Серия: практические руководства Общества инфекционных болезней США (IDSA).

Практическое руководство по лечению кандидоза

Peter G. Pappas, John H. Rex,  Jack D. Sobel,  Scott G. Filler, William E. Dismukes, Thomas J. Walsh,  John E. Edwards

Clinical Infection Diseases – 2004 -Vol. 38-P. 161-189.

Исполнительное резюме

Грибы рода Candida -  наиболее частый возбудитель грибковых инфекций. Candida вызывают широкий диапазон инфекций: от не угрожающих жизни заболеваний кожи и слизистых оболочек до инвазивных процессов, которые могут поражать практически любой орган. Такой широкий диапазон инфекций требует такого же широкого диапазона диагностических и терапевтических лечебных стратегий. Этот документ суммирует текущие знание о лечении различных форм кандидоза и является директивным руководством Общества инфекционных болезней США (IDSA) для лечения кандидоза. Во всем документе рекомендации  по лечению выбраны согласно стандарту и по схеме, используемой в других руководящих документах IDSA, чтобы иллюстрировать достоверность основных данных. Документ охватывает 4 основные области.

     Роль микробиологической лаборатории. В большей степени, чем для других грибов, лечение кандидоза может теперь определяться тестами чувствительности in vitro. Тем не менее, тесты на чувствительность не считаются рутинной процедурой во многих лабораториях и не всегда быстро доступны и обычно не рассматриваются как стандартная методика в ведении больного. Знание о видах, вызывающих инфекционный процесс, тем не менее полезно и может использоваться как руководство к лечению. Руководство рассматривает доступную информацию,  поддерживающую современные тесты и интерпретирующую контрольные точки и размещают эти данные в клиническом контексте. Тесты на чувствительность наиболее полезны в тех случаях, когда мы имеем дело с глубокими инфекциями, обусловленной не-albicans видами Candida. В этих случаях, особенно, если больного предварительно уже лечили антифунгальными азолами, должна быть рассмотрена возможность микробиологической резистентности.

Лечение инвазивного кандидоза. В дополнение к острому гематогенному кандидозу, практическое руководство рассматривает стратегии лечения 15 других форм инвазивного кандидоза (таблица 2). Обширные данные рандомизированных исследований доступны только по лечению острого гематогенного кандидоза у больных без нейтропении. Выбор лечения других форм кандидоза базируется на сериях наблюдений или отдельных сообщениях. В целом, в лечении используют амфотерицин В, азолы и эхинокандины. Выбор терапии определяется между препаратами с большей активностью против некоторых non-albicans разновидностей (например, Candida krusei) т.е. амфотерицином В и эхинокандинами и, с другой стороны, пероральными и внутривенными антифунгальными азолами. Флуцитозин имеет активность против многих изолятов Candida, однако используется редко.

     Лечение кандидоза кожи и слизистых оболочек. В терапии инфекций слизистой оболочки доминируют антифунгальные азолы. Эти препараты могут использоваться местно или системно, была доказана их безопасность и эффективность. Существенная проблема с заболеваниями слизистых оболочек - склонность у некоторой части больных к рецидивам. В небольшом количестве случаев, объяснение причин таких рецидивов очевидно (например, рецидивы орофарингеального кандидоза у лиц с манифестирующей и неконтролируемой ВИЧ-инфекцией), но у других пациентов причина так и остается неясной (например, рецидивы вагинита у здоровых в других отношениях женщин). Рациональные стратегии для этих ситуаций обсуждены в руководстве  с учетом возможности возникновения через какое-то время резистентности к используемым антифунгальным препаратам.

     Профилактика инвазивного кандидоза. Профилактические стратегии полезны, если риск развития заболевания, являющегося мишенью такой терапии, в определенной группе больных значимо выше, чем в других. Отобранные группы больных, получающих терапию, индуцирующую длительную нейтропению (например, реципиенты костного мозга) или лиц с пересадкой солидных органов (например, реципиенты печени), имеют достаточно высокий риск развития инвазивного кандидоза и могут требовать профилактической терапии.

Таблица 1. Оценочная система IDSA  для обозначения рейтинга  клинических рекомендаций.

Таблица 2. Сводная таблица рекомендаций по лечению кандидоза

Примечания: АТ-В – амфотерицин В деоксихолат; липосом. АТ-В – липосомальные формы амфотерицина В.

^a Каспофунгин применяет у взрослых: 70 мг – доза насыщения и затем 50 мг внутривенно.

^b Амфотерицин В внутри вено и перорально и каспофунгин внутривенно показано при рефрактерном или фарингеальном кандидозе.

^c  Вориконазол, амфотерицин В и каспофунгин показаны при тяжелом и/или рефрактрерном к терапии кандидозе пищевода.

Введение

     Отношения между эпидемиологией кандидозной инфекции и терапией. Хотя Candida albicans и остается наиболее частым патогеном при орофарингеальном и кожном кандидозе, non-albicans разновидности Candida и становятся все более частой проблемой при инвазивном кандидозе. Эта проблема особенно существенна для больных с острыми опасными для жизни инвазивными кандидозными инфекциями. Хотя в настоящее время, если известен вид гриба,  чувствительность Candida к доступным противогрибковым агентам и может быть предсказана (табл.3), отдельные изоляты вовсе не обязательно следуют общим правилам. Например, C. albicans обычно восприимчивы ко всем основным антифунгальным агентам. Однако резистентность к азолам для этого вида теперь хорошо описана среди ВИЧ-инфицированных больных с рецидивирующим орофарингеальным кандидозом и также имеются сообщения о спорадических случаях у критических больных взрослых с инвазивным кандидозом или у здоровых взрослых. По этой причине, исследование чувствительности к азолам все более и более важно в подборе терапии у больных кандидозом, особенно в случаях, когда нет ответа на лечения препаратами первой линии. С другой стороны, большинство изолятов Candida, кажется, остаются восприимчивыми к амфотерицину B, хотя недавние данные предполагают, что изоляты Candida glabrata и C. krusei могут потребовать введения этого препарата  в максимальных дозах (см. ниже).

Таблица 3. Обычные варианты чувствительности Candida spр.

Примечания: За исключением амфотерицина В, представленные данные основаны на использовании метотидики NCCLS M27-A. Данные по амфотерицину В также включает результаты исследований, при которых были использованы модификации методики М27-А для улучшения определения резистентных к амфотерицину В штаммов. Смотри таблицу 4 со значениями основных МИК. Обозначения: I – относительно резистентный, R – резистентный, S – чувствительный, S-DD – дозо-зависимая чувствительность.

^aМетоды определения чувствительности к эхинокандинам (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин) не стандартизированы и поясняющие критерии недоступны. Эти три препарата в целом показали схожую активность и вследствие этого составляют один класс. На основании исследования относительно МИК штаммов C. parapsilosis и C. guilliermondii установлена тенденция с наличию для них более высокой МИК, чем для других видов. Однако, значение этих данных в настоящее время не ясно, а клинических ответ на каспофунгин был получен для всех видов Candida.

^bНа основании недавних обзоров полученных из крови штаммов 10-15% штаммов C. glabrata резистентны к флуконазолу.

^сВ добавок, 46-53% штаммов C. glabrata и 31% штаммов C. krusei резистентны к итраконазолу.

^dЗначения МИК для вориконазола еще окончательно не установлены. На основе недавних исследований МИК  для C. glabrata и  C. krusei выше, чем для большинства других видов. Тем не менее, эти МИК в целом ≤ 1 мкг/мл, поэтому эти виды потенциально поддаются лечению (на основании достижения соответствующего уровня препарата в крови) и такая успешная терапия была описана. В таблицу введены данные исходя из имеющейся скудной информации.

^eНа основе сопоставления данных in vitro и in vivo предполагается, что значительная часть штаммов C. glabrata и  C. krusei имеют пониженную чувствительность к амфотерицину В.

^fХотя у не для  всех изолятов, но резистентность к амфотерицину В для некоторых штаммов этого вида была четко установлена.

      Тесты на чувствительность и дозы препаратов. Интенсивные усилия по развитию стандартизированных, воспроизводимых и клинически полезных тестов на чувствительность грибов к антимикотическим препаратам закончились созданием методики NCCLS M27-A (в настоящее время усовершенствована как методика M27-A2), используемой для исследования чувствительности дрожжеподобных грибов. Приведенные данные, интерпретирующие контрольные точки (breakpoints), с использованием этого метода, доступны для тестирования чувствительности Candida spp. к флуконазолу, итраконазолу и флуцитозину. Важны несколько особенностей этих контрольных точек. Во-первых, эти интерпретирующие контрольные точки не должны использоваться с другими методами без обширных исследований. Хотя методология M27-A2  - не единственно возможный способ определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC), использование M27-A2 интерпретирующих контрольных точек другими методами нужно осторожно, поскольку даже небольшие  изменения в методологии могут дать результаты, которые не позволят правильно интерпретировать эти контрольные точки. Во-вторых, эти интерпретирующие контрольные точки сильно влияют на определение дозы антифунгальных азолов. Новая категория оценки - S-DD (зависимость от соотношения чувствительность-доза/растворение) показывает, что максимизация дозы и биодоступности является критической для успешной терапии. В случае флуконазола, данные исследований и на животных и на человеке предполагают, что изоляты, исследованные по S-DD, можно успешно лечить, начиная с дозы 12 мг/кг/день. Хотя специальных исследований до настоящего времени не производилось, метод введения в первый день двойной обычной ежедневной дозы флуконазола как дозы нагрузки - фармакологически рациональный способ быстро достигнуть более высоких устойчивых уровней препарата в крови. В случае использования пероральной формы итраконазола абсорбция довольно непредсказуема, и достижение уровней в сыворотке крови >=0,5 мкг/мл (обычно определяется быстродействующей жидкостной хроматографией) кажется важным для успешной терапии. Наконец, эти контрольные точки были определены на основе данных, полученных от 2 групп инфицированных пациентов: больных с орофарингельным кандидозом и кандидозом пищевода (флуконазол и итраконазол) и пациентов с инвазивным кандидозом (главным образом больные с кандидемией, не имеющие нейтропении; использовали только флуконазол). Хотя эти ограничения подобны ограничениям для интерпретации контрольных точек для антибактериальных агентов, и хотя такая экстраполяция этих результатов к другим назначениям кажется рациональной, на основе данных терапии на моделях in vivo, все еще благоразумно учитывать ограничения данных при использовании контрольных точек. Наряду с чувствительностью при выборе терапии следует учитывать фармакологию, безопасность, опубликованные данные о применении и лекарственные взаимодействия. Например, большинство штаммов Candida чувствиельны к итраконазолу, однако только недавно этот препарат стал доступен в форме для парентерального введения и не был детально изучен как средство для лечения кандидоза, исключая инфекции слизистых оболочек.

     Надежные и убедительные интерпретирующие контрольные точки еще не доступны для амфотерицина B. Методика NCCLS M27-A достоверно не выделяет штаммы, резистентные к амфотерицину B. Варианты метода M27-A , используя различные среды, методы определения МИК на основе агара, и измерения минимальной фунгицидной концентрации, кажется, увеличивают возможность обнаружения резистентных штаммов. Хотя эти методы пока еще недостаточно стандартизированы, чтобы разрешить их  рутинное использование, несколько обобщений становятся очевидными. Во-первых, резистентность к амфотерицину B чрезвычайно редка среди изолятов C. albicans, Candida tropicalis, и Candida parapsilosis. Во-вторых, штаммы Candida lusitaniae, наиболее часто демонстрируют легко определяемую и клинически очевидную резистентность к амфотерицину B. Хотя далеко не все штаммы являются резистентными, отсутствие эффекта от лечения амфотерицина В четко зафиксировано. В-третьих, все большее число данных предполагает, что немаленькая часть штаммов C. glabrata и C. krusei может быть резистентной к амфотерицину B.  И важно, что введение повышенной дозы амфотерицина B при помощи использования липид-ассоциированных форм может не всегда адекватно преодолеть эту резистентность. Также, из-за эффектов липида in vitro  при тестах на чувствительность к амфотерицину B нужно всегда использовать обычный амфотерицин B, а не липид-ассоциированную форму препарата. К сожалению, истинная частота и клиническая обоснованность этих наблюдений являются сомнительными. Самая рациональная современная терапия инфекций, вызываемых этими видами грибов (C. lusitaniae, C. glabrata, и C. krusei), таким образом, определяется: (1) пониманием возможности истинной микробиологической резистентности среди видов и (2) разумным и осторожным использованием тестов на чувствительность. Когда амфотерицин B используется для лечения инфекций, вызванной C. glabrata или C. krusei, может быть необходимо применение доз минимум 1 мг/кг/день, особенно у глубоко иммунокопрометированных пациентов.

Интерпретируемые данные пока еще не доступны для других веществ, которые включают, прежде всего, новейшие триазолы широкого спектра действия (вориконазол, позаконазол и равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин). Хотя данные МИК для этих веществ известны для всех основных видов Candida (табл.3), интерпретация этих МИК в связи с достижимым концентрациями в крови  не определена. Это в определенной степени относится и эхинокандинам.

Практическое использование в клинике тестов на чувствительность к антифунгальным препаратам. Тесты на чувствительность к антифунгальным препаратам не носят статус стандартных для использования в практике и широко не применяются, а результатов тестирования иногда приходятся долго ждать. Наиболее важны эти данные для флуконазола, резистентность к которому является наиболее непреодолимой. Необходимость исследования на резистентность к флуконазолу прежде всего относится к C. glabrata, частота резистентности которой к флуконазолу расценивается выше 15%. Тестирование чаще всего производится двумя путями. Первый, тесты на чувствительность применяют при оценке возможных случаев недостаточного клинического ответа на лечение. Второй, когда данные могут помочь в изменении терапии при переходе от парентеральных препаратов другого класса на пероральный флуконазол. Эти представления наиболее более всего преобладают, когда подбирают амбулаторное лечение или для лечения инфекций, нуждающихся в длительной терапии (например, менингит, эндокардит или остеомиелит).

Таблица 4. Контрольные точки чувствительности для штаммов грибов Candida.

Препараты и их применение.

Быстрые темпы разработки антифунгальных препаратов привели к недавнему лицензированию двух новых антифунгальных средств (вориконазола и каспофунгина), вместе с активной разработкой 4 других (равуконазола, позакогназола, микафунгина и анидулафунгина). В добавок, получены новые данные по итраконазолу и липид-ассоциированным формам амфотерицина В. Хотя все эти компоненты имеют существенную активность против грибов Candida, количество данных клинических исследований этих веществ для лечения кандидоза было ограничено. С целью введения этих препаратов в практическое руководство, доступные данные по этим новым лицензированным агентам будут подытожены здесь.

Итраконазол. Был лицензирован для внутривенного применения раствор итраконазола в гидрокси-пропил-β-циклодекстрине. Эта лекарственная форма вводится в дозе 200 мг каждые 12 часов всего 4 введения (т.е. 2 дня) и затем следует 200 мг в день и был лицензирован на основе того, что данный режим доказано дает адекватные уровни препарата в крови более быстро и менее вариабельно в зависимости от конкретного больного, чем пероральные формы. Хорошо известна активность итраконазола при кандидозе слизистых оболочек (смотри ниже неврожденный кандидоз слизистых оболочек и кожи), но появление внутривенных форм делает возможным лечить инвазивные формы заболевания. Хотя итраконазол предполагает такую же широкую активность как и флуконазол, эти два препарата имеет довольно различные фармакологические свойства и клиническую активность в отношении других микозов. Более того, нет информации об официальных исследованиях внутривенного итраконазола для лечения инвазивного кандидоза. Поэтому, обсуждение лечения инвазивного кандидоза не обращается к использованию внутривенного итраконазола.

Вориконазол и другие новейшие антифунгальные азолы. Вориконазол в настоящее время доступен как в форме для приема per os, так и для парентерального введения. Он, так же, как и флуконазол, активен при кандидозе пищевода, хотя его применения было связано с большими побочными эффектами, что было представлено в недавних исследованиях. Среди 4 детей, которые получали вориконазол как «препарат спасения», кандидемия «ушла» у одного из двух и диссеминированный кандидоз разрешился у 1 из 2. Указывается, что вориконазол имеет потенциальную активность против некоторых резистентных к флуконазолу штаммов. Из 12 ВИЧ-инфицированных больных с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода, вызванным  C. albicans, 7 были вылечены, а состояние 3 улучшилось вследствие терапии вориконазолом. Согласуясь с активностью вориконазола против C. krusei в морских свинок, недавний опыт открытого исследования сообщил об ответе у 7 (70%) из 10 больных с инвазивным кандидозом, вызванным этим видом. На основе этих данных, вориконазол лицензирован в Европейском Сообществе для «лечения резистентной к флуконазолу серьезной инвазивной кандидозной инфекции (включая C. krusei)». В ожидании результатов недавно завершенного всемирного исследования активности при кандидемии, в США вориконазол пока еще не лицензирован для лечения этой формы заболевания,

Противокандидозная активность in vitro других азолов, находящихся в активной разработке (позаконалол и равуконазол) также очень хорошая. Доступные клинические данные по позаконазолу включают успешную терапию инвазивного кандидоза, успешную терапию азоло-рефрактерного орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных и 2 рандомизированных сравнительных показателей эффективности соизмеримых с имеющимися у флуконазола в отношении нерефрактерного к азолам кандидоза пищевода. Доступные данные по равуконазолу включают рандомизированную фазу II дозо-определительного исследования, показавшего клиническую эффективность, сопоставимую с флуконазолом при нерефрактерном к азолам кандидозе пищевода.

Каспофунгин и другие антифунгальные эхинокандины. Каспофунгин – первый лицензированный  антифунгальный эхинокандин. Как и все препараты этого класса, он доступен в форме только для парентерального введения и его спектр в значительной степени ограничен грибами родом Candida и Aspergillus. Когда делает выбор эмпирической терапии, следует помнить, что препараты этого класса не имеют активности против Cryptococcus neoformans и мицелиальных грибов кроме Aspergillus.

Как было установлено, каспофунгин так же эффективен, как амфотерицин В и флуконазол, при лечении орофарингеального и эзофагального кандидоза. Likewise, Mora-Duarte и соавт. обнаружили, что каспофунгин (70 мг доза насыщения и затем 50 мг в день у взрослых) эквивалентен, но лучше переносится, чем амфотерицин В деоксихолат (0,6-1,0 мг/кг/день) в случаях инвазивного кандидоза (83% из которых были с кандидемией, 10% - с перитонитом и 7% - смешанные случаи). И наконец, каспофунгин был эффективен у 72% больных с резистентным к флуконазолу кандидозом пищевода. Этот препарат заявлен как эффективный против всех видов Candida, хотя МИК некоторых штаммов C. parapsilosis и Candida guillermondii  относительно более высокие. Значение этих более высоких МИК все еще исследуется, но данные вышеупомянутых исследований Mora-Duarte и соавт. наводят на мысль об их возможной клинической значимости. Хотя C. parapsilosis вызывали только 19% случаев фунгемии в группе, которую лечили каспофунгином, он был связан с 42% случаев персистирующей фунгемии. Напротив, распределение видов в группе кандидемии, леченой амфотерицином В, было более соответственным. Необходимо подчеркнуть, тем не менее, что общее число случаев очень маленькое и что общий уровень успешного лечения инфекций, обусловленных C. parapsilosis был подобен в обеих группах. Таким образом, эти данные говорят о том, что эхинокандины могут быть успешно использованы для лечения фунгемии, обусловленной C. parapsilosis, в то же время лечащий врач должен быть осведомлен о вероятности того, что эти виды грибов могут хуже отвечать на терапию этим классом препаратов.

Активность in vitro двух других препаратов этого класса (анидулафунгина и микафунгина) против грибов Candida подобна той, которая есть у каспофунгина, и клинические данные также дают схожие результаты. Тем не менее, доступные клинические данные по этим антифунгальным агентам пока ограничены открытыми дозо-определяющими исследованиями микафунгина в лечении кандидоза пищевода, открытыми данными по применению микафунгина у больных с кандидемией и рандомизированными, двойными слепыми сравнительными исследованиями микафунгина с флуконазолом с целью профилактики микозов в период нейтропении после трансплантации костного мозга.

    Амфотерицина В деоксихолат и липид-ассоциированные формы амфотерицина В. Самый большой опыт применения имеется по традиционныму амфотерицину В деоксихолату. Тем не менее, были разработаны и одобрены для использования на людях три формы липид-ассоциированного амфотерицина B: липидный комплекс амфотерицина B  (ABLC, Abelcet, Абелсет), коллоидная дисперсия амфотерицина B (ABCD, Amphotec - в США и Amphocil – в других странах) и липосомальный амфотерицин B (AmBisome, амбизом). Наименование этих компонентов вместе с использованием липид-ассоциированных форм в значительно более высоких дозах, чем деоксихолат, иногда приводит к большой путанице. Читатель должен четко понять, что 1). «липосомальнй амфотерицин В» - конкретное название специфического липид-ассоциированного продукта, 2). используемый общий термин для этого класса  это «липид-ассоциированные формы амфотерицина В», 3). Липид-ассоциированные формы амфотерицина В обладают различными фармакологическими свойствами и уровнем частоты побочных эффектов, поэтому не должны быть взаимозаменяемы без тщательного анализа, 4). Обычная доза амфотерицина В деоксихолата составляет 0,6-1,0 мг/кг/день, а типичные дозы для липид-ассоциированных форм, которые используют при кандидозе - 3-5 мг/кг/ день.

            В этом документе ссылки на «внутривенный амфотерицин В» без указания специфических доз и другие обсуждения лекарственных форм амфотерицина В должны быть соотнесены с тем фактом, что самый большой опыт применения при всех формах кандидоза и во всех группах больных имеется по амфотерицину В деоксихолату. С другой стороны ссылки на специфические формы и дозы требуют больших данных. Мы не осведомлены о каких-либо формах кандидоза, при которых липид-ассоциированные формы амфотерицина В превосходили бы традиционный амфотерицин В деоксихолат, но мы также не осведомлены и о каких–либо ситуациях, при которых липид-ассоциированные формы были бы противопоказаны. Может быть только исключая кандидоз мочевыводящих путей, при котором с целью сохранения функции почек липосомальные формы амфотерицина В с учетом их фармакологических свойств имеют теоретическое предпочтение. Относительный недостаток клинических данных, тем не менее, вызывает неопределенность в отношении оптимальных доз и длительности лечения этими препаратами.

Только ABLC и липосомальный амфотерицин B были одобрены для использования при доказанном кандидозе. Они рекомендованы как препараты второй линии для больных, которые являются толерантными или невосприимчивыми к терапии обычным амфотерицином B (в одном исследовании использовали ABLC при неэффективности амфотерицина B в дозе 500 мг, которая вызвала почечную недостаточность (креатинин 2,5 mg/dL или клиренс креатинина <25 мл/минуты), существенное повышение креатинина (до 2,5 mg/dL для взрослых или 1,5 mg/dL для детей), или серьезную острую связанную с введением токсичность. Пациентов с инвазивным кандидозом также успешно лечили   ABCD. И тесты in vivo и клинические исследования указывают на то, что эти соединения менее токсичны, но столь же эффективны, как амфотерицин B, когда они используются в соответствующих дозировках. Однако стоимость их существенно выше и недостаток рандомизированных исследований при доказанном инвазивном кандидозе ограничивают их использование как препаратов первой линии при этих инфекциях. Включение липидов значительно изменяет фармакологию амфотерицина B, и полные значения этих изменений еще не известны.

            Таким образом, амфотерицин B деоксихолат остается стандартным антифунгальным агентом для лечения инвазивного кандидоза, следует помнить о высокой токсичности этого препарата. Липидассоциированные препараты первоначально были предназначены для пациентов, у которых была непереносимость, или которые имели инфекции, рефрактерные к амфотерицину В деоксихолату. Тем не менее, данные показывают, что нефротоксичность амфотерицина В может быть связан с увеличением уровня смертности в 6,6 раза, следует размышлять о первоначальном назначении липосомальных форм амфотерицина В лицам с высоким риском непереносимости (т.е. те, которым необходима длительная терапия; при наличии имеющейся ранее почечной дисфункции или необходимость использования других нефротоксичных препаратов, типа cis-платины, аминогликозидов или циклоспорина). Некоторые авторы также считают, что если больной пребываниет в отделении интенсивной терапии или реанимации, то назначение ему в это же время амфотерицина В деоксихолата является дополнительным факторов риска для повреждения почек. Для определения группы лиц, которые могут безопасно переносить амфотерицин В деоксихолат, необходимы дополнительные исследования. Липид-ассоциированные формы имеют лицензию для применения в следующих дозах: ABLC 5 мг/кг/день,  ABCD 3-6 мг/кг/день, и липосомальный амфотерицин B 3-5 мг/кг/день. Оптимальные дозировки этих препаратов для лечения серьезных инфекций, обусловленных грибами Candida пока неясны, а все эти антифунгальные агенты в целом являются эквипотентными. Как выяснилось, для лечения  самых серьезных кандидозных инфекций подходят дозы 3-5 мг/кг.

     Соответствующие дозировки для детей. Тема противогрибковой фармакологии у детей и новорожденных была рассмотрена подробно. Данные относительно доз противогрибковых препаратов у детей ограничены. Амфотерицин B деоксихолат имеет у новорождённых такую же фармакокинетику, как и у взрослых. Анализ данных  1-2-й фазы исследований ABLC в дозе 2-5 мг/кг/день в лечении гепатоспленального кандидоза у детей показал, что AUC и максимальная концентрация препарата была подобна таковым у взрослых, и что стабилизация состояния было достигнуто после примерно 7-го дня терапии. Отдельные сообщения позволяют предполагать, что липосомальный амфотерицин В может быть использован для лечения новорожденных. Поскольку клиренс флуцитозина непосредственно пропорционален уровню клубочковой фильтрации, младенцы, родившиеся с малым весом, из-за еще незрелой почечной функции могут накапливать высокие концентрации препарата в плазме.

Фармакокинетика флуконазола с возрастом изменяется. Из-за его более быстрого клиренса у детей (период полувыведения 14 часов), флуконазол надо назначать в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов для лечения опасных для жизни инфекций. По сравнению с объемом распределения, отмеченного у взрослых (0,7 L/kg), новорождённые могут иметь в 2-3 раза более высокий объем распределения, которое падает до <1 L/kg  к 3 месячному возрасту. По сравнению с периодом полувыведения флуконазола у взрослых (30 часов), новорождённые имеют более длительный период полувыведения (55-90 часов). Несмотря на такой длительный период полувыведения, введение одной дозы в день кажется благоразумным у родившихся с низким весом, которых лечат от диссемированного кандидоза. Дозировка 5 мг/кг/день благополучно и с успехом применялась у этой категории больных.

Чтобы обеспечить потенциально терапевтические концентрации в плазме у младенцев и детей доза перорального раствора итраконазола циклодекстрина должна составлять 5 мг/кг/день. Уровни, однако, были существенно ниже, чем достигнутые у взрослых онкологических больных (особенно у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет). Недавнее исследование циклодекстрина итраконазола в дозах 2,5 мг/кг/день и 5мг/кг/день у ВИЧ-инфицированных детей показало документированную эффективность в лечении орофарингельного кандидоза. Недавно лицензированная внутривенная форма итраконазола пока не изучена в педиатрической практике.

Опубликованные данные использования эхинокандинов в педиатрической практике включает очень маленькое число пациентов, которых лечили каспофунгином и микафунгином. Эти данные свидетельствуют о безопасности и эффективности применения этих препаратов.

Общий обзор практических рекомендаций по лечению

     Эти практические рекомендации определяют лечение различных форм кандидоза. Для каждой формы мы определяем цели; варианты лечения; результаты лечения; доказательность; выводы; выгоды, вред и затраты; а также ключевые рекомендации. Пожалуйста прочитайте обсуждение выше с рассмотрением доступных лекарственных препаратов: количество и данные о новейших антифунгальных агентах (каспофунгине и вориконазоле) довольно ограничены и будут обсуждены ниже только в упоминании отдельных проявлений кандидоза.

Кандидемия и острый гематогенный диссеминированный кандидоз

     Цель. Разрешение симптомов сепсиса, стерилизация кровотока и любых клинически очевидных участков гематогенной диссеминации, а также лечение скрытых очагов гематогенной диссеминации.

     Варианты терапии. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол, внутривенный каспофунгин или комбинация флуконазола плюс амфотерицин В (первые 5-6 дней лечения дают только амфотерицин В). Флуцитозин можно рассматривать как компонент комбинированной терапии с одним из этих агентов для более серьезных инфекций (C-III). Удаление существующих внутрисосудистых катетеров желательно, если конечно выполнимо, особенно у больных с нейтропенией (B-II).

          Результаты. Клиренс кровотока и других клинически очевидных участков инфекции, симптоматическое улучшение, отсутствие на сетчатке проявлений кандидозного эндофтальмита, являются адекватными, чтобы гарантировать, что не пропущены позднее проявляющиеся признаки фокального гематогенного распространения.

     Очевидность. Наличие грибов Candida в кровяном русле часто связано  с клиническими синдромами сепсиса и высокой летальностью. Кроме того, гематогенный отсев может ставить под угрозу функцию одного или более органов. Два недавних больших рандомизированных исследования и два также недавних больших обзорных исследования продемонстрировали, что флуконазол в дозе 400 мг/день и амфотерицин B деоксихолат в дозе 0,5-0,6 мг/кг/день в одинаковой степени эффективны для лечения таких состояний. Большое рандомизированное исследование показало, что каспофунгин (70мг в первый день и затем по 50мг в день) эквивалентен амфотерицину В деоксихолату (0,6-1,0 мг/кг/день) для лечения инвазивного кандидоза (главным образом кандидемии). Кроме того, каспофунгин лучше переносился и имел более высокий уровень ответа у оцененных больных при вторичном анализе. Сравнение флуконазола (800 мг в день) с комбинацией флуконазол (800 мг в день) плюс амфотерицинВ деоксихолат (~ 0,7 мг/кг/день первые 5-6 дней) как терапия кандидемии, была трудна для оценки в связи с различиями в тяжести заболевания между группами исследования, но исследования обнаружили, что режимы были сопоставимы и показали тенденцию к лучшему ответу (основанному на более эффективному клиренсу крови) в группе, получавшей комбинированную терапию. Рандомизированные исследования были ограничены больными без нейтропении, тогда как обзорные исследования представили данные, предполагающие, что флуконазол и амфотерицин B являются одинаково эффективными у больных с нейтропенией. ABLC и липосомальный амфотерицин B предназначены для пациентов с плохой переносимостью или невосприимчивых к обычной противогрибковой терапии. Терапия кандидемии ABCD в дозе 2-6 мг/кг/день была успешна. В рандомизированном исследовании, ABLC в дозе 5 мг/кг/день было обнаружено, что она эквивалентна дозе 0,6-1,0 мг/кг/день амфотерицина B деоксихолата для лечения внутрибольничного кандидоза (главным образом кандидемии).

     Значимость. Без адекватной терапии эндофтальмит, эндокардит и другие серьезные распространенные формы кандидоза могут осложнить кандидемию. Учитывая потенциальную серьезность этого клинического синдрома, важно, чтобы при начальном выборе эмпирической терапии следует направить ее против наиболее вероятных видов грибов с учетом их чувствительности к различным антифунгальным препаратам. Отмечено увеличение частоты кандидемии, обусловленной C. parapsilosis, у детей, которая, однако, давала более низкий уровень смертности, чем в случаях, вызванных другими видами Candida. Кандидемия, обусловленная C. glabrata, может быть связана с увеличением смертности у онкологических больных. У новорожденных с длительностью кандидемии >= 5 дней она была связана с вероятностью офтальмологических, почечных и кардиальных проявлений кандидоза.

     Выгоды, вред (побочные эффекты) и затраты. Эффективная терапия может спасти от смерти. Амфотерицин B нефротоксичен, что может осложнить лечение у тяжелых больных.

     Ключевые рекомендации. Если это выполнимо, начальное немедицинское ведение должно включить удаление всех существующих центральных венозных катетеров (B-II). Очевидность этой рекомендации наиболее значима для больных без нейтропении и имеются данные, что удаление катетера ведет к уменьшению смертности у взрослых и новорожденных. У больных с нейтропенией роль кишечника как источника диссеминированного кандидоза доказана аутопсийными исследованиями, но у отдельных больных  трудно определить, что является  первичным источником фунгемии: кишечник или катетер. Исключение сделано для фунгемии, обусловленной C. parapsilosis, которую обычно связывают с катетерами (A-II). Тем не менее, нет рандомизированных исследований, подтверждающих это утверждение, а недавнее очень обстоятельное ревю ясно продемонстрировало ограничение доступных данных. Однако, имеется сложившееся мнение, что центральный венозный катетер должен быть удален, если это возможно. Отдельные сообщения об успешном местном лечении инфицированного катетера инстилляцией растворов антибиотиков, содержащих 2,5 мг/мл амфотерицина В деоксихолата, представляют его как возможный частный вариант для отдельных случаев, однако необходимая длительность лечения и частота рецидивов при этом неизвестна.

            Начальная медикаментозная противогрибковая терапия кандидемии должна включать каспофунгин, флуконазол и препараты амфотерицина В, или комбинированную терапию флуконазолом плюс амфотерицин В. Выбор между этими лекарственными средствами зависит от клинического статуса больного, знания врачом вида гриба и/или чувствительности возбудителя к антифунгальным агентам, относительной лекарственной токсичности, наличия органной дисфункции, которая может влиять на клиренс, доступной информации об имеющемся опыте применения конкретного препарата и от реакции больного на первое введение. Опыт применения каспофунгина (70 мг нагрузочная доза и далее 50 мг ежедневно) еще недостаточен, но его превосходная клиническая активность, широкий спектр активности против грибов рода Candida и низкая частота побочных эффектов делает его подходящим для первичной терапии взрослых (A-I). Для клинически стабильных больных, которые последнее время не получали терапию азолами, другим подходящим выбором является флуконазол (>=6мг/кг/день, т.е. >= 400 мг в день для больного весом 70 кг) (A-I). Для клинически нестабильных больных, инфицированных неустановленными видами грибов, флуконазол также успешно использовали, но многие авторитеты все-таки предпочитают амфотерицин В деоксихолат (>= 0,7мг/кг/день) из-за его широкого спектра действия. Если выбирают липид-ассоциированные формы амфотерицина В, представляется подходящей доза не менее 3 мг/кг/день (C-III). Комбинация флуконазола (800 мг в день) плюс амфотерицин В деоксихолат (0,7мг/кг/день первые 5-6 дней) также применима (A-I).

            Новорожденных детей с диссеминированным кандидозом обычно лечат амфотерицином В деоксихолатом, потому для них он мало токсичен и имеется мало опыта использования других препаратов в этой группе больных.  Флуконазол (6-12 мг/кг в день) был также успешно применен у небольшого числа новорожденных. На настоящий момент не имеется данных о фармакокинетике каспофунгина у новорожденных.

            Чувствительность к антифунгальным препаратам может быть хорошо прогнозируема в случаях, когда возбудитель определяется до вида (см. соотв. раздел выше). Инфекции, обусловленные C. albicans, C. tropicalis  и C. parapsilosis  можно лечить амфотерицином В деоксихолатом (0,6 мг/кг/день), флуконазолом (6 мг/кг/день) или каспофунгином (70 мг нагрузочная доза и далее 50 мг в день) (A-I). Из-за того, что у C. glabrata снижена чувствительность к азолам и амфотерицину В, взгляды на терапию таких инфекции остаются дискуссионными. Оба вида: и C. crusei и C. glabrata чувствительны к каспофунгину, и этот препарат является хорошей альтернативой для лечения (A-I). Хотя фунгемию, вызванную C. glabrata, и лечили с успехом флуконазолом (6 мг/кг/день), многие авторитеты все-таки предпочитают использовать амфотерицин В деоксихолат (>=0,7 мг/кг/день) (B-III).  Основываясь на фармакокинетике, флуконазол (12 мг/кг/день; 800 мг для больного весом 70 кг) может быть подходящей альтернативой особенно у менее тяжелых больных (C-III). Если вид гриба известен или существует высокая вероятность, что это C. krusei, имеющиеся данные предполагают, что нужно сделать выбор в пользу амфотерицина В деоксихолата (1,0 мг/кг/день). На основании данных открытого клинического исследования вориконазол лицензирован в Европе (но не в США) для «лечения резистентных к флуконазолу серьезных инвазивных кандидозных инфекций (включая C. krusei)» и может рассматриваться как альтернативный выбор (B-III). Многие, но не все, штаммы C. luisitaniae резистентны к амфотерицину В. Поэтому флуконазол (6 мг/кг/день) является предпочтительной терапией для инфекций, вызванных этим видом грибов (B-III). Оба препарата: и вориконазол, и каспофунгин также активны против этого вида Candida (C-III). Вопросы, связанные с выбором и дозировками липосомальных форм амфотерицина В обсуждаются во Введении (см. выше). Как уже обсуждалось, тесты на чувствительность к антифунгальным агентам могут быть использованы к выделенным видам, которые плохо отвечают на лечение флуконазолом (A-II) или амфотерицином В (B-II).

            Терапия для кандидемии должна продолжаться 2 недели после получения последнего положительного культурального исследования и разрешения симптомов и признаков инфекции (A-III). Амфотерицин В или каспофунгин могут быть заменены для длительной терапии флуконазолом (внутривенным или пероральным) (B-III). Пациенты, которые во время развития кандидемии имели нейтропению, должны получать рекомбинантные цитокины, которые ускоряют выход из нейтропении (гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор или гранулоцитарный моноцитарный колоние-стимулирующий фактор). Другие факторы иммуносупрессии также должны быть насколько это возможно устранены или действие их уменьшено (например, снижением дозы системных кортикостероидов).

            Обострение (или персистенция) кандидемии на фоне проводимой антифунгальной терапии предполагает вероятность присутствия инфицированного внутрисосудистого устройства, выраженной иммуносупрессии или микробиологической резистентности. В таких случаях следует начать лечение препаратами других классов, а выделенные штаммы должны быть идентифицированы до вида и проведены тесты на их чувствительность к антимикотикам. Инфицированные внутрисосудистые устройства следует удалить, когда это возможно, и провести мероприятия для снижения иммуносупрессии.

            И, наконец, всем больные с кандидемией необходимо провести, по крайней мере, одно тщательное офтальмологическое обследование для исключения возможности кандидозного эндофтальмита (A-II). Хотя некоторые авторы предполагают, что такое исследование нужно провести также и через 2 недели после первичного осмотра, если даже ничего не было выявлено, следует сказать, что такие рекомендации основываются на очень малом количестве наблюдений. Результаты большого проспективного исследования по лечению кандидемии, включавшего тщательное офтальмологическое исследование,  говорят, что начало поражений сетчатки редко возникает уже на фоне явно успешной системной антифунгальной терапии (таких наблюдений у 44 успешно леченых лиц не было). Таким образом, можно сделать заключение, что лица с кандидемией должны пройти хотя бы одно тщательное офтальмологическое исследование и предпочтительно в период, когда кандидемия контролируется лекарственными средствами и новое распространение инфекции в глаза маловероятно (B-III). Эти данные полностью основаны на опыте лечения больных без нейтропении, так как у больных с нейтропенией проявления эндофтальмита могут не обнаруживаться до выхода из нейтропении, и, таким образом, офтальмологическое исследование должно быть проведено после восстановления количества нейтрофилов.      

Эмпирическая терапия предполагаемого диссеминированного  кандидоза у лихорадящих больных без нейтропении

     Цель. Раннее лечение предполагаемой инфекции Candida.

     Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B или в\в или пероральный флуконазол.

     Результаты. Прекращение лихорадки и предотвращение развития явной кандидозной инфекции крови и, как следствие этого, - гематогенного диссеминированного кандидоза.

     Очевидность. Хотя грибы рода Candida  теперь четвертый по частоте из всех микроорганизмов, выделяемых из крови, а  кандидоз - самая часто встречающаяся инвазивная грибковая инфекция у тяжелых больных без нейтропении, имеющихся в настоящее время диагностических методик недостаточно для ранней диагностики инвазивного кандидоза. Колонизация грибами Candida многих нестерильных участков организма, длительное применение антибактериальных антибиотиков, наличие центральных венозных катетеров, ожирение, оперативные вмешательства (особенно операции с рассечением кишечника) и длительное пребывание в отделениях интенсивной терапии - все это связано с увеличением риска развития инвазивного кандидоза. Колонизация грибами не всегда предполагает наличие инфекции, и хотя эмпирическая терапия интуитивно привлекательна, в настоящее имеется недостаточно достоверных данных, которые бы позволили выделить соответствующие группы пациентов для такого лечения.

     Ценность. Предотвращение клинически очевидного инвазивного кандидоза могло бы потенциально снизить заболеваемость и смертность.

     Выгоды, вред и затраты. Учитывая неточно указанный характер этого синдрома, предпочтение часто дается терапии с меньшей токсичностью. Широко распространенное использование несоответствующей противогрибковой терапии может иметь вредные эпидемиологические последствия, включая селекцию резистентных видов грибов.

     Ключевые рекомендации. Использование противогрибковой терапии для этого синдрома четко не определено. Если антифунгальная терапия назначается, ее использование должно быть ограничено следующими пациентами: (1) с колонизацией Candida (предпочтительно на множественных участках), (2) со многими другими факторами риска, и (3) с отсутствием любых других причин лихорадки (C-III). Отсутствие колонизации грибами Candida указывает на низкий риск развития инвазивного кандидоза и является основанием для задержки начала эмпирической терапии.

Эмпирическая противогрибковая терапия у больных с нейтропенией и с длительной лихорадкой, сохраняющейся, несмотря на проводимую антибактериальную терапию

     Цель. Ранее лечение грибковой инфекции и предупреждение ее у больных в группе высокого риска.

     Варианты лечения. Эмпирическая терапия должна воздействовать как на дрожжи, так и на плесени. До недавнего времени амфотерицин B был единственным препаратом широкого спектра действия доступным в парентеральной форме. Итраконазол имеет адекватный противогрибковый спектр действия и эквивалентную амфотерицину В антифунгальную активность. Если в лечении используется итраконазол, то показано проведение терапии формой итраконазола для внутривенного введения, поскольку биодоступность имеющихся пероральных форм итраконазола (включая и раствор для перорального применения) непредсказуема. Флуконазол часто является неэффективным как из-за предшествующей  терапии флуконазолом, так и из-за его ограниченного спектра. Вориконазол показал активность у больных в группе высокого риска (например, у реципиентов аллогенного трансплантата костного мозга и лица и лица с рецидивами лейкоза) по предупреждению развития грибковой инфекции. Роль каспофунгина и других антифунгальных эхинокандинов в лечении таких больных пока не определена.

     Результаты. Устранение лихорадки и предотвращение развития клинически выраженной грибковой инфекции

Доказательность: Рандомизированные проспективные исследования показали, что у лихорадящих больных с нейтропенией, не отвечающих на лечение антибиотиками широкого спектра действия, имеется 20% риск развития клинически значимой инвазивной кандидозной инфекции. Эмпирическая антифунгальная терапия снижает частоту развития инвазивного кандидоза в этой группе больных высокого риска.

     Значимость. Наиболее вероятно ранняя противогрибковая терапия будет успешна у больных с нейтропенией. Развитие инфекции связано с высокой смертностью.

     Выгоды, вред и затраты. Ранняя терапия грибковых инфекций должна уменьшить грибковую морбидность.

     Ключевые рекомендации. Терапия показана больным с нейтропенией, которые имеют персистирующую необъяснимую лихорадку несмотря на 4-7-дневный курс соответствующей антибактериальной терапии. Если антифунгальная терапия начата, ее следует продолжать до разрешения нейтропении. Амфотерицин B в дозе 0,5-0,7 мг/кг/день традиционно является  препаратом выбора (A-II). По сравнению с амфотерицином B в средней дозе  0,6 мг/кг/день, липосомальный амфотерицин B (AmBisome) в средней дозе 3 мг/кг/день показал схожую клиническую эффективность, но продемонстрировал превосходящую безопасность и  снижение частоты обострений грибковой инфекции, особенно у реципиентов трансплантатов костного мозга (A-I).  При сравнении амфотерицина В деоксихолата (средняя доза 0,7 мг/кг/день) и итраконазола (200 мг внутривенно каждые 12 часов в течение 2 дней, 200 мг внутривенно в день 12 дней и затем 400 мг перорального раствора в день) было показано, что у этих препаратов имеются схожие показатели по частоте обострений и смертности, но у была итраконазола существенно меньшая токсичность (A-I). Хотя некоторые противоречивые данные показали, что вориконазол в целом менее активен, чем липосомальный амфотерицин В, он проявил себя лучше липосомального амфотерицина В для предупреждения вспышек грибковых инфекций у больных в группе высокого риска (A-I). Таким образом, использование этих антифунгальных средств должно быть ограничено реципиентами аллогенных трансплантатов костного мозга и лицами с рецидивами лейкоза. Флуконазол (400 мг/кг/день) был успешно применен в группе отобранных больных (A-I) и может быть рассмотрен в качестве альтернативного средства, если (1) у больного малый риск развития инвазивного аспергиллеза, (2) у больного отсутствуют какие-либо проявления или симптомы, предполагающие наличие аспергиллеза, (3) местные эпидемиологические данные говорят, что у больного низкий риск развития инфекции, вызванной азоло-резистентными видами Candida и (4) больной предварительно не получал антифунгальные азолы в качестве профилактики.

Хронический диссеминированный кандидоз (гепатоспленический кандидоз)

     Цель. Устранение очагов хронического диссеминированного кандидоза.

     Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол. Флуцитозин можно использовать в комбинации с одним их этих препаратов для более рефрактерных инфекций.

     Результаты. Разрешение клинических проявлений и признаков инфекции, разрешение рентгенологических данных висцеральных поражений.

     Доказательность. Открытые и обзорные исследования дали оценку эффективности амфотерицина B, липид-ассоциированых форм амфотерицина B и флуконазола. Недавние наблюдение полагают, что каспофунгин может быть активен против этой формы кандидоза.

     Значимость. Этот синдром не несет непосредственной угрозы для жизни, но действительно требует длительной терапии. Таким образом, важным становится применение удобного и нетоксичного долгосрочного лечебного режима.

     Выгоды, вред и затраты. Амфотерицин B, хотя и эффективен при этой форме кандидоза, но требует внутривенного введения. Флуконазол можно давать и перорально.

     Ключевые рекомендации. У стабильных больных вообще предпочитают применять флуконазол в 6 мг/кг/день (B-III). Амфотерицин B деоксихолат (0,6-0,7 мг/кг/день) или липид-ассоциированные формы амфотерицина В (3-5 мг/кг/день) можно использовать у пациентов с острой формой или с рефрактерным течением заболевания. Некоторые эксперты рекомендуют первоначально 1-2-недельный курс амфотерицина B всем больным с последующим длительным лечением флуконазолом. Терапия должна продолжаться до тех пор, пока не наступит кальцификация или разрешение повреждений, особенно у больных, продолжающих получать химиотерапию или имеющих иммуносупрессию. Преждевременное прекращение противогрибковой терапии может вести к рецидиву инфекции. Больные с хроническим диссеминированным кандидозом могут продолжать получать химиотерапию, включая аблативную терапию для перенесших пересадку костного мозга/стволовых клеток. Лечение хронического диссеминированного кандидоза в этих случаях продолжается в течение всего периода химиотерапии.

Диссеминированный кандидоз кожи у новорожденных

     Цель. Лечение младенцев с распространенным кожным неонатальным кандидозом (также известным как врожденный кандидоз), которые имеют высокий риск развития острого диссеминированного кандидоза.

     Варианты лечения. У здорового, с нормальным весом и доношенного ребенка терапия первичного кожного заболевания местными препаратами, в целом, достаточна. У больных с риском висцеральной диссеминации используется такое же лечение, как и при остром диссеминированном кандидозе.

     Результаты. Неонатальный кандидозный синдром - уникальный синдром, отмечаемый у новорожденных, при котором у них наблюдают распространенный дерматит, обусловленный грибами Candida. Считается, что этот синдром является вторичным как следствие загрязнения амниотической жидкости, и у здоровых младенцев обычно ограничивается кожей и разрешается после местной терапии. Однако у преждевременно рожденных детей, у родившихся с низким весом или имеющих долговременные повреждения кожных покровов, кожный процесс может перейти в инвазивный и таким образом вызвать острый диссеминированный кандидоз.

     Доказательность. По существу, все данные были получены из маленьких серий случаев и индивидуальных сообщений. В большинстве случаев при лечении использовали только амфотерицин B.

     Значение. Если не прогнозировать и не лечить такой процесс, развитие острого диссеминированного кандидоза может привести к смерти.

     Выгоды, вред и затраты. Амфотерицин B хорошо переносится новорождёнными. Флуконазол еще не вполне хорошо изучен. В частности, фармакология флуконазола отличается в этом возрасте, что затрудняет его рациональное дозирование.

     Ключевые рекомендации. Недоношенные и новорожденные с низким весом, а также младенцы с длительным разрывом покровов, у которых имеются клинические проявления диссеминированного неонатального кандидоза, подлежат системной терапии. Обычно используют амфотерицин B деоксихолат (0,5-1 мг/кг/день до получения общей дозы 10-25 мг/кг) (B-III). Флуконазол можно использовать как препарат второй линии (B-III). Дозировки антифунгальных  препаратов для новорожденных обсуждены в соответствующем разделе (см. выше).

Кандидоз мочевыводящих путей

     Цель. Разрешение клинических проявлений и симптомов, связанных с паренхимальной инфекцией мочевыделительной системы. У отдельных больных такая терапия могла бы уменьшить риск развития или распространения инфекции.

     Варианты лечения. Флуконазол (пероральный или внутривенный), амфотерицин B (в\в), или флуцитозин (per os). Орошения мочевого пузыря амфотерицином B  не влияют на инфекцию в отделах, находящихся выше пузыря.

     Результаты. Стерилизация мочи.

     Доказательность. Кандидоз мочевыделительной системы включает не вполне определенную группу синдромов.  Наиболее распространенными факторами риска для кандидурии являются инструментальные вмешательства на системе мочевыделения, недавно перенесенное лечение антибиотиками и пожилой возраст. Грибы рода Candida в настоящее время наиболее часто выделяемый из мочи микроорганизм у больных в хирургических отделениях интенсивной терапии. У  большинства больных выделение грибов Candida представляет собой только колонизацию и легкие проявления. У больных с кандидурией только замена катетера редко приводит к  устранению кандидурии (<20%); тем не менее, одно лишь удаление катетера может прекратить кандидурию почти у 40% пациентов (B-III). Недавно законченное управляемое плацебо-контролиремое исследование выявило, что флуконазол (200 мг/день в течение 14 дней) ускорил время достижения стерилизации мочи, но, с другой стороны, спустя 2 недели после окончания терапии частота получения отрицательной культуры мочи была схожей в обеих группах (~60% - у больных с катетерами и в ~73% - у больных без катетеров). Минимальная польза от антифунгальной терапии при кандидозе мочевыводящих путей была подтверждена недавним большим обсервационным исследованием. С другой стороны, кандидозная инфекция мочевыводящих путей может сопровождаться наличием рентгенологически подтвержденных безоарами, которые отвечали на лечение только одним флуконазолом. У других пациентов (например, у больных с обструктивной уропатией) кандидурия может быть источником последующей диссеминации  или маркером острого гематогенной диссеминации. Эти опасения особенно применимы для больных с нейтропенией, у больных без проводившихся в ближайшее время инструментальных вмешательств на мочевыводящих путях  и  у младенцев с дефицитом веса. Данные относительно результатов лечения ограничены разнородностью основных заболеваний и недостатком четких определений.

     Значение. Лечение бессимптомной кандидурии у катетеризированных больных без нейтропении не имеет никакой практической ценности. Лечение флуконазолом быстро устраняет кандидурию примерно у половины леченых больных, однако быстро возникают рецидивы, возможна селекция резистентных штаммов грибов Candida, а терапия обычно не влияет на клинический результат. Кандидурия  у больных с нейтропенией, критических больных в отделениях интенсивной терапии, младенцев, родившихся с низким весом, может быть причиной диссеминированного кандидоза.

     Выгоды, вред и затраты. Терапия правильно отобранных пациентов может уменьшить риск возрастания и/или гематогенно-диссеминированного заболевания. Терапия постоянно лихорадящих больных, которые имеют кандидурию, но у кого нет данных о наличии инфекции в других локализациях, может быть проведена в связи с возможностью наличия скрытого диссеминированного кандидоза. Несоответствующая терапия может способствовать формированию резистентных микроорганизмов.

     Ключевые рекомендации. Определение клинической значимости кандидурии может быть трудным. Бессимптомная кандидурия редко требует лечения (D-III). Однако, кандидурия может быть единственным микробиологическим проявлением диссеминированного кандидоза. Кандидурию следует лечить у симптоматических больных, больных с нейтропенией, у младенцев с дефицитом веса, у больных с почечными аллотрансплантантами и у больных, которые должны подвергнуться урологическим манипуляциям (B-III). Однако,  короткие курсы терапии не рекомендуются, курс лечения в течение 7-14 дней более вероятно будет успешным. Удаление инструментария из мочевыводящих путей, включая стенты и катетеры, часто дает положительный эффект. Если полное удаление невозможно, полезной может быть их замена на новые. С успехом применялась терапия  флуконазолом (200 мг/день в течение 7-14 дней), также как и амфотерицином B деоксихолатом в широком диапазоне доз (0,3-1,0 мг\кг\день в течение 17 дней) (B-II). При отсутствии почечной недостаточности, хороший эффект может дать назначение перорального флуцитозина  (25 мг\кг 4 раза в день), особенно у больных с урологической инфекцией, вызванной не-albicans видами грибов Candida (C-III). Однако следует помнить, что когда этот препарат используется как единственный препарат, к нему довольно быстро может сформироваться резистентность. Орошение или промывание мочевого пузыря амфотерицином B деоксихолатом (50-200 г/мл) может быстро ликвидировать фунгурию, но показано лишь в редких случаях (C-III), исключительно в качестве диагностического локализирующего инструмента. Даже при явно успешной местной или системной противогрибковой терапии, рецидивы часты, и вероятность рецидива возрастает при длительном использовании мочевого катетера. Постоянная кандидурия у иммунокопрометированных пациентов требует проведения УЗИ и КТ почек (C-III).

Кандидоз нижних дыхательных путей (кандидоз легких и гортани).

     Цель. Эрадикация инфекции, предотвращение обструкции и потери легочных резервов.

     Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B или флуконазол (внутривенный и пероральный).

     Результаты. При пневмонии происходит уничтожение очагов инфекции в легких наряду с другими локализациями системной инфекции. При ларингите происходит раннее обнаружение и фиксация с использование волоконно-оптической или непрямой ларингоскопии с определением локализации поражения и оценка проходимости дыхательных путей, возможность получения материала для культурального исследования и возможность быстрого принятия решения о назначении антифунгальной терапии. Если имеется угроза обструкции дыхательных путей, проводится эндотрахеальная интубация. Спешная медикаментозная терапия ведет к разрешению ларингеального стридора, предупреждает обструкцию дыхательных путей и уменьшает риск аспирации.

     Доказательность. Обзорные сообщения и ряд случаев показали, что доказанная пневмония, обусловленная грибами Candida, связана с высокой смертностью  у больных со злокачественными новообразованиями. Никаких убедительных данных о других методах лечения не существует. Данные по ларингитам основаны на маленьких сериях наблюдений и описании отдельных случаев. В большинстве случаев проводилось лечение амфотерицином В, но в легких случаях с успехом применяли флуконазол.

     Значение. Кандидозная пневмония может быть представлена в 2 формах. Первая форма возникает после аспирации насыщенного грибами Candida орофарингеального материала и встречается очень редко. Вторая, и более частая, возникает тогда, когда гематогенный диссеминированный кандидоз наряду с вовлечением многих других органов вызывает также и легочные поражения. Достоверный диагноз таких поражений затруднен и требует гистопатологического подтверждения. Доброкачественная колонизация дыхательных путей грибами Candida и/или загрязнение респираторного секрета орофарингельным содержимым встречается гораздо чаще, чем любая из описанных двух форм истинной кандидозной пневмонии. Таким образом, диагноз кандидозной пневмонии, который базируются исключительно на микробиологических данных, часто будет неправильным (B-III).

            Если лечение не провести своевременно, ларингит может привести к обструкции дыхательных путей и остановке дыхания.

     Выгоды, вред и затраты. Неразумное использование противогрибковой терапии у больных с трахеобронхиальной колонизацией или орофарингеальной контаминацией респираторного секрета может вести к селекции резистентных микроорганизмов. Окончательный диагноз кандидозной пневмонии  требует гистопатологического подтверждения. Напротив, с учетом высокой морбидностью и возможным летальным исходом при кандидозном поражении гортани быстрая клиническая диагностика и назначение лечения очень важно и перевешивает любые побочные эффекты антифунгальной терапии.

     Ключевые рекомендации. Большинство больных с первичной кандидозной пневмонии и кандидозом гортани лечили амфотерицином В (0,7-1,0 мг/кг/день) (B-III). В случаях вторичной пневмонии, связанной с гематогенной диссеминированной инфекцией, проводится лечение, направленное на диссеминированный кандидоз, а не на кандидозную пневмонию (см. соотв. раздел). В легких случаях кандидозного ларингита в качестве подходящего альтернативного лечения используют флуконазол (B-III).

Кандидозный остеомиелит (включая медиастинит) и артрит

     Цель. Разрешение симптомов и эрадикация инфекции.

     Варианты лечения. Последовательно открытый или артроскопический дебридимент или дренаж, а также использовались в\в амфотерицин B и пероральный или в\в флуконазол.

     Результаты. Эрадикация инфекции и симптомов, восстановление функции суставов.

     Достоверность. Получены данные множества обзорных исследований, в большинстве которых как первичную терапию использовали в\в амфотерицин B, иногда с последующим курсом противогрибковых азолов. Только в небольшом количестве сообщений представлено описание первоначальной терапии азолами.

    Значение. При отсутствии лечения заболевание ведет к деформации и нарушению функции сустава.

     Выгоды, вред и затраты. Высокая морбидность нелеченых заболеваний делает агрессивную хирургическую и медицинскую терапию необходимой. Проявления кандидозного медиастинита могут быть невыраженными и медленно проявляющимися. Хирургический дебридимент, биопсия и дренаж также служат для получения более определенных гистопатологических и микробиологических данных перед инициированием длительной терапии, необходимой для этой группы больных.

     Ключевые рекомендации. Начинать лечение остеомиелита с хирургическим удалением дебридимента пораженной области. Успешно использовали курсы амфотерицина B деоксихолата (0,5-1 мг/кг/день в течение 6-10 недель). Флуконазол также применяли с успехом в качестве первоначальную терапии при наличии чувствительных к нему изолятов грибов в 3 сообщениях, в которых были эффективны дозы 6 мг\кг\день в течение 6-12 месяцев. В дополнение к лечению амфотерицином В деоксихолатом укрепление костей является безопасным и может быть использовано в осложненных случаях. Взятые вместе, эти данные позволяют предполагать, что терапию следует начинать с проведения курса амфотерицина B деоксихолат в течение 2-3 недель с последующим переходом на флуконазол при общей продолжительности терапии 6-12 месяцев. (B-III)

     Достоверная информация относительно терапии артритов довольно ограничена. Адекватное дренирование является крайне важным фактором успешной терапии. В частности, открытого дренажа требует лечение кандидозного артрита тазобедренного сустава. В некоторых сообщениях говорится о случаях лечения в\в амфотерицином B и флуконазолом вместе с адекватным дренированием. Поскольку парентеральное введение этих лекарственных агентов создается значимые уровни препаратов в синовиальной жидкости, польза от внутрисуставной терапии неясна и в связи с этим ее использование не приветствуется. Как и для остеомиелита, так и при поражениях суставов лечение необходимо проводить длительно (C-III).

     Хотя и описано успешное лечение, полученное только от медикаментозной терапии, кандидозное поражение протезированного сустава обычно требует проведения повторной артропластики. Последующая медикаментозная терапия проводится как при кандидозном поражении собственных суставов, а новый протез может быть поставлен после успешного подавления местной инфекции (C-III).

     На основе небольшого количества наблюдений кандидозный медиастинит можно лечить хирургическим дебридиментом с последующей терапией или амфотерицином B или флуконазолом (C-III). Орошение медиастинального пространства амфотерицином B не рекомендуется, поскольку это может вызвать химический медиастинит. Терапия должна быть такой же длительной, как и при остеомиелитах (C-III).

Кандидозные инфекции желчного пузыря, поджелудочной железы и брюшины

     Цель. Эрадикация Candida и предотвращение рецидивов инфекции.

     Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, пероральный или в\в флуконазол.

     Результаты. Устранение инфекции, что определяется разрешением локальных очагов и симптомов наряду с отсутствием высевов при культуральном исследовании.

     Доказательность. Терапия кандидозной инфекции  поджелудочной железы и желчных путей описана в отдельных наблюдениях и маленьких сериях. Описано успешное лечение как амфотерицином B, так и флуконазолом.

     Значение. Существует два главных синдрома перитонеального кандидоза. При заболеваниях, связанных с наличием перитонеальных диализных катетеров, для успешной терапии часто требуется удаление катетера. С успехов использовались как амфотерицин B, так и флуконазол.

             Кандидозный перитонит может также развиться в связи с хирургическим или травматическим повреждением стенки кишки. Другая группа риска включает пациентов, которые последнее время получали химиотерапию по поводу новообразований или иммуносупрессивную терапию в связи с трансплантацией или воспалительных заболеваний. Грибы рода Candida - обычно часть полимикробной инфекции, и имеющиеся наблюдения полагают, что проведение терапии, направленной против грибов Candida, показано в случаях, когда грибы Candida выделяют как часть комплексной инфекции или у иммунокопрометированных больных. Некотролируемая кандидозная суперинфекция связана со значительной смертностью у больных с острым некротическим панкреатитом. Недавнее ограниченное, но плацебо-контролируемое исследование показало, что флуконазол, применяемый в дозе 400 мг/день, уменьшал вероятность развития симптоматического кандидозного перитонита у хирургических больных с рецидивирующими желудочно-кишечными перфорациями или недостаточностью анастомозов.

     Выгоды, вред и затраты. Нет необходимости проводить антифунгальную терапию в случаях, когда грибы Candida  обнаруживают у излеченных от острой перфорации внутренностей предварительно здоровых лиц, если нет признаков сепсиса. Это может вести к формированию резистентности микроорганизмов.

     Ключевые рекомендации. Заболевание желчевыводящих путей нужно лечить механическим восстановлением функционального дренажа, в сочетании с терапией или амфотерицином B или флуконазолом (C-III). Оба агента достигают терапевтических концентраций в желчи, и необходимости в местном введении нет. Перитонит, связанный с наличием катетера, лечится удалением катетера и проведением системной терапии амфотерицином B или флуконазолом (B-III). После удаления перитонеального диализного катетера повторный катетер может быть установлен не ранее, чем через 2 недели (B-III). Внутрибрюшинное введение амфотерицина B может вызывать развитие болезненного химического перитонита и его нужно избегать. Кандидозный перитонит, связанный с попаданием в брюшину фекальных масс, лечат, прежде всего, хирургическим дренажом и проведением терапии или  амфотерицином B или флуконазолом (C-III). Необходимая продолжительность терапии для всех форм кандидозного перитонита окончательно не определена, и необходимо руководствоваться клиническим ответом на лечение. В целом может потребоваться 2-3 недели терапии. Хирургическим больным с повторной желудочно-кишечной перфорацией и при высоком риске развития кандидозного перитонита может быть полезно проведение профилактической противогрибковой терапии (В-I).

Кандидозный эндокардит, перикардит, гнойный флебит и миокардит

     Цель. Эрадикация грибов Candida и предотвращение рецидивов инфекции.

     Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, пероральный или в\в флуконазол. Пероральный флуцитозин можно добавить к амфотерицину B.

     Результаты. Удаление инфекционного агента, что оценивается стерилизацией кровотока и сохранения сердечной функции.

    Доказательность. Все данные получены из индивидуальных сообщений и описаний серий случаев.

     Значение. Хотя доступные данные ограничены, ключевым подходом в терапии кандидозного эндокардита, перикардита и гнойного флебита является комбинированное (консервативное и хирургическое) лечение. Сообщение, описывающее поражение сердечного клапана, делает акцент на том, что стерилизации не было получено даже после 160 дней лечения амфотерицином В деоксихолатом и почти всегда для успешно терапии требуется удаление инфицированного клапана, резекция инфицированных периферических вен и удаление разрушенной перикардиальной ткани. При гнойном флебите центральных вен эффективным было длительное введение амфотерицина B. При гнойном периферическом тромбофлебите хороший результат получали после хирургического иссечения инфицированной вены и проведения противогрибковой терапии амфотерицином B или флуконазолом. Неясно, является ли полезным в данных случаях назначение антикоагулянтов. Кандидозный миокардит обычно является частью синдрома диссеминированного кандидоза, клинически может не проявляться и лечится как часть терапии диссеминированного процесса. Тем не менее, кандидозный миокардит может вызывать полный атривентрикулярный блок, что требует установки водителя ритма.

     Выгоды, вред и затраты. Эти инфекции связаны с высокой морбидностью и летальностью, таким образом, такое агрессивное комбинированное медикаментозное и хирургическое лечение вполне оправдано.

     Ключевые рекомендации. При инфекциях, как собственного клапана, так и протезированного должна производится хирургическая замена инфицированного клапана. В большинстве случаев применяют консервативную терапию  амфотерицином B с или без флуцитозина в максимально допустимых дозах  (B-III). Общая длительность лечения должна быть не менее 6 недель после оперативного лечения, но может быть и существенно дольше (C-III). Кандидозный эндокардит имеет склонность к рецидивам и требует наблюдения в течение 1 года. Если замена клапана  невозможна, то может использоваться длительная (возможно, пожизненная) супрессивная терапия флуконазолом (C-III). Успешная первичная терапия флуконазолом и липосомальным амфотерицином В описана у больных с инфекцией родного клапана.

     Кандидозный перикардит требует хирургического дебридемента и/или резекции в зависимости от степени заболевания. В этих случаях возможна сердечная тампонада и для восстановления гемодинамики могут потребоваться неотложные мероприятия. В качестве медикаментозной терапии применяется длительное лечение амфотерицином B или флуконазолом (C-III).

     Гнойный кандидозный тромбофлебит периферических вен лучше всего лечится хирургической резекцией пораженной части вены с последующей противогрибковой терапией в течение 2 недель (B-III). После иссечения вены должны использоваться принципы лечения такие же, как при других формах острой гематогенной диссеминации.

Кандидозный менингит

     Цель. Достигнуть быстрой очистки от инфекции и возвращения нормальной неврологической функции.

     Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B или флуконазол. Флуцитозин можно добавить к амфотерицину B.

     Результаты. Стерилизация цереброспинальной жидкости часто предшествует эрадикации паренхимальной инфекции. Таким образом, терапия должна быть продолжена до нормализации всех лабораторных показателей спинномозговой жидкости, радиологических данных и стабилизации неврологической функции.

     Доказательность. Большинство данных основывается на сообщениях, в которых использовали амфотерицин B дексихолат. Липосомальный амфотерицин B успешно применяли в 5 из 6 случаев кандидозного менингита у новорожденных младенцев. Из-за его способности проникать через гемоэнцефалический барьер к терапии часто добавляли флуцитозин. В одном случае успешно использовали флуконазол с флуцитозином.

     Значение. Кандидозный менингит  часто следует за кандидемией у новорожденных младенцев и имеет высокую склонность к рецидивам. При отсутствии лечения заболевание смертельно.

     Выгоды, вред и затраты. Из-за высокой смертности от этой инфекции, необходима очень агрессивная терапия.

     Ключевые рекомендации. В качестве первоначальной терапии назначают амфотерицин B деоксихолат (0,7-1 мг\кг\день) плюс флуцитозин 25 мг/кг в четыре приема (B-III). Доза флуцитозина должна быть отрегулирована, чтобы уровень в сыворотке составлял 40-60 мкг/мл. Очень немного данных существуют по применению флуконазола для лечения кандидозного менингита. Флуконазол применяли как для последующей терапии, так и для длительной супрессивной терапии  с целью предупреждения рецидивов. Из-за тенденции к рецидивам, терапию нужно проводить минимум 4 недели после разрешения всех признаков заболевания и симптомов,  связанных с инфекцией. Терапия кандидозного менингита, связанного с нейрохирургическими процедурами, должна также включать удаление протезного материала.

Кандидозный эндофтальмит

     Цель. Устранение угрожающих зрению нарушений.

     Варианты лечения. Чаще всего использовали внутривенный амфотерицин B. Недавние сообщения также исследовали пероральный и внутривенный флуконазол. Флуцитозин применяли в комбинации с амфотерицином B. ABLC (4,5 мг/кг/день в течение 6 недель) в комбинации с витрэктомией дал успешный результат в одном случае. В некоторых случаях может сохранить зрение витректомия. Роль интравитральной противогрибковой терапии пока неясна.

     Результаты. Сохранение зрения.

     Доказательность. Отдельные сообщения и небольшие серии случаев продемонстрировали, что амфотерицин B, амфотерицин B плюс флуцитозин, а также флуконазол могут  быть эффективными при лечении кандидозного эндофтальмита. Тесты, основанные на использовании полимеразной цепной реакции (ПЦР) могут помочь в подтверждении диагноза. Роль витректомии остается неопределенной, но недавнее изучение эндофтальмитов, обусловленных C. albicans, у инъекционных наркоманов позволяет предположить, что комбинация ранней витректомии плюс противогрибковая терапия с высокой вероятностью будет вести к хорошему результату с сохранением зрения. В дополнение, недавнее, спонсированное Национальным Институтом Глаза рандомизированное исследование по терапии бактериального эндофтальмита, в котором лечение начиналось с витректомии с интравитральным введением антибиотиков, с последующими повторными проколами и переинъекциями глаза выглядело хуже через 36-60 часов по сравнению с стратегией прокола сначала передней камеры глаза и стекловидного тела и/или биопсии. Для пациентов, у которых зрение сохранялось только в небольшой степени, первоначальная витректомия утроила шансы на достижение остроты 20/40 или лучшей. Эти результаты представлены в отдельных описаниях.

     Значение. Ранняя агрессивная терапия критически важна. Промедление в постановке диагноза может вести к потере зрения.

     Выгоды, вред и затраты. Учитывая разрушительные последствия потери зрения, необходима агрессивная терапия.

     Ключевые рекомендации. Все пациенты с кандидемией должны пройти расширенный осмотр сетчатки глаза, предпочтительно офтальмологом (A-II). Преобладает клинический опыт использования амфотерицина B, нередко в комбинации с флуцитозином (B-III). Недавние данные поддерживают также использование флуконазола, особенно для длительной поддерживающей терапии (B-III). Чтобы увеличить проникновение лекарственных средств в глазное яблоко нужно применять максимальные дозы, соответствующие другим формам инвазивного кандидоза. Терапия должна быть продолжена до полного разрешения симптомов заболевания или до несомненной стабилизации состояния. Обычно требуются 6-12 недельные курсы лечения.

            У больных с наличием эндофтальмита неизвестного происхождения обычно рекомендуется получение диагностического аспирата стекловидного тела. Если обнаружены грибковые элементы, некоторые офтальмологи вводят амфотерицин B интравитрально. Польза витректомии не была систематически изучена. Если учитывать данные изучения бактериального эндофтальмита и некоторый опыт лечения кандидозного эндофтальмита, изначальная витректомия и интравитральное введение амфотерицина B может быть с эффектов применено у больных с существенной потерей зрения.

Неврожденный кандидоз кожи и слизистых оболочек

Орофарингеальный и эзофагиальный кандидоз

     Цель. Устранение признаков и симптомов заболевания и предотвращение рецидивов.

     Варианты лечения. В лечении орофарингелального кандидоза обычно эффективны топические азолы (клотримазол таблетки), пероральные азолы (флуконазол, кетоконазол или итраконазол), или пероральные полиены (типа нистатина или суспензии амфотерицина B). Для рефрактерных или рецидивирующих инфекций могут применяться пероральные и абсорбирующие азолы (кетоконазол, флуконазол или раствор итраконазола), суспензия амфотерицина B или в\в амфотерицин B (только при азоло-рефрактерных инфекциях).

     При кандидозе пищевода местная терапия неэффективна. Эффективны азолы (флуконазол или раствор итраконазол) или в\в амфотерицин B (необходим только при азоло-рефрактерных инфекциях). У больных, которые не способны глотать,  должна использоваться парентеральная терапия.

     Результаты. Разрешение заболевания без рецидива.

     Доказательность. Орофарингеальный кандидоз: многократные рандомизированные проспективные исследования были выполнены как у больных со СПИДом, так и у больных со злокачественными новообразованиями. Большинство пациентов ответило первоначально на местное лечение. У ВИЧ-инфицированных больных симптоматические рецидивы могут произойти скорее после местной терапии, чем после лечения флуконазолом, а резистентность может развиться при любом режиме. Флуконазол по эффективности превосходит кетоконазол. Итраконазол в  капсулах эквивалентен по эффективности кетоконазолу. Раствор итраконазола лучше абсорбируется, чем капсульная форма, и  сопоставим по эффективности с флуконазолом. Доза раствора итраконазола 2,5 мг/кг 2 раза в день была рекомендована как подходящая для лечения орофарингеального кандидоза у детей от 5 лет и старше. Местный эффект орального раствора также может быть важен, как и эффект после абсорбции.

 Рецидивирующие инфекции обычно случаются у больных с иммуносупрессией, особенно при СПИДе. Длительная супрессивная терапия флуконазолом эффективна для предупреждения развития орофарингельного кандидоза как у онкологических, так и у больных со СПИДом. Одно исследование показало, что флуконазол в дозе 200 мг в день дал лучший результат, чем 400 мг в неделю для предупреждения симптоматического орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных. Длительная супрессивная терапия флуконазолом ВИЧ-инфицированных больных снизила частоту инвазивной микотической инфекции, но не влияла на общую выживаемость. В недавнем большом исследовании длительная супрессивную терапию флуконазолом сравнили с эпизодическим приемом флуконазола при поражениях слизистых оболочек. Постоянная супрессивная терапия снижала частоту рецидивов по сравнению с интермиттирующим лечением, а уровни развития микробиологической резистентности были одинаковыми в обеих группах.

Пероральные полиены, типа амфотерицина B или нистатина, менее эффективны для предупреждения развития этой инфекции. В плацебо-контролируемом исследовании ВИч-инфицированных больных итраконазол (200 мг в день) был не более эффективен, чем плацебо в предупреждении развития кандидоза слизистых оболочек. Тем не менее, во втором исследовании было установлено, что итраконазол (200 мг в день) был эффективен как супрессивная терапия в течение 6 месяцев при лечении кандидоза полости рта и пищевода. От 64 до 80% пациентов с флуконазол-рефрактерными инфекциями дают ответ на использование перорального раствора итраконазола. Внутривенный каспофунгин является обоснованным альтернативным лечением. У некоторых больных также был эффективен пероральный или в\в амфотерицин B. Внутривенная антифунгальная терапия может иногда не понадобиться, если применяются или гамма-интерферон или гранулоцитарно-моноцитарный колоние-стимулирующий фактор в комбинации с пероральной антифунгальной терапией. Пероральный раствор итраконазола был также эффективен в случаях рефрактерного к флуконазолу кандидоза полости рта. Оральный раствор амфотерицина В был также успешно использован при резистентной к флуконазолу молочнице во рту. И наконец, иммуномодуляция с добавление сарграмостимома (rGM-CSF) и гамма-интерферона была также использована рефрактерного кандидоза полости рта.

    Большая часть микробиологической информации по кандидозу пищевода экстраполируется от исследований орофарингеального кандидоза. Однако, известно, что при кандидозном эзофагите у пациентов с ВИЧ-инфекцией и с раком пищевода самыми обычным возбудителем остается C. albicans. Наличие орофарингельного кандидоза плюс симптомы эзофагита (дисфагия или одинофагия) позволяет с высокой вероятностью предположить кандидоз пищевода. Назначение флуконазола больным с предполагаемым кандидозом пищевода является рентабельной альтернативой эндоскопии; большинство пациентов с кандидозом пищевода будут иметь разрешение симптомов в течение 7 дней после начала лечения. Для лечения кандидоза пищевода флуконазол превосходит кетоконазол, итраконазол в капсулах и флуцитозин. Итраконазол в капсулах плюс флуцитозин столь же эффективен как флуконазол. Итраконазол в растворе для перорального применения имеет эффективность, сопоставимую с флуконазолом. До 80% больных с флуконазол-рефрактерными инфекциями ответили на применение перорального раствора итраконазола. Вориконазол (200 мг 2 раза в день длительностью в среднем 14 дней) был также эффективен, как флуконазол (400 мг нагрузочной дозы и затем 200 мг в день в течение в среднем 15 дней), но сочетался с более высоким уровнем побочных эффектов. Вориконазол также успешно применялся для лечения случаев рефрактерных к флуконазолу заболеваний. Так же был эффективен внутривенный амфотерицин B. Каспофунгина ацетат показал активность и безопасность эквивалентную флуконазолу, включая хороший ответ при назначении для лечения резистентных к флуконазолу случаев. У больных со СПИДом рецидивы инфекции встречаются довольно часто, и для предотвращении рецидивов эффективна длительная супрессивная терапия флуконазолом (100 мг/день).

     И при орофарингеальном, и при эзофагеальном кандидозе подавляющее большинство случаев инфекции обусловлено или только грибами C. albicans, или же смешанной культурой. Однако также были описаны инфекции, вызванные C. glabrata и C. krusei. До начала применения высокоактивной антиретровирусной терапии азоло-рефрактерные инфекции связаны с предшествующим использованием азолов, особенно перорального флуконазола и уровнем CD4 <50/мм³. Большие рандомизированные исследования, проведенные при очень активной антиретровирусной терапии, показали, что уровень развития клинической резистентности к флуконазолу был одинаковый как в случаях длительной персистирующей, так и при интермиттирующей терапии, несмотря на то, что у больныхе, получавших постоянную терапию, установлено  снижение чувствительности к флуконазолу. Тесты на чувствительность к антифунгальным препаратам обычно предсказывали наличие клинического ответа на флуконазол и итраконазол.    Применение высокоактивной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных больных привело как к снижению уровня носительства C. albicans, так и к уменьшению частоты симптоматических эпизодов орофарингеального кандидоза.

     Значение. Признаки орофарингеального кандидоза или кандидоза пищевода могут нарушить поступление через рот пищи и жидкостей и значительно снизить качество жизни.

     Выгоды, вред и затраты. У иммунокопрометированных больных очень важно соблюдение адекватного режима питания и гидратации. Многие индивидуумы имеют бессимптомную орофарингеальную колонизацию грибами Candida, и в таких случаях лечение часто не дает результата. Поэтому культуральное исследование орофарингеального содержимого не имеет существенного значения. Повторные курсы лечения или использование длительной терапии для рецидивирующих инфекций - главные факторы риска для развития азоло-рефрактерных штаммов грибов.

     Ключевые рекомендации.: Первичные эпизоды орофарингеального кандидоза можно лечить таблетками клотримазола (одна таблетка на 10 мг 5 раз ежедневно) или нистатином в виде суспензии 100 000 ЕД/мл (4-6 мл четыре раза в день) или ароматных по 200 000 ЕД пастилок (одна или  две 4-5 раз ежедневно) в течение 7-14 дней) (B-II). Пероральный флуконазол (100 мг/день в течение 7-14 дней пер ос) столь же эффективен, а в некоторых исследованиях превосходил результаты местной терапии (A-I). Раствор итраконазола (200 мг/день в течение 7-14 дней per os) столь же эффективен как флуконазол (A-I). Кетоконазол и капсулы итраконазола менее эффективны, чем флуконазол, из-за вариабельности абсорции (A-I).

 Больные переносят повторные эпизоды орофарингеального кандидоза без трудностей, особенно, если эти эпизоды случаются нечасто (A-I). Супрессивная терапия эффективна для предотвращения рецидивирующих инфекций (A-I). Хотя она способствует увеличению частоты появления изолятов со сниженной МИК к флуконазолу, использование постоянной супрессивной терапии (она предпочтительнее, чем эпизодическая или интермиттирующая терапия при симптоматических рецидивах) не ведет к увеличению вероятности развития инфекции, которая не будет отвечать на лечение флуконазолом (A-I).

 Приблизительно в двух третях случаев резистентный к флуконазолу орофарингеальный кандидоз отвечает на терапию итраконазолом (200 мг/день per os, предпочтительно в форме раствора) (A-II). Оральная суспензия амфотерицина B (1 мл четыре раза в день суспензии, содержащей 100 мг/мл препарата) иногда эффективен  у больных, которые не отвечают на итраконазол (B-II). Были отмечены также отдельные случаи успешного применения при рефрактерных случаях раствора флуконазола (использовали как полоскание и затем глотали) и разжевывания капсул итраконазола. Внутривенный каспофунгин (50 мг в день) и нутривенное введение амфотерицина B (>=0,3 мг/кг/день) обычно эффективно и может быть использовано у больных с рефрактерным течением заболевания (B-II). Заболевания, связанные с зубными протезами для окончательного излечения могут потребовать полной дезинфекции зубного протеза.

Для эффективного лечения кандидоза пищевода необходима  системная терапия (B-II). Хотя симптомы кандидоза пищевода могут быть мимикрированы другими патогенами, проведение противогрибковой терапии в диагностических часто еще до эндоскопии позволяет искать другие причины эзофагита (B-II). Курсы лечения 14-21 дня или флуконазолом (100 мг/день per os) или растворов итраконазола (200 мг/день per os) очень эффективны (A-I). Кетоконазол и капсулы итраконазола менее эффективны, чем флуконазол из-за вариабельности абсорбции (A-I). Вориконазол так же  эффективен, как флуконазол, но дает больше побочных эффектов (A-I). Каспофунгин (50 мг в день в/в) так же эффективен, как амфотерицин В или флуконазол (A-I). Супрессивная терапия должна использоваться в отдельных случаях у больных с постоянно рецидивирующими инфекциями (A-II). Резистентные к терапии флуконазолом случаи кандидоза пищевода нужно лечить раствором итраконазола (>=200 мг/день per os), вориконазолом (200 мг 2 раза в день) или каспофунгином (50 мг в день) (A-II). Внутривенный амфотерицин B деоксихолат (0,3-0,7 мг/кг/день – в необходимой дозе для получения клинического ответа) может использоваться у больных с рефрактерным заболеванием (B-II).

            Проведение тестов на чувствительность к антимикотикам не обязательно как при орофарингеальном, так и при эзофагеальном кандидозе, но может быть полезным для выбора терапии у больных с рефрактерной инфекцией (B-II). У больных  со СПИДом лечение основной инфекции высокоактивной антиретровирусной терапией является важнейшим фактором предотвращения и терапии этих форм кандидоза (B-II).

Кандидозный онихомикоз

     Несмотря на то, что онихомикоз обычно вызывают дерматофиты, инфекции, обусловленные грибами рода Candida, также случаются. Местная терапия обычно неэффективна. В целом для онихомикозов пероральная терапия гризеофульвином в значительной степени была вытеснена более эффективным лечением пероральным тербинафином или итраконазолом. В отношении кандидозного онихомикоза тербинафин имел только ограниченную и непредсказуемую in vitro активность и не продемонстрировал хорошей активности в клинических исследованиях. Хотя число наблюдений и небольшое, лечение итраконазолом, действительно представляется эффективным. Терапия итраконазолом (200 мг два раза в день в течение недели, повторять ежемесячно в течение 3-4 месяцев) представляется наиболее соответствующей (A-II).

Кандидоз инфекции кожи и паронихии

     Негематогенные первичные инфекции кожи обычно наблюдаются в виде опрелости на сгибах кожи, особенно у тучных больных и диабетиков. Местные азолы и полиены, включая клотримазол, миконазол и нистатин, являются достаточно эффективными. Важно, чтобы эти участки кожи содержались сухими. Для лечения паронихий самый важный аспект – проведение дренирования.

Кандидоз молочных желез

Хотя в связи с недостатком  четких клинических и микробиологических критериев четкая взаимосвязь и требует подтверждения, установлено, что боли в соске или в грудных железах у кормящих матерей могут быть связаны с наличием грибов С. albicans. Такая боль может затруднять или препятствовать продолжению кормления грудью. Классические проявления мастита, такие как лихорадка, отсутствуют, а местный физикальный осмотр часто ничего не дает. Младенцы могут иметь, а могут и не иметь симптомов кандидоза кожи или слизистых оболочек. Микробиологические исследования обнаруживали как бактерии, так и грибы C. albicans, причем бактерии доминировали. Истинные причины болей, связанных с этим синдромом, не ясны, но, согласно некоторым сообщениям, лечение матерей и младенцев антифунгальными препаратами вызывало облегчение. Оптимальные диагностические критерии и лечебные стратегии пока не определены, но и местное применение нистатина и пероральный прием флуконазола безопасны для младенцев и могут рассматриваться как терапия как для матери, так и для ребенка в случаях, если проявления заболевания явно предполагают наличие кандидоза.

Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек

Постоянный иммунный дефект при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек требует долгосрочной терапии, подобной той,  которая используют у больных со СПИДом и с быстро рецидивирующим орофарингельным кандидозом. В этих случаях необходима системная терапия и все антифунгальные азолы (кетоконазол, флуконазол и итраконазол) успешно использовались. Дозировки подобны тем, которые применяются для лечения других форм  кандидоза кожи и слизистых оболочек. Как и у ВИЧ-инфицированных больных, развитие резистентности к этим противогрибковым препаратам также было описано.

Генитальный кандидоз

     Цель. Достижение быстрого и полного разрешения признаков и симптомов вульвовагинального воспаления и предотвращение рецидивов.

     Варианты лечения. Местные средства, включая азолы (все используются в течение 1-7 дней в зависимости от классификации риска: клотримазол, бутоконазол, миконазол, тиоконазол, терконазол, нистатин 100 000 ЕД ежедневно  7-14 дней, пероральные азолы (кетоконазол 500 мг два раза в день 5 дней (не разрешено в США); итраконазол 200 мг два раза в день 1 день или 200 мг в день  3 дня (не разрешено в США); флуконазол 150 мг  1 доза. Также эффективна борная кислота (600 мг в желатиновой капсуле 1 ежедневно во влагалище 14 дней).

     Результаты. Разрешение признаков и симптомов вагинита в  течение 48-72 часов; микологическое излечение через 4-7 дней.

     Доказательность. Многократные двойные слепые рандомизированные исследования.

     Значение. Очень эффективное облегчение симптомов, которые связаны с существенной заболеваемостью, может быть быстро достигнуто с помощью современной терапии.

     Выгоды, вред и затраты. Самодиагностика дрожжевого вагинита не надежна. Неправильный диагноз приводит к злоупотреблению местными противогрибковыми агентами с последующим риском развития раздражения и контактного дерматита вульвы.

     Ключевые рекомендации. Вагинальный кандидоз можно подразделить на осложненные и неосложненные формы (таблица 5). Неосложненный вагинит отмечается у 90% пациенток и хорошо отвечает на короткий курс перорального или местного лечения любой из вышеупомянутых схем лечения, включая режимы однократной дозы (A-I). Напротив, осложненный вагинит,  наблюдаемый примерно у 10% пациенток, требует противогрибковой терапии в течение >=7 дней или же ежедневно местными средствами, или флуконазолом в дозе 150 мг дважды с перерывом в 72 часа (A-I). Лечение азолами ненадежно для не-albicans видов Candida (B-III). Обусловленные C. glabrata и другие не-albicans инфекции часто отвечают на местное лечение борной кислотой 600 мг/день в течение 14 дней (B-II) или на местное лечение флуцитозином (B-II). Азоло-резистентные инфекции, обусловленные C. albicans, чрезвычайно редки.

Рецидивирующий вагинит обычно вызывают азоло-чувствительные штаммы C. albicans. После выяснения причинных факторов (например, неконтролируемый сахарный диабет), после индукционной терапии в течение 2 недель местным или пероральным азолом лечение должно продолжатся в поддерживающем режиме в течение 6 месяцев. Подходящие поддерживающие режимы включают флуконазол (150 мг per os каждую неделю), кетоконазол (100 мг в день (каждый день), итраконазол (100 мг q.o.d.) или ежедневная терапия любым местным азолом (A-I). Хроническое применение флуконазола у ВИЧ-инфицированных женщин было связано с увеличением вагинального носительства не-albicans видов candida, но значимость этой информации пока не определена.

Таблица 5. Классификация кандидозного вагинита

Примечание. Больные с вагинитом могут быть разделены на: 1). имеющих неосложненное течение заболевания (90% больных) и 2). осложненное течение заболевание (примерно 10%).

^а Больные со всеми этими признаками считаются имеющими неосложненный вагинит.

^в Больные с каким-либо из этих признаков расцениваются как имеющие осложненный вагинит.

Профилактика

ВИЧ-инфицированные больные

     См. подраздел «орофарингеальный и эзофагеальный кандидоз» в разделе «неврожденный кандидоз кожи и слизистых оболочек».

Больные с нейтропенией

     Цель. Предотвращение развития инвазивных грибковых инфекций в течение периодов риска.

     Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол, внутривенный или пероральный итраконазол, или внутривенный микафунгин (в настоящее время исследуется, смотрите подраздел «Ключевые рекомендации» ниже).

     Результаты. Предотвращение начала признаков и симптомов инвазивного кандидоза.

     Доказательность. Рандомизированные, проспективные, плацебо-контролируемые испытания показали, что системные противогрибковые агенты могут уменьшить степень развития инвазивных кандидозных инфекций у больных в группах высокого риска. Лучшие данные получены при сравнении флуконазола в 400 мг/день с плацебо у реципиентов костного мозга и/или у больных, получающих интенсивную цитостатическую терапию по поводу острого лейкоза. Итраконазол (2,5 мг/кг каждые 12 часов перорально) был по меньшей степени также эффективен, как флуконазол (100 мг в день перорально) и был лучше для предупреждения аспергиллеза, когда применялся в качестве профилактики у больных, получавших химиотерапию или трансплантации костного мозга по поводу злокачественных гемобластозов. Микафунгин (50 мг в день в/в в течение периода нейтропении) снизил частоту эмпирического применения амфотерицина В по сравнению с флуконазолом (400 мг в день) в качестве средства профилактической терапии в период фазы нейтропении у реципиентов костного мозга в течение приживления трансплантата в одном большом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, что было связано со значительным снижением смертности. Полезность других потенциально активных агентов (амфотерицин B, итраконазол) может быть ограничена токсичностью или биодоступностью.

     Значение. Предотвращение инвазивной грибковой инфекции, возможно, снизило бы морбидность. Наблюдаемые эффекты на общий уровень смертности или не влияли или отмечалось снижение смертности, но оба исследования действительно продемонстрировали сокращение числа случаев смерти, связанных с микозами.

     Выгоды, вред и затраты. Неоправданное использование профилактики у больных с низким риском может способствовать формированию резистентных микроорганизмов.

     Ключевые рекомендации. Флуконазол (в дозе 400 мг/день) или раствор итраконазола (2,5 мг/кг каждые 12 часов в период риска для нейтропении) показан больным, которые имеют существенный риск развития инвазивного кандидоза (A-I). Хотя на время написания этой работы микафунгин не был лицензирован, он показал подающую надежды активность на основании недавно проведенного сравнительного исследования и может стать препаратом выбора для антифунгальной профилактики у больных с нейтропенией. Такая группа включает пациентов, получающих стандартную химиотерапию по поводу острого миелогенного лейкоза, больных с аллогенными пересадками костного мозга или больных, получивших аутотрансплантацию костного мозга с высоким риском. Однако, в этом контексте, важно понять, что среди этих групп пациентов химиотерапия или протоколы пересадки костного мозга  не всегда дают эквивалентный риск и, чтобы определить необходимость профилактики, должен использоваться индивидуальный опыт работы со специфической химиотерапией и  цитокиновыми лечебными режимами. Оптимальная длительность профилактической терапии не известна, но как минимум должна включать в себя периоды риска для нейтропении.

Реципиенты трансплантатов солидных органов

 Цель. Предотвращение развития инвазивных грибковых инфекций во время периодов риска.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин B, внутривенный или пероральный флуконазол.

 Результаты. Предотвращение появления признаков и симптомов инвазивного кандидоза.

Доказательность: Больные, подлежащие пересадке печени, которые имеют два и более ключевых фактора риска (т.е. ретрансплантацию; уровень креатинина >2,0 mg/dL; холедохоеюностомию; использование 40 и более единиц препаратов крови в ходе операции; колонизацию грибами, обнаруженную за 2 и более дня до и через 3 дня после трансплантации) должны быть идентифицированы как входящие в группу высокого риска развития инвазивных микозов, особенно, инвазивного кандидоза. Напротив, больные без этих факторов риска имеют низкий риск развития инвазивного кандидоза. Амфотерицин В деоксихолат (10-20 мг/день в ретроспективном обсервационном исследовании), липосомальный амфотерицин В (1 мг/кг/ день в проспективном рандомизированном исследовании против плацебо) и флуконазол (100 мг/день в ретроспективном обсервационном исследовании; 100 мг в день в проспективном рандомизированном исследовании против нистатина и 400 мг в день в проспективном рандомизированном исследовании против плацебо) снижали или имели тенденцию к снижению уровня инвазивных грибковых инфекций. Самое большое и наиболее убедительное исследование проведено Winston и соавт., в котором флуконазол (400 мг в день) снижал частоту грибковых инфекций (включая поверхностные) с 23 до 6%  в группе больных без специального отбора.

Риск развития кандидоза после трансплантации поджелудочной железы может быть сопоставим с тем, что возникает после трансплантации печени. Недавний ретроспективный обзор 445 реципиентов поджелудочной железы показал 6% частоту интраабдоминальных грибковых инфекций у тех, кто получал  профилактику флуконазолом (400 мг/день) в течение 7 дней после трансплантации, по сравнению с 10% в группе, не получавших профилактики. Также было существенное улучшение 1-летнего уровня выживаемости и полного выживания у больных, которые не имели никакой инфекции. Проспективные и контролируемые дальнейшие исследования помогут очерчивать выявить пациентов с высоким риском инвазивного кандидоза и потенциальную выгоду от профилактики флуконазолом.

По данным небольших групп больных, которым проводили трансплантацию тонкого кишечника, было зафиксировано 20 инвазивных грибковых инфекций (16 из которых были вызваны грибами candida) из 29 больных, перенесших трансплантацию и которые также составляли потенциальную группу для антифунгальной профилактики. Риск инвазивного кандидоза после трансплантации других солидных органов представляется слишком низким, чтобы требовать системной профилактики.

          Значение. Подтверждено существенное снижение заболеваемости, связанной с инвазивным кандидозом.

     Выгоды, вред и затраты. Необоснованное использование профилактики при низком риске развития микоза может вести к селекции резистентных микроорганизмов.

     Ключевые рекомендации. Больные в группе высокого риска, получившие пересадку печени, должны получать профилактическую противогрибковую терапию в течение раннего послеоперационного периода (A-I).

Пациенты в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) и другие больные, требующие наблюдения.

Цель. Предупреждение развития инвазивной микотической инфекции в течение периода риска.

Варианты лечения. Внутривенный амфотерицин В или флуконазол (в/в или per os).

Результаты. Предупреждение начала проявлений и симптомов инвазивного кандидоза.

Доказательность. Эта тема была интенсивно рассмотрена, и профилактика может быть проведена в отделениях больниц, где имеется высокая частота заболеваний, несмотря на активные мероприятия по контролю инфекции.  Пероральный флуконазол (400 мг в день) вызывает тенденцию к снижению частоты инвазивного кандидоза у отобранных взрослых больных с хирургических ОИТ с предполагаемым пребыванием в ОИТ не менее 3 дней. У недоношенных детей с весом менее 1000 г., лечение флуконазолом в течение 6 недель (3мг/кг внутривенно каждый третий день в течение первых двух недель жизни, и каждый второй день в течение третьей и шестой недели жизни) снижает частоту инвазивного кандоза от 20% до 0% (P=,008). Профилактика флуконазолом (400 мг в день) снижает частоту кандидозного перитонита у больных с рефрактерной к лечению гастроинтестинальной перфорацией.

Значение. Подтверждается предупреждение значительной заболеваемости, связанной с инвазивным кандидозом. Лечение кандидемии обходится очень дорого.

Выгоды, вред и затраты. Непродуманное использование профилактики у стационарных больных с низким риском кандидоза может вести к селекции резистентных микроорганизмов.

Ключевые рекомендации. Об этом классе инфекций необходимо знать. Первоначальные данные, которые говорят о пользе профилактики, получены из отдельных центров с высокими базовыми уровнями инфекций. Широкое применение этих результатов в других ОИТ остается предметом активной дискуссии. Учреждения, в которых сохраняется высокая частота инвазивного кандидоза в ОИТ у взрослых и новорожденных, несмотря на стандартные противоинфекционные мероприятия, должны рассматривать возможность проведения профилактического лечения флуконазолом в тщательно отобранных группах из находящихся там больных (A-I).