A. E., Compertz O. F. et al. Candida albicans from aids patients, Susceptibility in vitro to antifungal agents//Rev.Microbiol.-1992.-Vol.23,№2.-P.133-135.

54. Cartiedge J.D., Midgely J., Gazzard B. G. Relative growth measurement of Candida species in a simple concentration of fluconazolepredicts the clinical responce to fluconazole in HIV infected oatients with oral candidosis//J. Antimicrob. Chemother.-1996.-Vol.37,№2.-P.275-283.

55. Cartiedge J.D., Midgely J., Gazzard B.G. Clinical response to ketoconazole of HIV-related oral candidosis is predicted by Odds' relative growth method of susceptibility testing // J. Antimicrob. Chemother.-1997.-Vol.40,№1.-P.117-119.

56. Cartiedge I.D., Midgely J., Gazzard B.G. Itraconazole solution: higher serum drug concentrations and better clinical response rates than the capsule formulation in acquired immunodeficiency syndrome patients with candidosis//J.Clin.Pathol.-1997.-Vol.50,№6.-P.477-480.

57. Cartiedge J.D., Midgely J., Gazzard B.G. Itraconazole cyclodextrin solution: the role of in vitro susceptibility testing in predicting successful treatment of HIV-related fluconazole-resistant and fluconazole-susceptible oral candidosis //AIDS. -1997. -Vol.11, №2. -P.163-168

58. Митрофанов В.С. Системные антифунгальные препараты // Ж. Проблемы медицинской микологии.- 2001.- Т.3, № 2.- С.6-14.