Серия: практические руководства Общества инфекционных болезней США (IDSA).

Практическое руководство по лечению кандидоза

Peter G. Pappas, John H. Rex,  Jack D. Sobel,  Scott G. Filler, William E. Dismukes, Thomas J. Walsh,  John E. Edwards

Clinical Infection Diseases – 2004 -Vol. 38-P. 161-189.

Исполнительное резюме

Грибы рода Candida -  наиболее частый возбудитель грибковых инфекций. Candida вызывают широкий диапазон инфекций: от не угрожающих жизни заболеваний кожи и слизистых оболочек до инвазивных процессов, которые могут поражать практически любой орган. Такой широкий диапазон инфекций требует такого же широкого диапазона диагностических и терапевтических лечебных стратегий. Этот документ суммирует текущие знание о лечении различных форм кандидоза и является директивным руководством Общества инфекционных болезней США (IDSA) для лечения кандидоза. Во всем документе рекомендации  по лечению выбраны согласно стандарту и по схеме, используемой в других руководящих документах IDSA, чтобы иллюстрировать достоверность основных данных. Документ охватывает 4 основные области.

     Роль микробиологической лаборатории. В большей степени, чем для других грибов, лечение кандидоза может теперь определяться тестами чувствительности in vitro. Тем не менее, тесты на чувствительность не считаются рутинной процедурой во многих лабораториях и не всегда быстро доступны и обычно не рассматриваются как стандартная методика в ведении больного. Знание о видах, вызывающих инфекционный процесс, тем не менее полезно и может использоваться как руководство к лечению. Руководство рассматривает доступную информацию,  поддерживающую современные тесты и интерпретирующую контрольные точки и размещают эти данные в клиническом контексте. Тесты на чувствительность наиболее полезны в тех случаях, когда мы имеем дело с глубокими инфекциями, обусловленной не-albicans видами Candida. В этих случаях, особенно, если больного предварительно уже лечили антифунгальными азолами, должна быть рассмотрена возможность микробиологической резистентности.

Лечение инвазивного кандидоза. В дополнение к острому гематогенному кандидозу, практическое руководство рассматривает стратегии лечения 15 других форм инвазивного кандидоза (таблица 2). Обширные данные рандомизированных исследований доступны только по лечению острого гематогенного кандидоза у больных без нейтропении. Выбор лечения других форм кандидоза базируется на сериях наблюдений или отдельных сообщениях. В целом, в лечении используют амфотерицин В, азолы и эхинокандины. Выбор терапии определяется между препаратами с большей активностью против некоторых non-albicans разновидностей (например, Candida krusei) т.е. амфотерицином В и эхинокандинами и, с другой стороны, пероральными и внутривенными антифунгальными азолами. Флуцитозин имеет активность против многих изолятов Candida, однако используется редко.

     Лечение кандидоза кожи и слизистых оболочек. В терапии инфекций слизистой оболочки доминируют антифунгальные азолы. Эти препараты могут использоваться местно или системно, была доказана их безопасность и эффективность. Существенная проблема с заболеваниями слизистых оболочек - склонность у некоторой части больных к рецидивам. В небольшом количестве случаев, объяснение причин таких рецидивов очевидно (например, рецидивы орофарингеального кандидоза у лиц с манифестирующей и неконтролируемой ВИЧ-инфекцией), но у других пациентов причина так и остается неясной (например, рецидивы вагинита у здоровых в других отношениях женщин). Рациональные стратегии для этих ситуаций обсуждены в руководстве  с учетом возможности возникновения через какое-то время резистентности к используемым антифунгальным препаратам.

     Профилактика инвазивного кандидоза. Профилактические стратегии полезны, если риск развития заболевания, являющегося мишенью такой терапии, в определенной группе больных значимо выше, чем в других. Отобранные группы больных, получающих терапию, индуцирующую длительную нейтропению (например, реципиенты костного мозга) или лиц с пересадкой солидных органов (например, реципиенты печени), имеют достаточно высокий риск развития инвазивного кандидоза и могут требовать профилактической терапии.

Таблица 1. Оценочная система IDSA  для обозначения рейтинга  клинических рекомендаций.

Таблица 2. Сводная таблица рекомендаций по лечению кандидоза

Примечания: АТ-В – амфотерицин В деоксихолат; липосом. АТ-В – липосомальные формы амфотерицина В.

^a Каспофунгин применяет у взрослых: 70 мг – доза насыщения и затем 50 мг внутривенно.

^b Амфотерицин В внутри вено и перорально и каспофунгин внутривенно показано при рефрактерном или фарингеальном кандидозе.

^c  Вориконазол, амфотерицин В и каспофунгин показаны при тяжелом и/или рефрактрерном к терапии кандидозе пищевода.

Введение

     Отношения между эпидемиологией кандидозной инфекции и терапией. Хотя Candida albicans и остается наиболее частым патогеном при орофарингеальном и кожном кандидозе, non-albicans разновидности Candida и становятся все более частой проблемой при инвазивном кандидозе. Эта проблема особенно существенна для больных с острыми опасными для жизни инвазивными кандидозными инфекциями. Хотя в настоящее время, если известен вид гриба,  чувствительность Candida к доступным противогрибковым агентам и может быть предсказана (табл.3), отдельные изоляты вовсе не обязательно следуют общим правилам. Например, C. albicans обычно восприимчивы ко всем основным антифунгальным агентам. Однако резистентность к азолам для этого вида теперь хорошо описана среди ВИЧ-инфицированных больных с рецидивирующим орофарингеальным кандидозом и также имеются сообщения о спорадических случаях у критических больных взрослых с инвазивным кандидозом или у здоровых взрослых. По этой причине, исследование чувствительности к азолам все более и более важно в подборе терапии у больных кандидозом, особенно в случаях, когда нет ответа на лечения препаратами первой линии. С другой стороны, большинство изолятов Candida, кажется, остаются восприимчивыми к амфотерицину B, хотя недавние данные предполагают, что изоляты Candida glabrata и C. krusei могут потребовать введения этого препарата  в максимальных дозах (см. ниже).

Таблица 3. Обычные варианты чувствительности Candida spр.

Примечания: За исключением амфотерицина В, представленные данные основаны на использовании метотидики NCCLS M27-A. Данные по амфотерицину В также включает результаты исследований, при которых были использованы модификации методики М27-А для улучшения определения резистентных к амфотерицину В штаммов. Смотри таблицу 4 со значениями основных МИК. Обозначения: I – относительно резистентный, R – резистентный, S – чувствительный, S-DD – дозо-зависимая чувствительность.

^aМетоды определения чувствительности к эхинокандинам (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) не стандартизированы и поясняющие критерии недоступны. Эти три препарата в целом показали схожую активность и вследствие этого составляют один класс. На основании исследования относительно МИК штаммов C. parapsilosis и C. guilliermondii установлена тенденция с наличию для них более высокой МИК, чем для других видов. Однако, значение этих данных в настоящее время не ясно, а клинических ответ на каспофунгин был получен для всех видов Candida.

^bНа основании недавних обзоров полученных из крови штаммов 10-15% штаммов C. glabrata резистентны к флуконазолу.

^сВ добавок, 46-53% штаммов C. glabrata и 31% штаммов C. krusei резистентны к итраконазолу.

^dЗначения МИК для вориконазола еще окончательно не установлены. На основе недавних исследований МИК  для C. glabrata и  C. krusei выше, чем для большинства других видов. Тем не менее, эти МИК в целом ≤ 1 мкг/мл, поэтому эти виды потенциально поддаются лечению (на основании достижения соответствующего уровня препарата в крови) и такая успешная терапия была описана. В таблицу введены данные исходя из имеющейся скудной информации.

^eНа основе сопоставления данных in vitro и in vivo предполагается, что значительная часть штаммов C. glabrata и  C. krusei имеют пониженную чувствительность к амфотерицину В.

^fХотя у не для  всех изолятов, но резистентность к амфотерицину В для некоторых штаммов этого вида была четко установлена.

      Тесты на чувствительность и дозы препаратов. Интенсивные усилия по развитию стандартизированных, воспроизводимых и клинически полезных тестов на чувствительность грибов к антимикотическим препаратам закончились созданием методики NCCLS M27-A (в настоящее время усовершенствована как методика M27-A2), используемой для исследования чувствительности дрожжеподобных грибов. Приведенные данные, интерпретирующие контрольные точки (breakpoints), с использованием этого метода, доступны для тестирования чувствительности Candida spp. к флуконазолу, итраконазолу и флуцитозину. Важны несколько особенностей этих контрольных точек. Во-первых, эти интерпретирующие контрольные точки не должны использоваться с другими методами без обширных исследований. Хотя методология M27-A2  - не единственно возможный способ определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC), использование M27-A2 интерпретирующих контрольных точек другими методами нужно осторожно, поскольку даже небольшие  изменения в методологии могут дать результаты, которые не позволят правильно интерпретировать эти контрольные точки. Во-вторых, эти интерпретирующие контрольные точки сильно влияют на определение дозы антифунгальных азолов. Новая категория оценки - S-DD (зависимость от соотношения чувствительность-доза/растворение) показывает, что максимизация дозы и биодоступности является критической для успешной терапии. В случае флуконазола, данные исследований и на животных и на человеке предполагают, что изоляты, исследованные по S-DD, можно успешно лечить, начиная с дозы 12 мг/кг/день. Хотя специальных исследований до настоящего времени не производилось, метод введения в первый день двойной обычной ежедневной дозы флуконазола как дозы нагрузки - фармакологически рациональный способ быстро достигнуть более высоких устойчивых уровней препарата в крови. В случае использования пероральной формы итраконазола абсорбция довольно непредсказуема, и достижение уровней в сыворотке крови >=0,5 мкг/мл (обычно определяется быстродействующей жидкостной хроматографией) кажется важным для успешной терапии. Наконец, эти контрольные точки были определены на основе данных, полученных от 2 групп инфицированных пациентов: больных с орофарингельным кандидозом и кандидозом пищевода (флуконазол и итраконазол) и пациентов с инвазивным кандидозом (главным образом больные с кандидемией, не имеющие нейтропении; использовали только флуконазол). Хотя эти ограничения подобны ограничениям для интерпретации контрольных точек для антибактериальных агентов, и хотя такая экстраполяция этих результатов к другим назначениям кажется рациональной, на основе данных терапии на моделях in vivo, все еще благоразумно учитывать ограничения данных при использовании контрольных точек. Наряду с чувствительностью при выборе терапии следует учитывать фармакологию, безопасность, опубликованные данные о применении и лекарственные взаимодействия. Например, большинство штаммов Candida чувствиельны к итраконазолу, однако только недавно этот препарат стал доступен в форме для парентерального введения и не был детально изучен как средство для лечения кандидоза, исключая инфекции слизистых оболочек.

     Надежные и убедительные интерпретирующие контрольные точки еще не доступны для амфотерицина B. Методика NCCLS M27-A достоверно не выделяет штаммы, резистентные к амфотерицину B. Варианты метода M27-A , используя различные среды, методы определения МИК на основе агара, и измерения минимальной фунгицидной концентрации, кажется, увеличивают возможность обнаружения резистентных штаммов. Хотя эти методы пока еще недостаточно стандартизированы, чтобы разрешить их  рутинное использование, несколько обобщений становятся очевидными. Во-первых, резистентность к амфотерицину B чрезвычайно редка среди изолятов C. albicans, Candida tropicalis, и Candida parapsilosis. Во-вторых, штаммы Candida lusitaniae, наиболее часто демонстрируют легко определяемую и клинически очевидную резистентность к амфотерицину B. Хотя далеко не все штаммы являются резистентными, отсутствие эффекта от лечения амфотерицина В четко зафиксировано. В-третьих, все большее число данных предполагает, что немаленькая часть штаммов C. glabrata и C. krusei может быть резистентной к амфотерицину B.  И важно, что введение повышенной дозы амфотерицина B при помощи использования липид-ассоциированных форм может не всегда адекватно преодолеть эту резистентность. Также, из-за эффектов липида in vitro  при тестах на чувствительность к амфотерицину B нужно всегда использовать обычный амфотерицин B, а не липид-ассоциированную форму препарата. К сожалению, истинная частота и клиническая обоснованность этих наблюдений являются сомнительными. Самая рациональная современная терапия инфекций, вызываемых этими видами грибов (C. lusitaniae, C. glabrata, и C. krusei), таким образом, определяется: (1) пониманием возможности истинной микробиологической резистентности среди видов и (2) разумным и осторожным использованием тестов на чувствительность. Когда амфотерицин B используется для лечения инфекций, вызванной C. glabrata или C. krusei, может быть необходимо применение доз минимум 1 мг/кг/день, особенно у глубоко иммунокопрометированных пациентов.

Интерпретируемые данные пока еще не доступны для других веществ, которые включают, прежде всего, новейшие триазолы широкого спектра действия (вориконазол, позаконазол и равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин). Хотя данные МИК для этих веществ известны для всех основных видов Candida (табл.3), интерпретация этих МИК в связи с достижимым концентрациями в крови  не определена. Это в определенной степени относится и эхинокандинам.

Практическое использование в клинике тестов на чувствительность к антифунгальным препаратам. Тесты на чувствительность к антифунгальным препаратам не носят статус стандартных для использования в практике и широко не применяются, а результатов тестирования иногда приходятся долго ждать. Наиболее важны эти данные для флуконазола, резистентность к которому является наиболее непреодолимой. Необходимость исследования на резистентность к флуконазолу прежде всего относится к C. glabrata, частота резистентности которой к флуконазолу расценивается выше 15%. Тестирование чаще всего производится двумя путями. Первый, тесты на чувствительность применяют при оценке возможных случаев недостаточного клинического ответа на лечение. Второй, когда данные могут помочь в изменении терапии при переходе от парентеральных препаратов другого класса на пероральный флуконазол. Эти представления наиболее более всего преобладают, когда подбирают амбулаторное лечение или для лечения инфекций, нуждающихся в длительной терапии (например, менингит, эндокардит или остеомиелит).

Таблица 4. Контрольные точки чувствительности для штаммов грибов Candida.

Препараты и их применение.

Быстрые темпы разработки антифунгальных препаратов привели к недавнему лицензированию двух новых антифунгальных средств (вориконазола и каспофунгина), вместе с активной разработкой 4 других (равуконазола, позакогназола, микафунгина и анидулафунгина). В добавок, получены новые данные по итраконазолу и липид-ассоциированным формам амфотерицина В. Хотя все эти компоненты имеют существенную активность против грибов Candida, количество данных клинических исследований этих веществ для лечения кандидоза было ограничено. С целью введения этих препаратов в практическое руководство, доступные данные по этим новым лицензированным агентам будут подытожены здесь.

Итраконазол. Был лицензирован для внутривенного применения раствор итраконазола в гидрокси-пропил-β-циклодекстрине. Эта лекарственная форма вводится в дозе 200 мг каждые 12 часов всего 4 введения (т.е. 2 дня) и затем следует 200 мг в день и был лицензирован на основе того, что данный режим доказано дает адекватные уровни препарата в крови более быстро и менее вариабельно в зависимости от конкретного больного, чем пероральные формы. Хорошо известна активность итраконазола при кандидозе слизистых оболочек (смотри ниже неврожденный кандидоз слизистых оболочек и кожи), но появление внутривенных форм делает возможным лечить инвазивные формы заболевания. Хотя итраконазол предполагает такую же широкую активность как и флуконазол, эти два препарата имеет довольно различные фармакологические свойства и клиническую активность в отношении других микозов. Более того, нет информации об официальных исследованиях внутривенного итраконазола для лечения инвазивного кандидоза. Поэтому, обсуждение лечения инвазивного кандидоза не обращается к использованию внутривенного итраконазола.

Вориконазол и другие новейшие антифунгальные азолы. Вориконазол в настоящее время доступен как в форме для приема per os, так и для парентерального введения. Он, так же, как и флуконазол, активен при кандидозе пищевода, хотя его применения было связано с большими побочными эффектами, что было представлено в недавних исследованиях. Среди 4 детей, которые получали вориконазол как «препарат спасения», кандидемия «ушла» у одного из двух и диссеминированный кандидоз разрешился у 1 из 2. Указывается, что вориконазол имеет потенциальную активность против некоторых резистентных к флуконазолу штаммов. Из 12 ВИЧ-инфицированных больных с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода, вызванным  C. albicans, 7 были вылечены, а состояние 3 улучшилось вследствие терапии вориконазолом. Согласуясь с активностью вориконазола против C. krusei в морских свинок, недавний опыт открытого исследования сообщил об ответе у 7 (70%) из 10 больных с инвазивным кандидозом, вызванным этим видом. На основе этих данных, вориконазол лицензирован в Европейском Сообществе для «лечения резистентной к флуконазолу серьезной инвазивной кандидозной инфекции (включая C. krusei)». В ожидании результатов недавно завершенного всемирного исследования активности при кандидемии, в США вориконазол пока еще не лицензирован для лечения этой формы заболевания,

Противокандидозная активность in vitro других азолов, находящихся в активной разработке (позаконалол и равуконазол) также очень хорошая. Доступные клинические данные по позаконазолу включают успешную терапию инвазивного кандидоза, успешную терапию азоло-рефрактерного орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных и 2 рандомизированных сравнительных показателей эффективности соизмеримых с имеющимися у флуконазола в отношении нерефрактерного к азолам кандидоза пищевода. Доступные данные по равуконазолу включают рандомизированную фазу II дозо-определительного исследования, показавшего клиническую эффективность, сопоставимую с флуконазолом при нерефрактерном к азолам кандидозе пищевода.

Каспофунгин и другие антифунгальные эхинокандины. Каспофунгин – первый лицензированный  антифунгальный эхинокандин. Как и все препараты этого класса, он доступен в форме только для парентерального введения и его спектр в значительной степени ограничен грибами родом Candida и Aspergillus. Когда делает выбор эмпирической терапии, следует помнить, что препараты этого класса не имеют активности против Cryptococcus neoformans и мицелиальных грибов кроме Aspergillus.

Как было установлено, каспофунгин так же эффективен, как амфотерицин В и флуконазол, при лечении орофарингеального и эзофагального кандидоза. Likewise, Mora-Duarte и соавт. обнаружили, что каспофунгин (70 мг доза насыщения и затем 50 мг в день у взрослых) эквивалентен, но лучше переносится, чем амфотерицин В деоксихолат (0,6-1,0 мг/кг/день) в случаях инвазивного кандидоза (83% из которых были с кандидемией, 10% - с перитонитом и 7% - смешанные случаи). И наконец, каспофунгин был эффективен у 72% больных с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода. Этот препарат заявлен как эффективный против всех видов Candida, хотя МИК некоторых штаммов C. parapsilosis и Candida guillermondii  относительно более высокие. Значение этих более высоких МИК все еще исследуется, но данные вышеупомянутых исследований Mora-Duarte и соавт. наводят на мысль об их возможной клинической значимости. Хотя C. parapsilosis вызывали только 19% случаев фунгемии в группе, которую лечили каспофунгином, он был связан с 42% случаев персистирующей фунгемии. Напротив, распределение видов в группе кандидемии, леченой амфотерицином В, было более соответственным. Необходимо подчеркнуть, тем не менее, что общее число случаев очень маленькое и что общий уровень успешного лечения инфекций, обусловленных C. parapsilosis был подобен в обеих группах. Таким образом, эти данные говорят о том, что эхинокандины могут быть успешно использованы для лечения фунгемии, обусловленной C. parapsilosis, в то же время лечащий врач должен быть осведомлен о вероятности того, что эти виды грибов могут хуже отвечать на терапию этим классом препаратов.

Активность in vitro двух других препаратов этого класса (анидулафунгина и микафунгина) против грибов Candida подобна той, которая есть у каспофунгина, и клинические данные также дают схожие результаты. Тем не менее, доступные клинические данные по этим антифунгальным агентам пока ограничены открытыми дозо-определяющими исследованиями микафунгина в лечении кандидоза пищевода, открытыми данными по применению микафунгина у больных с кандидемией и рандомизированными, двойными слепыми сравнительными исследованиями микафунгина с флуконазолом с целью профилактики микозов в период нейтропении после трансплантации костного мозга.

    Амфотерицина В деоксихолат и липид-ассоциированные формы амфотерицина В. Самый большой опыт применения имеется по традиционныму амфотерицину В деоксихолату. Тем не менее, были разработаны и одобрены для использования на людях три формы липид-ассоциированного амфотерицина B: липидный комплекс амфотерицина B  (ABLC, Abelcet, Абелсет), коллоидная дисперсия амфотерицина B (ABCD, Amphotec - в США и Amphocil – в других странах) и липосомальный амфотерицин B (AmBisome, амбизом). Наименование этих компонентов вместе с использованием липид-ассоциированных форм в значительно более высоких дозах, чем деоксихолат, иногда приводит к большой путанице. Читатель должен четко понять, что 1). «липосомальнй амфотерицин В» - конкретное название специфического липид-ассоциированного продукта, 2). используемый общий термин для этого класса  это «липид-ассоциированные формы амфотерицина В», 3). Липид-ассоциированные формы амфотерицина В обладают различными фармакологическими свойствами и уровнем частоты побочных эффектов, поэтому не должны быть взаимозаменяемы без тщательного анализа, 4). Обычная доза амфотерицина В деоксихолата составляет 0,6-1,0 мг/кг/день, а типичные дозы для липид-ассоциированных форм, которые используют при кандидозе - 3-5 мг/кг/ день.

            В этом документе ссылки на «внутривенный амфотерицин В» без указания специфических доз и другие обсуждения лекарственных форм амфотерицина В должны быть соотнесены с тем фактом, что самый большой опыт применения при всех формах кандидоза и во всех группах больных имеется по амфотерицину В деоксихолату. С другой стороны ссылки на специфические формы и дозы требуют больших данных. Мы не осведомлены о каких-либо формах кандидоза, при которых липид-ассоциированные формы амфотерицина В превосходили бы традиционный амфотерицин В деоксихолат, но мы также не осведомлены и о каких–либо ситуациях, при которых липид-ассоциированные формы были бы противопоказаны. Может быть только исключая кандидоз мочевыводящих путей, при котором с целью сохранения функции почек липосомальные формы амфотерицина В с учетом их фармакологических свойств имеют теоретическое предпочтение. Относительный недостаток клинических данных, тем не менее, вызывает неопределенность в отношении оптимальных доз и длительности лечения этими препаратами.

Только ABLC и липосомальный амфотерицин B были одобрены для использования при доказанном кандидозе. Они рекомендованы как препараты второй линии для больных, которые являются толерантными или невосприимчивыми к терапии обычным амфотерицином B (в одном исследовании использовали ABLC при неэффективности амфотерицина B в дозе 500 мг, которая вызвала почечную недостаточность (креатинин 2,5 mg/dL или клиренс креатинина <25 мл/минуты), существенное повышение креатинина (до 2,5 mg/dL для взрослых или 1,5 mg/dL для детей), или серьезную острую связанную с введением токсичность. Пациентов с инвазивным кандидозом также успешно лечили   ABCD. И тесты in vivo и клинические исследования указывают на то, что эти соединения менее токсичны, но столь же эффективны, как амфотерицин B, когда они используются в соответствующих дозировках. Однако стоимость их существенно выше и недостаток рандомизированных исследований при доказанном инвазивном кандидозе ограничивают их использование как препаратов первой линии при этих инфекциях. Включение липидов значительно изменяет фармакологию амфотерицина B, и полные значения этих изменений еще не известны.

            Таким образом, амфотерицин B деоксихолат остается стандартным антифунгальным агентом для лечения инвазивного кандидоза, следует помнить о высокой токсичности этого препарата. Липидассоциированные препараты первоначально были предназначены для пациентов, у которых была непереносимость, или которые имели инфекции, рефрактерные к амфотерицину В деоксихолату. Тем не менее, данные показывают, что нефротоксичность амфотерицина В может быть связан с увеличением уровня смертности в 6,6 раза, следует размышлять о первоначальном назначении липосомальных форм амфотерицина В лицам с высоким риском непереносимости (т.е. те, которым необходима длительная терапия; при наличии имеющейся ранее почечной дисфункции или необходимость использования других нефротоксичных препаратов, типа cis-платины, аминогликозидов или циклоспорина). Некоторые авторы также считают, что если больной пребываниет в отделении интенсивной терапии или реанимации, то назначение ему в это же время амфотерицина В деоксихолата является дополнительным факторов риска для повреждения почек. Для определения группы лиц, которые могут безопасно переносить амфотерицин В деоксихолат, необходимы дополнительные исследования. Липид-ассоциированные формы имеют лицензию для применения в следующих дозах: ABLC 5 мг/кг/день,  ABCD 3-6 мг/кг/день, и липосомальный амфотерицин B 3-5 мг/кг/день. Оптимальные дозировки этих препаратов для лечения серьезных инфекций, обусловленных грибами Candida пока неясны, а все эти антифунгальные агенты в целом являются эквипотентными. Как выяснилось, для лечения  самых серьезных кандидозных инфекций подходят дозы 3-5 мг/кг.

     Соответствующие дозировки для детей. Тема противогрибковой фармакологии у детей и новорожденных была рассмотрена подробно. Данные относительно доз противогрибковых препаратов у детей ограничены. Амфотерицин B деоксихолат имеет у новорождённых такую же фармакокинетику, как и у взрослых. Анализ данных  1-2-й фазы исследований ABLC в дозе 2-5 мг/кг/день в лечении гепатоспленального кандидоза у детей показал, что AUC и максимальная концентрация препарата была подобна таковым у взрослых, и что стабилизация состояния было достигнуто после примерно 7-го дня терапии. Отдельные сообщения позволяют предполагать, что липосомальный амфотерицин В может быть использован для лечения новорожденных. Поскольку клиренс флуцитозина непосредственно пропорционален уровню клубочковой фильтрации, младенцы, родившиеся с малым весом, из-за еще незрелой почечной функции могут накапливать высокие концентрации препарата в плазме.

Фармакокинетика флуконазола с возрастом изменяется. Из-за его более быстрого клиренса у детей (период полувыведения 14 часов), флуконазол надо назначать в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов для лечения опасных для жизни инфекций. По сравнению с объемом распределения, отмеченного у взрослых (0,7 L/kg), новорождённые могут иметь в 2-3 раза более высокий объем распределения, которое падает до <1 L/kg  к 3 месячному возрасту. По сравнению с периодом полувыведения флуконазола у взрослых (30 часов), новорождённые имеют более длительный период полувыведения (55-90 часов). Несмотря на такой длительный период полувыведения, введение одной дозы в день кажется благоразумным у родившихся с низким весом, которых лечат от диссемированного кандидоза. Дозировка 5 мг/кг/день благополучно и с успехом применялась у этой категории больных.

Чтобы обеспечить потенциально терапевтические концентрации в плазме у младенцев и детей доза перорального раствора итраконазола циклодекстрина должна составлять 5 мг/кг/день. Уровни, однако, были существенно ниже, чем достигнутые у взрослых онкологических больных (особенно у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет). Недавнее исследование циклодекстрина итраконазола в дозах 2,5 мг/кг/день и 5мг/кг/день у ВИЧ-инфицированных детей показало документированную эффективность в лечении орофарингельного кандидоза. Недавно лицензированная внутривенная форма итраконазола пока не изучена в педиатрической практике.

Опубликованные данные использования эхинокандинов в педиатрической практике включает очень маленькое число пациентов, которых лечили каспофунгином и микафунгином. Эти данные свидетельствуют о безопасности и эффективности применения этих препаратов.

Общий обзор практических рекомендаций по лечению

     Эти практические рекомендации определяют лечение различных форм кандидоза. Для каждой формы мы определяем цели; варианты лечения; результаты лечения; доказательность; выводы; выгоды, вред и затраты; а также ключевые рекомендации. Пожалуйста прочитайте обсуждение выше с рассмотрением доступных лекарственных препаратов: количество и данные о новейших антифунгальных агентах (каспофунгине и вориконазоле) довольно ограничены и будут обсуждены ниже только в упоминании отдельных проявлений кандидоза.

Кандидемия и острый гематогенный диссеминированный кандидоз

     Цель. Разрешение симптомов сепсиса, стерилизация кровотока и любых клинически очевидных участков гематогенной диссеминации, а также лечение скрытых очагов гематогенной диссеминации.

     Варианты терапии. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол, внутривенный каспофунгин или комбинация флуконазола плюс амфотерицин В (первые 5-6 дней лечения дают только амфотерицин В). Флуцитозин можно рассматривать как компонент комбинированной терапии с одним из этих агентов для более серьезных инфекций (C-III). Удаление существующих внутрисосудистых катетеров желательно, если конечно выполнимо, особенно у больных с нейтропенией (B-II).

          Результаты. Клиренс кровотока и других клинически очевидных участков инфекции, симптоматическое улучшение, отсутствие на сетчатке проявлений кандидозного эндофтальмита, являются адекватными, чтобы гарантировать, что не пропущены позднее проявляющиеся признаки фокального гематогенного распространения.

     Очевидность. Наличие грибов Candida в кровяном русле часто связано  с клиническими синдромами сепсиса и высокой летальностью. Кроме того, гематогенный отсев может ставить под угрозу функцию одного или более органов. Два недавних больших рандомизированных исследования и два также недавних больших обзорных исследования продемонстрировали, что флуконазол в дозе 400 мг/день и амфотерицин B деоксихолат в дозе 0,5-0,6 мг/кг/день в одинаковой степени эффективны для лечения таких состояний. Большое рандомизированное исследование показало, что каспофунгин (70мг в первый день и затем по 50мг в день) эквивалентен амфотерицину В деоксихолату (0,6-1,0 мг/кг/день) для лечения инвазивного кандидоза (главным образом кандидемии). Кроме того, каспофунгин лучше переносился и имел более высокий уровень ответа у оцененных больных при вторичном анализе. Сравнение флуконазола (800 мг в день) с комбинацией флуконазол (800 мг в день) плюс амфотерицинВ деоксихолат (~ 0,7 мг/кг/день первые 5-6 дней) как терапия кандидемии, была трудна для оценки в связи с различиями в тяжести заболевания между группами исследования, но исследования обнаружили, что режимы были сопоставимы и показали тенденцию к лучшему ответу (основанному на более эффективному клиренсу крови) в группе, получавшей комбинированную терапию. Рандомизированные исследования были ограничены больными без нейтропении, тогда как обзорные исследования представили данные, предполагающие, что флуконазол и амфотерицин B являются одинаково эффективными у больных с нейтропенией. ABLC и липосомальный амфотерицин B предназначены для пациентов с плохой переносимостью или невосприимчивых к обычной противогрибковой терапии. Терапия кандидемии ABCD в дозе 2-6 мг/кг/день была успешна. В рандомизированном исследовании, ABLC в дозе 5 мг/кг/день было обнаружено, что она эквивалентна дозе 0,6-1,0 мг/кг/день амфотерицина B деоксихолата для лечения внутрибольничного кандидоза (главным образом кандидемии).

     Значимость. Без адекватной терапии эндофтальмит, эндокардит и другие серьезные распространенные формы кандидоза могут осложнить кандидемию. Учитывая потенциальную серьезность этого клинического синдрома, важно, чтобы при начальном выборе эмпирической терапии следует направить ее против наиболее вероятных видов грибов с учетом их чувствительности к различным антифунгальным препаратам. Отмечено увеличение частоты кандидемии, обусловленной C. parapsilosis, у детей, которая, однако, давала более низкий уровень смертности, чем в случаях, вызванных другими видами Candida. Кандидемия, обусловленная C. glabrata, может быть связана с увеличением смертности у онкологических больных. У новорожденных с длительностью кандидемии >= 5 дней она была связана с вероятностью офтальмологических, почечных и кардиальных проявлений кандидоза.

     Выгоды, вред (побочные эффекты) и затраты. Эффективная терапия может спасти от смерти. Амфотерицин B нефротоксичен, что может осложнить лечение у тяжелых больных.

     Ключевые рекомендации. Если это выполнимо, начальное немедицинское ведение должно включить удаление всех существующих центральных венозных катетеров (B-II). Очевидность этой рекомендации наиболее значима для больных без нейтропении и имеются данные, что удаление катетера ведет к уменьшению смертности у взрослых и новорожденных. У больных с нейтропенией роль кишечника как источника диссеминированного кандидоза доказана аутопсийными исследованиями, но у отдельных больных  трудно определить, что является  первичным источником фунгемии: кишечник или катетер. Исключение сделано для фунгемии, обусловленной C. parapsilosis, которую обычно связывают с катетерами (A-II). Тем не менее, нет рандомизированных исследований, подтверждающих это утверждение, а недавнее очень обстоятельное ревю ясно продемонстрировало ограничение доступных данных. Однако, имеется сложившееся мнение, что центральный венозный катетер должен быть удален, если это возможно. Отдельные сообщения об успешном местном лечении инфицированного катетера инстилляцией растворов антибиотиков, содержащих 2,5 мг/мл амфотерицина В деоксихолата, представляют его как возможный частный вариант для отдельных случаев, однако необходимая длительность лечения и частота рецидивов при этом неизвестна.

            Начальная медикаментозная противогрибковая терапия кандидемии должна включать каспофунгин, флуконазол и препараты амфотерицина В, или комбинированную терапию флуконазолом плюс амфотерицин В. Выбор между этими лекарственными средствами зависит от клинического статуса больного, знания врачом вида гриба и/или чувствительности возбудителя к антифунгальным агентам, относительной лекарственной токсичности, наличия органной дисфункции, которая может влиять на клиренс, доступной информации об имеющемся опыте применения конкретного препарата и от реакции больного на первое введение. Опыт применения каспофунгина (70 мг нагрузочная доза и далее 50 мг ежедневно) еще недостаточен, но его превосходная клиническая активность, широкий спектр активности против грибов рода Candida и низкая частота побочных эффектов делает его подходящим для первичной терапии взрослых (A-I). Для клинически стабильных больных, которые последнее время не получали терапию азолами, другим подходящим выбором является флуконазол (>=6мг/кг/день, т.е. >= 400 мг в день для больного весом 70 кг) (A-I). Для клинически нестабильных больных, инфицированных неустановленными видами грибов, флуконазол также успешно использовали, но многие авторитеты все-таки предпочитают амфотерицин В деоксихолат (>= 0,7мг/кг/день) из-за его широкого спектра действия. Если выбирают липид-ассоциированные формы амфотерицина В, представляется подходящей доза не менее 3 мг/кг/день (C-III). Комбинация флуконазола (800 мг в день) плюс амфотерицин В деоксихолат (0,7мг/кг/день первые 5-6 дней) также применима (A-I).

            Новорожденных детей с диссеминированным кандидозом обычно лечат амфотерицином В деоксихолатом, потому для них он мало токсичен и имеется мало опыта использования других препаратов в этой группе больных.  Флуконазол (6-12 мг/кг в день) был также успешно применен у небольшого числа новорожденных. На настоящий момент не имеется данных о фармакокинетике каспофунгина у новорожденных.

            Чувствительность к антифунгальным препаратам может быть хорошо прогнозируема в случаях, когда возбудитель определяется до вида (см. соотв. раздел выше). Инфекции, обусловленные C. albicans, C. tropicalis  и C. parapsilosis  можно лечить амфотерицином В деоксихолатом (0,6 мг/кг/день), флуконазолом (6 мг/кг/день) или каспофунгином (70 мг нагрузочная доза и далее 50 мг в день) (A-I). Из-за того, что у C. glabrata снижена чувствительность к азолам и амфотерицину В, взгляды на терапию таких инфекции остаются дискуссионными. Оба вида: и C. crusei и C. glabrata чувствительны к каспофунгину, и этот препарат является хорошей альтернативой для лечения (A-I). Хотя фунгемию, вызванную C. glabrata, и лечили с успехом флуконазолом (6 мг/кг/день), многие авторитеты все-таки предпочитают использовать амфотерицин В деоксихолат (>=0,7 мг/кг/день) (B-III).  Основываясь на фармакокинетике, флуконазол (12 мг/кг/день; 800 мг для больного весом 70 кг) может быть подходящей альтернативой особенно у менее тяжелых больных (C-III). Если вид гриба известен или существует высокая вероятность, что это C. krusei, имеющиеся данные предполагают, что нужно сделать выбор в пользу амфотерицина В деоксихолата (1,0 мг/кг/день). На основании данных открытого клинического исследования вориконазол лицензирован в Европе (но не в США) для «лечения резистентных к флуконазолу серьезных инвазивных кандидозных инфекций (включая C. krusei)» и может рассматриваться как альтернативный выбор (B-III). Многие, но не все, штаммы C. luisitaniae резистентны к амфотерицину В. Поэтому флуконазол (6 мг/кг/день) является предпочтительной терапией для инфекций, вызванных этим видом грибов (B-III). Оба препарата: и вориконазол, и каспофунгин также активны против этого вида Candida (C-III). Вопросы, связанные с выбором и дозировками липосомальных форм амфотерицина В обсуждаются во Введении (см. выше). Как уже обсуждалось, тесты на чувствительность к антифунгальным агентам могут быть использованы к выделенным видам, которые плохо отвечают на лечение флуконазолом (A-II) или амфотерицином В (B-II).

            Терапия для кандидемии должна продолжаться 2 недели после получения последнего положительного культурального исследования и разрешения симптомов и признаков инфекции (A-III). Амфотерицин В или каспофунгин могут быть заменены для длительной терапии флуконазолом (внутривенным или пероральным) (B-III). Пациенты, которые во время развития кандидемии имели нейтропению, должны получать рекомбинантные цитокины, которые ускоряют выход из нейтропении (гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор или гранулоцитарный моноцитарный колоние-стимулирующий фактор). Другие факторы иммуносупрессии также должны быть насколько это возможно устранены или действие их уменьшено (например, снижением дозы системных кортикостероидов).

            Обострение (или персистенция) кандидемии на фоне проводимой антифунгальной терапии предполагает вероятность присутствия инфицированного внутрисосудистого устройства, выраженной иммуносупрессии или микробиологической резистентности. В таких случаях следует начать лечение препаратами других классов, а выделенные штаммы должны быть идентифицированы до вида и проведены тесты на их чувствительность к антимикотикам. Инфицированные внутрисосудистые устройства следует удалить, когда это возможно, и провести мероприятия для снижения иммуносупрессии.

            И, наконец, всем больные с кандидемией необходимо провести, по крайней мере, одно тщательное офтальмологическое обследование для исключения возможности кандидозного эндофтальмита (A-II). Хотя некоторые авторы предполагают, что такое исследование нужно провести также и через 2 недели после первичного осмотра, если даже ничего не было выявлено, следует сказать, что такие рекомендации основываются на очень малом количестве наблюдений. Результаты большого проспективного исследования по лечению кандидемии, включавшего тщательное офтальмологическое исследование,  говорят, что начало поражений сетчатки редко возникает уже на фоне явно успешной системной антифунгальной терапии (таких наблюдений у 44 успешно леченых лиц не было). Таким образом, можно сделать заключение, что лица с кандидемией должны пройти хотя бы одно тщательное офтальмологическое исследование и предпочтительно в период, когда кандидемия контролируется лекарственными средствами и новое распространение инфекции в глаза маловероятно (B-III). Эти данные полностью основаны на опыте лечения больных без нейтропении, так как у больных с нейтропенией проявления эндофтальмита могут не обнаруживаться до выхода из нейтропении, и, таким образом, офтальмологическое исследование должно быть проведено после восстановления количества нейтрофилов.      

Эмпирическая терапия предполагаемого диссеминированного  кандидоза у лихорадящих больных без нейтропении

     Цель. Раннее лечение предполагаемой инфекции Candida.

     Варианты лечения. Внутривенный