Часть 1

От аллергии страдают более 20% людей на нашей планете, поэтому аллергию называют “болезнью номер 1 от действия окружающих факторов”, по-английски “number one enviromental disease”. По существу аллергия вызывается сверхпродукцией иммуноглобулина Е (от слова Erythremia, которую провоцируют аллергены в чувствительной коже) - IgE. IgE по строению напоминает общую структуру других классов Ig, однако в нем 4 константных домена (области) -Сe 1-Сe 4 вместо трех у IgG, IgA или IgD, и Сe 2 домен как бы замещает шарнирный регион в других классах антител (рис.1). Домен Сe 4 (включает аминокислотные остатки 497-506 в полипептиде) рекомендован в качестве вакцины для лечения аллергии [13]. В сыворотке крови человека содержится 50-300 нг/мл-1 IgE по сравнению, например, с 10 мг/мл-1 IgG, то есть первого меньше в 33-200 тыс. раз, чем второго. Очевидно поэтому его вклад в нейтрализацию антигенов ничтожен. Тем не менее, действие IgE приумножается за счет активности рецепторов, к которым присоединяется IgE. Выделяют высокоафинный рецептор на тучных клетках кожи и на базофилах - Fce RI (рецептор для Fc-области e -цепи иммуноглобулина Е), ответственный за реакции ГНТ. Активация клеток воспаления продуктами дегрануляции тучных клеток, в свою очередь, индуцирует низкоафинный IgE-рецептор (Fce RII=CD23), ответственный за цитотоксичность клеток воспаления, за IgE-зависимые представления антигена Т-лимфоцитам, за адгезию В-лимфоцитов друг к другу; обильно экспрессируясь на фолликулярных дентритных клетках, этот второй рецептор может вовлекаться в так называемый процесс хоминга (возвращения В-клеток к герминативным центрам вторичных фолликулов в лимфоузлах и селезенке – роль “спасителя” от апоптоза. Известны и другие функции Fce RII, например, участие в регуляции синтеза IgE in vivo; он находится (кроме В-лимфоцитов) на макрофагах, эозинофилах, тромбоцитах, NK-клетках, Т-лимфоцитах, клетках Лангерганса и эпителиальных клетках костного мозга и тимуса. Удалось расщепить CD23 рецепторы с помощью цистеин-протеазы, выделенной из клещей домашней пыли; предполагают [14], что эндо- и экзопротеазы отщепляющие CD23 с поверхности В-лимфоцитов, потенциально могут разобщать IgE-регуляторные механизмы, обеспечивающие избыточный синтез IgE.

Аллергены – это преимущественно детерминантные группы антигенов [15]. Их молекулярная масса, как правило, ограничена 15-40 килодальтонами (кДа). Они являются сильно полярными структурами и в исключительно малых концентрациях (1ґ 10-9 до 1ґ 10-6 г) сенсибилизируют организм человека. В качестве аллергенов могут выступать не только микромицеты, но и растительная пыльца, отдельные пищевые продукты, домашняя пыль, включающая, например, экскременты клещей Dermatophagoides pteronyssinus и D. farinae (в 1 г пыли из постельного матраца может содержаться 2000-15000 этих клещей), перхоть животных, яды насекомых.

После вдыхания грибных клеток или конидий можно отметить развитие различных процессов, включающих так называемое носительство, инвазию и/или аллергическое состояние. Например, при формировании оппортунистических микозов, вызываемых условно-патогенными грибами рода Candida, имеют место: адгезия клеток грибов к барьерным системам организма, размножение возбудителя с проникновением его через барьерные системы, взаимодействие грибов с клеточными элементами соединительной ткани, внедрение возбудителя в сосудистое русло, диссеминация грибов по организму с образованием в органах кандидозных очагов поражения.

Однако до сих пор нет четкого определения различных вариантов взаимодействия грибов с макроорганизмом, которые могут быть обозначены как носительство, инвазивный и инвазивно-аллергический процессы. Вместе с тем, учитывая совокупность опубликованных данных и наш собственный опыт работы, мы полагаем, что под термином “носительство” следует понимать состояние, характеризующееся наличием единичных клеток дрожжеподобных грибов с начальными признаками почкования. Появление псевдомицелия может свидетельствовать о переходе инфекционного процесса в следующую фазу - инвазию.

Гистологические признаки, характеризующие наличие носительства и/или инвазивного процесса могут быть получены при биопсийном исследовании легочной ткани с выявлением прорастания гриба через базальную мембрану - инвазивный процесс может наступить только с момента прорастания гриба через нее [16].

По данным клинических и патологоанатомических исследований у больных всех возрастных групп грибковые поражения легких развиваются как оппортунистические микозы в связи с наличием первичного или вторичного иммунного дефицита. Грибы здесь выступают маркерами иммунопатологии человека [17,18]. В условиях иммунодефицита отмечаются выраженная колонизация и инвазия возбудителя. По данным А.Н. Узуновой и др.[19] воспаление легких является пусковым механизмом в развитии генерализованных форм инфекций, в том числе - грибковой природы. Грибковые инфекции могут сопровождаться аллергическим компонентом, или микосенсибилизация и аллергия приобретают доминирующий самостоятельный характер.

Грибы могут индуцировать все четыре типа аллергических реакций. По клиническим проявлениям аллергические реакции немедленного типа, обусловленные грибами, ничем не отличаются от таковых заболеваний, вызванных бытовыми, пищевыми или другими аллергенами.

Особую форму взаимодействия гриба и организма представляет аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), вызванный Aspergillus fumigatus. Описаны также случаи клинических проявлений аллергического бронхолегочного кандидоза (АБЛК) [20]. При подобных состояниях отмечается прорастание гриба непосредственно в легочную ткань, то есть инвазивный процесс с одновременных развитием аллергических реакций на продукты жизнедеятельности гриба.

В диагностике АБЛА значимыми являются следующие показатели:

1. Наличие бронхиальной астмы с персистирующими инфильтратами в легких,
2. Выделение культуры A.fumigatus из мокроты или из промывных вод бронхов,
3. Положительные кожные пробы с антигеном из A.fumigatus,
4. Эозинофилия периферической крови (более 500 в мм3),
5. Определение преципитирующих антител и IgE к A.fumigatus,
6. Высокий уровень общего IgE (более 1000 ед/мл)
7. Наличие центральных бронхоэктазов.

АБЛА наблюдают у разных возрастных групп. При заболевании отмечается повышение температуры тела, чувство недомогания, отхождение своеобразной коричневой или белой мокроты с мукоидными пробками. При этом легочные инфильтраты регистрируются примерно у 85% больных, снижение жизненной емкости легких - у 61% и эозинофилия периферической крови - у 77%.

К аллергическим заболеваниям легких, вызванных грибами, относят и экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА). Следует отметить, что ЭАА может возникать у здоровых лиц с исходно нормальным иммунным статусом. Обычно заболевание развивается при частом и длительном попадании спор грибов из атмосферного воздуха в легкие. Аллергические альвеолиты возникают у “не атопических субъектов” после их интенсивных контактов с конидиями при концентрации 106-1010 клеток/м-3 воздуха. Разброс количественных показателей зависит от выраженных антигенных свойств конидий. При альвеолитах в острой стадии отмечают гриппоподобные симптомы, одышку, сухой кашель, ознобы, лихорадочное состояние. Характерно, что жалобы у больных на одышку , сухой кашель, боли в грудной клетке возникают обычно через 4-8 часов после вдыхания антигенного материала и продолжаются в течение 4-5 часов. В случае прогрессирования заболевания одышка начинает беспокоить больных не только при физической нагрузке, но и в состоянии покоя. В острой стадии патологического процесса в альвеолярных стенка происходит формирование мононуклеарного инфильтрата или гранулемы. При хроническом развитии заболевания происходит образование фиброза в стенках альвеол. При этом альвеолярная ткань может разрушаться, обусловливая появление эмфиземы. Последующие контакты с аллергеном могут сопровождаться не только развитием фиброза легких, но и отягощением сердечной деятельности - вплоть до летального исхода.

При рентгенологическом исследовании в острой стадии развития ЭАА видны узелковые тени, локализующиеся преимущественно в средних и нижних отделах легких. Если в начале развития заболевания они могут спонтанно рассасываться, то при хроническом течении процесса появляются выраженные фиброзные изменения.

Классическими формами аллергического альвеолита являются: “легкое фермера” (причинные агенты - термофильные актиномицеты, реже - нитчатые грибы из родов Aspergillus - A. flavus, A.umbrosus = Eurotium rubrum, A.versicolor), “легкое мойщика сыра” у лиц сыроваренного производства (индуктор- Penicillium casei), “легкое рабочего, занятого получением солода” в пивоваренных производства (индукторы -Aspergillus clavatus, A. fumigatus, Penicillium spp., Rhizopus rhizopodioformis, Trichoderma viride). Некоторые природные симбионты, например, из группы лишайников могут вызывать аллергические альвеолиты у дровосеков и т.д.

К группе риска развития микогенной аллергии относят лиц с инфекционно-зависимым и атопическим вариантами бронхиальной астмы, хроническим бронхитом и людей, связанных с грибами по роду профессиональной деятельности (кроме птицеводов, животноводов, рабочих микробиологических предприятий - это работники аптек, библиотек, сборщиков грибов и др.)

Обследование пациентов, входящих в группу риска развития микогенной аллергии, мы проводили на базе научно-исследовательского института медицинской микологии им. П.Н. Кашкина СПб МАПО. При микологических исследованиях мокроты и/или промывных вод бронхов у больных хроническим бронхитом грибы рода Candida в диагностических титрах высевались из промывных вод бронхов у 24% и в недиагностических титрах - у 20% больных; грибы рода Penicillium соответственно у 13% и 17%. В тех же биосубстратах определяли патогенную пневмотропную бактериобиоту (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) в диагностических титрах - в содержимом бронхов от лиц с хроническим бронхитом у 17% больных, а непатогенные бактерии (Staphylococcus aureus, S.epidermidis, Streptococcus pyogenes var. viridans, некоторые Neisseria) - у 31% больных.

Патогенную бактериобиоту достоверно чаще определяли у больных с длительным течением хронического бронхита в фазе обострения. Микробы редко встречались в мокроте или промывных водах бронхов изолированно как “монокультура”. Наиболее часто они были в ассоциациях, значение которых достаточно не оценено.

По данным определения функции внешнего дыхания (ФВД) у больных микогенной аллергией были обнаружены выраженные бронхообструктивные нарушения преимущественно в дистальных отделах бронхиального дерева. При этом, не исключается возможность колонизации грибами именно дистальных отделов бронхов, что может обусловливать развитие дыхательной недостаточности. Доказательством такого предположения может служить факт обнаружения в мокроте творожистых комочков в форме слепков дистальных отделов бронхов, содержащих в себе дрожжевые почкующиеся клетки и псевдомицелий. Нельзя исключить также и того факта, что при аллергии к грибам затруднен их клиренс из бронхов (спазм, отек). Гиперсекреция слизи также может способствовать процессу колонизации грибами бронхиального дерева.

Обострения бронхолегочных заболеваний у больных, страдающих микогенной аллергией, связаны с периодами бурного размножения грибов, то есть временами года (наиболее часто это происходит в феврале-марте и в сентябре-ноябре). В связи с этим практические врачи могут ошибочно расценивать такие состояния как признаки развития ОРЗ и ОРВИ.

Необходимо заметить, что кандидоаллергия не сопровождается патогмоничными для нее клиническими проявлениями, что существенно затрудняет ее дифференциальную диагностику. По данным наших обследований многие здоровые люди являются носителями грибов рода Candida с частотой от 20 до 60% и это способствует развитию сенсибилизации к ним и последующему формированию клинических форм микогенной аллергии. Так, среди здоровых лиц сенсибилизация к грибам Candida составляет по частоте от 26 до 50%. Тем не менее, микогеная аллергия не является удручающе частой, но и не относится к редким заболеваниям. Поэтому на фоне большого разнообразия аллергенов необходимо квалифицированно дифференцировать микоаллергию от других форм аллергических заболеваний в целях своевременной и полнообъемной помощи больным.

Заключение

Микогенная сенсибилизация и аллергия составляют важную проблему здравоохранения. Знание участников, взаимодействующих в этих процессах, далеко недостаточно, чтобы успешно справиться с задачами, возникающими и давно известными из научной и практической деятельности специалистов. Из таких задач можно выделить лишь основные.

1. Определение аллергенно-активных видов грибов из всего их биоразнообразия в различных географических зонах России;
2. Исследование сезонности в естественной аллергизации людей, проживающих на обширной территории России для выработки соответсвующих рекомендаций по избежанию сенсибилизации чувствительных субъектов;
3. Изучение химической природы и структурно-функциональной активности разных аллергенов, их устойчивости к гидролизирующим, сшивающим и другим агентам;
4. Исследование взаимодействия аллергенов с отдельными лекарственными препаратами, с различными классами иммуноглобулинов, а также с клеточными рецепторами.
5. Необходим дальнейший поиск десенсибилизирующих и противоаллергических средств для профилактики и лечения микосенсибилизации и микоаллергозов.

Литература

1. Краткий определитель бактерий Берги. М.:Мир.-1980.- 496 с.
2. Пидопличко Н.М. Грибная флора грубых кормов. АН Украинской ССР, 1953.- 487 с.
3. Елинов Н.П. Основы биотехнологии. СПб: “Наука”, 1995.- С.247-248.
4. Staib P., Michel S., Hacker J., Morschhauser J. Expression of chromosomally integrated, single – copy GFP genes in Candida albicans and use as a reporter of gene regulation. Hygiene and Mikrobiologie// Deutsche gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie. 49 Jahreskongress 5-9 October 1997, Friedrich-schiller-Universitat Jena, Abstr.V.123.
5. Niechaus W.G., Malett T.C. Purification and Characterization of glucose-6-phosphate dehydrogenase from Cryptococcus neoformans as “nothing dehydrogenase” //Arch.Biohem.Biophys. -1994.- Vol.313, N2.- P.304-309.
6. Hamilton A.J., Holdom M.D. Biochemical comparison of the Cu, Zn superoxide dismutase of Cryptococcus neoformans var.neoformans and Cryptococcus neoformans var.gatii // Infection and Immunity.-1997.-Vol.65, N 2.-P.488-494.
7. Chen S.C., Wright L.C., Santangelo R.T. et al. Identification of extracellular phospolipase B, lysophospholipase, and acyltransferase produced by Cryptococcus neoformans // Infection amd Immunity.-1997.-Vol.65, N 2.-P.405-411.
8. U. Reichard, R.Ruchel. Zellwand-assoziierte Hydrolasen von Hefe- und Schimmelpilzen // 31 Wissenschaftliche Tagung der Deutschsprachigen Mycologischen Gesellschaft Myk’97 vom 18-21 september, 1997.- V9.
9. Елинов Н.П. Медицинская микология. В кн.: Мед. микробиология, вирусология и иммунология. Под ред. Л.Б. Борисова и А.М. Смирновой // М.: “Медицина”, 1994.- С.441-466.
10. Елинов Н.П. Особенности иммунитета при грибковых инфекциях. В кн. Мед. микробиология, вирусология и иммунология. Под ред. Л.Б. Борисова и А.М.Смирновой. // М.: “Медицина”, 1994.- С.219-220.
11. Романенко В.Н., Иткин М.З., Перцовой Е.А. Повышение защитных свойств спецодежды горнорабочих от механических факторов и микробиологического, в т.ч. микотического разрушения. // III международный микологический симпозиум. Тез.докл.- СПб, 1995.- С.112.
12. Василов Р.Г. Молекулярные основы IgE-зависимых аллергических реакций// 1 национальная конференция Рос. ассоциац. аллергологов и клин.иммунологов. Тез.докл. - М., 1997.- С.70-73.
13. Sutton V.J. and Gould H.T. The human IgE network. // Nature.-1993.-Vol.1, N 12.-P.64-71.
14. Schulz O., Sutton B.J., Beavil R.L. et al. Clevage of the low-affinity receptor for human IgE (CD23) by a mite cystein protease: nature of the cleaved fragment in relaation to the structute and function of CD23. // Eur.J.of Immunol.-1997.-Vol.27, N 3.-P.584-588.
15. Елинов Н.П., Васильева Н.В. Микромицеты – аллергены. “Булатовские чтения” (научно-практическая конференция “Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии”. Санкт-Петербург.-1999.-Тезисы докл.-с.34.
16. Хмельницкий О.К. Кандидоносительство. Просветочная кандидопатия. Инвазивный кандидоз. //Журн. “Проблемы мед.микологии”.-1999.-Т.1, № 1.-С.12-17.
17. Бородай Я.А. Окружающая среда и иммунодефицитные состояния // 1 национальная конференция Рос. ассоциац. аллергологов и клин.иммунологов. Тез.докл.- М., 1997.- С.539.
18. Дуева Л.А. Иммунные механизмы аллергии от воздействия промышленных аэрозолей сложного состава // 1 национальная конференция Рос. ассоциац. аллергологов и клин.иммунологов. Тез.докл.- М., 1997.-С.549.
19. Узунова А.Н., Дарджания Р.А., Неряхина С.В. Современная концепция патогенеза тяжелых пневмоний у детей // 7 национальный конгресс по болезням органов дыхания у детей. Тез.докл. - М., 1997.-С.301.
20. Akiyama K., Mathison D.A., Riker J.B., et al. Allergic bronchopulmonary candidiasis// Chest.-1984.- Vol.85, N5.-P.699-701