Онихомикозы

Медведева Т.В.

Онихомикозы относятся к наиболее часто встречающимся микотическим заболеваниям человека. Проблема адекватной терапии онихомикозов является достаточно значимой, учитывая их широкую распространенность: такие больные составляют 2-5% всего населения (E.G.Evans, 1990). Лечение больного с онихомикозами в ряде случаев представляет собой сложную задачу и требует применения не только традиционных наружных средств терапии, но и антифунгальных препаратов, обладающих системным действием, а также средств, коррегирующих состояние иммунной, нервной, сосудистой систем

Этиология онихомикозов

Описано около 50 видов патогенных и условно-патогенных грибов, которые могут вызывать поражение ногтевых пластинок. Однако, роль некоторых грибов в возникновении онихомикозов (например, отдельных представителей плесневой флоры) до сих пор остается дискутабельной.

По данным Ю.В. и А.Ю.Сергеевых, в общем числе грибов, выделяемых из пораженных ногтей, на долю дерматофитов приходится около 85%. По данным Summerbell R.C., более 20 видов дерматофитов могут вызвать поражение ногтевых пластинок, но наиболее часто встречаются следующие грибы-дерматофиты: Trichophyton rubrum, Trichophiyton mentagrohytes и Epidermophyton floccozum, они распространены преимущественно в странах Европы и Северной Америки, причем, необходимо отметить, что 2 последних возбудителя наиболее часто встречались в прошлом. Определенный интерес вызывает возрастание удельного веса в спектре возбудителей онихомикозов Trichophyton tonsuraus. По данным Summerbell R.C., этот возбудитель часто выделяется в урбанизированных районах Америки.

В настоящее время не оспаривается и роль дрожжеподобных грибов рода Candida в возникновении онихомикозов. По данным Ю.В. и А.Ю. Сергеевых, почти 40% случаев онихомикозов ногтевых пластинок пальцев рук вызывают грибы рода Candida.

При поражении ногтевых пластинок стоп определенное значение имеют плесневые грибы. В частности, по тем же данным возбудитель Scopulariopsis brevicaulis является причиной ~ 3% всех случаев онихомикозов.

К сожалению, не всегда представляется возможным уточнить этиологию онихомикоза, что обусловлено сложностью выделения культуры гриба-возбудителя. Так, по данным Evans, доля положительного культурального исследования едва достигает 50 %, в отечественных исследованиях возбудитель не удается выделить в 64% случаев, что обусловлено и техническими погрешностями (нарушение правил забора материала, его траспортировки и т.п.), и чаще всего, проведением предшествующей антифунгальной терапии (чаще всего, местной).

Эпидемиология онихомикозов.

Онихомикозы – поражение ногтевых пластинок патогенными и условно-патогенными грибами, по данным разных авторов, встречаются у 2-10% населения являются одной из наиболее частых причин обращения к специалисту-дерматологу.

Онихомикозы широко распространены и в странах с умеренным климатом, и в тропических и субтропических странах, чему способствуют: высокая температура окружающей среды, высокая влажность, чрезвычайно богатый растительный мир, особенности жизни и быта коренного населения жителей жарких стран. В странах с умеренным климатом определенное значение имеет род деятельности: так, по данным некоторых авторов (Липская), у шахтеров микотическая инфекция встречается в 74,1% случаев, часто встречается эти заболевания и у рабочих металлургического производства (в 11,9%, по данным С.В.Михасик), технического персонала атомных электростанций, что обусловлено разнообразными вредными факторами данных видов производств (запыленность, загазованность, высокая температура, шум, ионизирующее излучение и т.п.). Онихомикозы чаще регистрируются у жителей крупных промышленных мегаполисов, чем у жителей сельской местности, что лишний раз свидетельствует о том, что микотические заболевания являются "болезнями прогресса и цивилизации".

Ряд авторов отмечают определенные корреляции между стажем работы на производстве, условиями труда и заболеваемостью микозами стоп. Так, в работах Р.Андреевой и Коваленко Ю.Б. с соавторами показано, что заболеваемость микозами стоп в горячих цехах металлургических предприятий вдвое выше, чем в цехах с улучшенными условиями работы, и она возрастает в зависимости от продолжительности стажа работы на предприятии.

Среди лиц, проживающих в сельской местности, увеличилась заболеваемость микозами стоп у тех работников, которые заняты на промышленных комплексах (Некрасова Г.С.).

Часто заболевают онихомикозами и лица пользующиеся бассейнами, общественными банями, спортсмены, военнослужащие.

Заболеваемость онихомикозом зависит также от пола и возраста.

Так, онихомикоз, вызванный дрожжеподобными грибами рода Candida в 3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин (Сергеев).

У детей онихомикоз встречается нечасто и, как правило, обусловлен наличием тяжелого сопутствующего заболевания. Наиболее высока заболеваемость онихомикозом у пожилых, что связано с большей возможностью инфицирования, и с определенными возрастными эндокринными изменениями и с изменениями физиологических свойств кожи и ее придатков. Определенным образом к развитию онихомикозов предрасполагает и наличие сосудистой патологии у лиц старшего возраста (венозная недостаточность, синдром Рейно, лимфостаз).

Иммунодефицитные состояния способствуют развитию онихомикозов. Причем, иммунодефицитные состояния могут быть вызваны и ятрогенно (прием антибактериальных средств, кортикостероидных препаратов, цитостатиков) и могут быть связаны с наличием ВИЧ-инфекции. Так, в работе Torssander Y. et al. показано, что у больных CПИДом лиц кожа и ногти обсеменены грибковой флорой в 5 раз чаще, чем у лиц без ВИЧ-инфекции.

Онихомикозы зачастую являются семейной инфекцией, что подтверждается в работах Р.М.Немкаевой (1988г) и В.М. Рукавишниковой. По данным указанных авторов, семейное распространение Trichophyton rubrum достигает 87,7 – 88%.

Во второй половине ХХ века произошли существенные изменения в спектре грибов – возбудителей онихомикозов. Так, до II мировой войны в спектре возбудителей преобладал Trichophyton mentagrophytes (var. interdigitalе), тогда как Trichophyton rubrum считался сугубо эндемичным для Дальнего Востока и Северной Австралии. После II второй мировой войны преобладающим возбудителем онихомикозов в странах Европы и Северной Америки является красный трихофитон.

С точки зрения Zaias с соавторами, онихомикоз, вызванный Trychophyton rubrum, генетически обусловлен и передается по аутосомно-доминантному типу.

Патогенез и клинические формы онихомикозов.

В настоящее время клиницисты наиболее часто предлагают использовать следующую классификацию онихомикозов: (по H.Naeher)

1. дистальный или дистально-латеральный онихомикоз;
2. белый поверхностный онихомикоз;
3. проксимальный субунгвальный онихомикоз;
4. тотальный дистрофический онихомикоз.

В клинической практике наиболее часто встречаются 1 и 4 типы онихомикозов. Грибы могут вызвать онихомикоз, проникая в ногтевую пластину, как через дистальный ее конец (наиболее частый путь проникновения), так и через проксимальный валик ногтя (что бывает при травме), ногтевое ложе и матрикс ногтя. При двух последних вариантах патогенеза, особую роль играет состояние макроорганизма (так, белый поверхностный онихомикоз наиболее часто описывается у ВИЧ-инфицированных больных (Сергеев).

При создании экспериментальной модели онихомикоза (Kalkoff K.W) показано, что возможно самопроизвольное излечение онихомикоза (в срок не более, чем 6 месяцев). С другой стороны, при наличии измененного, дистрофического, травмированного ногтя грибковая инфекция присоединяется достаточно быстро.

К предрасполагающим факторам для развития онихомикоза могут быть отнесены следующие:

1. механические травмы ногтевой пластинки;
2. наличие химических профессионально-вредных факторов (постоянный контакт с водой, синтетическими моющими средствами, обезжиривающими средствами, вследствие чего может происходить определенное размягчение ногтевых пластинок);
3. ношение обуви из синтетических материалов (создание влажной и теплой среды, благоприпятствующей для роста и размножения грибов);
4. индивидуальные особенности потоотделения (при преобладании симпатического типа вегетативной системы – наличие холодных, влажных кистей и стоп);
5. ношение тесной, узкой обуви и связанное с этим развитие деформации стопы;
6. анатомические особенности стопы (узость межпальцевых промежутков и связанная с этим плохая аэрация стопы);
7. наличие нарушений обмена веществ (например, сахарного диабета);
8. периферические нейропатии и невриты (синдром Рейно);
9. нарушение венозного или артериального кровообращения (варикозная болезнь, облитерирующий эндартериит);
10. иммунодефицитные состояния различного прохождения;
11. скорость отрастания ногтевых пластинок.

Виды терапии онихомикозов.

Безусловно, подход к лечению онихомикозов должен быть комплексным и включать в себя как этиотропное лечение (направленное воздействие на возбудителя онихомикоза), так и коррекцию фоновых состояний (лечение гипохромной анемии; варикозного расширения вен; коррекция вторичного иммунодефицитного состояния; компенсация нарушений углеводного обмена и т.п.).

Терапия онихомикозов может быть представлена:

1. Монотерапией:

а) назначение только системного антимикотика; (применение тербинафина, либо итраконазола не требует использования наружных антифунгальных средств).
б) использование только наружных антифунгальных средств (что применяется либо при краевом поражении ногтевой пластинки, либо при наличии противопоказаний к назначению системного антимикотика).

В качестве наружных антифунгальных средств на сегодняшний день продолжают использоваться кератолитические мази и пластыри с целью механического удаления пораженной части ногтя (мазь Аравийского, пластырь Голод, уреапласт, набор для лечения ногтей "Микоспор") и лаки для ногтей, содержащие антифунгальные средства: традиционно используемые смеси молочной, бензойной, салициловой кислот, резорцина и современные препараты, содержащие циклопирокс – (лак "Батрафен") и аморолфин (лак "Лоцерил").

Безусловно, монотерапия значительно удобнее для пациента.

2. Комбинированным подходом:

а) использование последовательно хирургического удаления ногтевых пластинок и приема системных антимикотиков (ссылка на диссертацию Афанасьева);
б) сочетание (последовательное либо одновременное приема САМ с наружными кератолическими средствами либо с противогрибковыми лаками (работа у "Roche")
в) хирургическое лечение с последующей наружной а/фунгальной терапией (при наличии противопоказаний к приему САМ). Местная терапия является заведомо неэффективной при вовлечении в процесс матрикса ногтя, при тотальном поражении ногтевых пластинок, при поражении ногтей на кистях и стопах, при наличии поражения более 2-3х ногтей.

К сожалению, и системная терапия имеет ряд противопоказаний к применению: беременность и лактация, почечная и печеночная недостаточность, индивидуальная непереносимость, токсические эффекты при длительной многомесячной терапии.

Характеристика системных антимикотиков, используемых в терапии онихомикозов

Гризеофульвин исторически стал первым препаратом, используемым для системной терапии онихомикозов. Он был выделен в 1938 году из Penicillium nigricans (griseofulvum) и первоначально использовался при грибковых заболеваниях растений и только с 1958 года гризеофульвин стал применяться при грибковых заболеваниях у человека (Навашин).

Спектр действия гризеофульвина достаточно узок, - он включает в себя только грибы-дерматофиты (род Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), а дрожжеподобные грибы (род Candida) и плесневые грибы являются устойчивыми по отношению к гризеофульвину.

По данным R.Nowicki (1996), существуют культуры дерматофитов (преимущественно, Trichophiton rubrum), которые являются устойчивыми по отношению к гризеофульвину.

В зависимости от метода исследования фунгистатическая (минимальная тормозящая концентрация) концентрация данного антимикотика для большинства видов грибов составляет 0,1 – 5 мкг/мл. Препарат действует только фунгистатически; согласно современным представлениям, он связывается с микротубулярными белками грибковой клетки, что вызывает задержку митотической активности, а также тормозит синтез ДНК клетки гриба.

Препарат избирательно откладывается в роговом слое эпидермиса, матрице ногтей, а также в прикорневой зоне волос; при распределении в организме человека (хотя особенности его распределения изучены еще недостаточно) обладает способностью концентрироваться в печени, жировой ткани и в скелетной мускулатуре.

Продолжительность лечения онихомикозов с помощью гризеофульвина по данным разных авторов составляет от 3 до 18 месяцев. Форма выпуска для системного использования – таблетки по 0,125 г. Суточная доза гризеофульвина у взрослого (в зависимости от массы тела пациента) может варьировать от 625 мг (5 таблеток/сутки) до 1 г (8 таблеток/сутки).

Противопоказаниями к системному применению гризеофульвина являются: выраженная лейкопения, системные заболевания крови, почечная и печеночная недостаточность, порфириновая болезнь, период беременности и грудной возраст. При лечении гризеофульвином могут возникать следующие побочные действия: головные боли, головокружение, бессонница, чувство усталости, нарушение ориентации (в связи с этим препарат противопоказан водителям автотранспортных средств, летчикам и лицам, занятым на высотных работах), снижение аппетита, чувство тяжести в области желудка, тошнота, легкая диарея; могут также возникать аллергические реакции (сыпь, фотосенсибилизация); изменения гемограммы (эозинфилия, лейкопения, реже – лейкоцитоз), реже – нарушение функции почек и печени.

При лечении онихомикозов гризеофульвином целесообразно проводить удаление ногтевых пластинок хирургическим методом или с помощью кератолитических средств (мазь Аравийского, уреапласт, набор "Микоспор").

Эффективность гризеофульвина при лечении инфекций, вызванных дерматофитами, различна, в зависимости от нозологических форм: так при лечении микроспории волосистой части головы его эффективность достаточно высока и благодаря этому он до сегодняшнего дня является препаратом выбора для лечения данной нозологии; при онихомикозах кистей и стоп данные об эффективности лечения колеблются от 16,7 до 80,9 %.

В литературе имеются описания взаимодействий гризеофульвина и непрямых антикоагулянтов (варфарина), барбитуратов (фенобарбитала, в особенности) и пероральных контрацептивов, бутадиона, гексамидина, этилового спирта.

Кетоконазол.

Кетоконазол является представителем препаратов имидазольного ряда и единственным из них, пригодным для системного применения. Препарат был синтезирован и начал применяться в терапии микотической инфекции с конца 70-х годов. Имидазольные средства обладают более широким спектром действия по сравнению с гризеофульвином, и включает в себя не только дерматофиты (роды Trichоphyton, Microsporum, Epidermophyton), но и дрожжеподобные грибы (роды Candida, Malassezia).

Препарат обладает фунгицидным и фунгистатическим действием. Механизм действия кетоконазола состоит в ингибировании биосинтеза эргостерола – основного компонента клеточной стенки гриба и изменении липидного состава мембраны грибов.

Ингибирование биосинтеза эргостерола в свою очередь зависит от блокирования связанной с цитохромом Р-450 стадии деметилирования процесса образования ланостерола.

Исходя из вышесказанного, одним из недостатков кетоконазола является его способность к угнетению цитохрома Р-450 человека. Угнетение человеческого цитохрома Р-450, в свою очередь, вызывает блокаду биосинтеза андрогенов в надпочечниках и может провоцировать развитие феминизации у мужчин ( с гинекомастией, олигоспермией, импотенцией). Длительный прием кетоконазола может вызывать токсическое поражение печени (описаны случаи смертельных исходов от токсических гепатитов, связанных с приемом кетоконазола). В настоящее время в группу риска по развитию токсического гепатита, связанного с кетоконазолом, можно отнести: 1) женщин в возрасте старше 50-ти лет; 2) лиц, перенесших заболевания печени или страдающих ими; 3) потаторов; 4) лиц, лечившихся в прошлом гризеофульвином.

Учитывая, что продолжительность приема кетоконазола при терапии онихомикозов составляет от 4 до 12 месяцев, риск развития возможных осложнений увеличивается.

Минимальная подавляющая концентрация кетоконазола составляет от 0,1 – 0,2 мг/л (для дерматофитов до 0,5 мг/л) для дрожжеподобных грибов (рода Candida).

Описаны взаимодействия кетоконазола со следующими лекарственными средствами: антигистаминными препаратами (терфенадин, астемизол, цизаприд), непрямыми антикоагулянтами, туберкулостатическими препаратами (рифампицин, изониазид), антацидами, блокаторами H2 – гистаминовых рецепторов (циметидин), циклоспорином, миразоламом, триазоламом, фенитоином, метилпреднизолоном, ловастатином.

Препарат противопоказан беременным, кормящим матерям и при выраженных нарушениях функции печени.

В справочнике Physicians Desk Reference (США) кетоконазол не включен в число препаратов, показанных при онихомикозе.

Итраконазол.

Итраконазол относится к новой "генерации" азоловых препаратов – так называемым триазолам (к этой же группе средств относится флуконазол – "Дифлюкан", "Форкан").

Данный синтетический препарат класса триазолов начали использовать в терапии онихомикозов с начала 90-х годов; на территории России он разрешен к применению с 1996 года.

Механизм действия препарата связан, как и в случае с кетоконазолом с ингибированием синтеза эргостерола – важного компонента клеточной стенки гриба, однако, действует более избирательно по отношению к цитохрому грибов, менее воздействуя на систему цитохрома Р-450 млекопитающих.

Спектр действия итраконазола достаточно широк и включает дерматофиты (род Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), дрожжеподобные грибы (род Candida, Malassezia), плесневые грибы (род Aspergillus, Histoplasma, Cladosporium, Fonsecoca; Сryptоcoccus, Neoformans, Paracoccidioides, Brasiliensis, Sporothryx, Schenckii, Blastomyces dermatidis и др).

Минимальная ингибирующая концентрация итраконазола: в отношении дерматофитов составляет около 0,1 мг/л, для различных видов дрожжеподобных грибов (род Candida – от 0,1 до 1 мг/л).

Форма выпуска – капсулы по 100 мг.

В настоящее время разработана схема пульсовой терапии онихомикоза итраконазолом, которая представляет собой прерывистый курс приема итраконазола (для лечения онихомикозов – по 2 капс. х 2 р/ день, в течение 7 дней, с 3 недельным перерывом между курсами). Всего проводится 3-4 пульс – курса (для лечения онихомикоза стоп). Для терапии онихомикоза кистей проведение 2 пульс – курсов является достаточным. Побочные действия итраконазола достаточно обширны и включают в себя как расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и печени (появление тошноты, рвоты, боли в животе, запоров, обратимое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови; в отдельных случаях, при длительном лечении – гепатит), так и расстройства нервной системы (головные боли, головокружение, периферические нейропатии); реакции со стороны кожи (зуд, крапивница, в редких случаях – синдром Стивенса – Джонсона, алопеция); имеются случаи развития дисменореи, гипокалиемии, отеков.

Описаны возможные лекарственные взаимодействия итраконазола с антигистаминными средствами (одновременный прием терфенадина, астемизола является противопоказанием для назначения ИК), цизапридом, некоторыми снотворными средствами (противопоказанным является одновременное назначение ИК и мидазолама, триазолама, непрямыми антикоагулянтами, циклоспорином А, сердечным гликозидом – дигоксином, блокаторами кальциевых каналов типа дигидропиридина, хинидина, такролимусом, винкристином, рифампицином, фенитоином, эритромицином (Novicki), производными сульфонилмочевины (Novicki).

Ламизил

Тербинафин (коммерческое название "Ламизил" – относится к синтетическим препаратам из класса аллиламинов. Он широко используется в терапии онихомикозов с начала 90-х годов. Разрешен к применению на территории России с 1992 года.

Спектр действия тербинафина достаточно широк: он воздействует на дерматофиты (род Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton); дрожжеподобные грибы рода Candida, имеются указания в литературе на высокую активность in vitro тербинафина по отношению к ряду плесневых грибов рода Aspergillus (в частности Aspergillus, рода Penicillium, рода Sсytalidium.

Минимальная ингибируюшая концентрация тербинафина по данным Neil S. Ryder и Bertrand Favre (1997) наиболее высока у дерматофитов: от 0,0001 мг/мл (по отношению к Tr. mentagraphytes); у дрожжеподобных грибов (по данным тех же авторов) она несколько ниже: в частности для отдельных изолятов Candida albicans от 0,03 и, в ряде случаев > 128 мг/мл.

Форма выпуска: таблетки по 250 мг. Продолжительность лечения тербинафином при онихомикозе кистей может составлять до 1,5 месяцев, при онихомикозе стоп – от 3 до 6 месяцев (это определяется скоростью отрастания ногтевых пластинок, а также вовлечением в процессе поражения ногтевой пластинки большого пальца стопы.

К настоящему времени в мире накоплен достаточно широкий опыт лечения тербинафином: так, имеется описание открытого, проспективного исследования на 25884 пациентах (Mich. Hall et al.).

Помимо непрерывного лечения тербинафином по 250 мг/сутки разработана также схема пульс-терапии: по 500 мг/сутки в течение недели на протяжении 3-4 месяцев.

В литературе имеются описания следующих побочных эффектов при лечении тербинафином: возможны желудочно-кишечные нарушения (чувство переполнения желудка, потеря аппетита, диспепсия, тошнота, диарея, случаи обратимой утраты вкусовых ощущений); кожных реакций (появление сыпи; имеются отдельные описания развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза); известны случаи развития гематологических нарушений (нейтропения, тромбоцитопения).

Механизм действия. В нужных концентрациях ламизил оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых грибов, некоторых диморфных грибов, действие на дрожжевые грибы может быть фунгицидным или фунгистатическим в зависимости от вида.

Препарат специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба за счет подавления скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба, что приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, в результате чего наступает гибель клетки гриба. Фермент скваленэпоксидаза не относится к системе цитохрома Р-450.

Описаны лекарственные взаимодействия тербинафина с антигистаминными препаратами (терфенадин), блокаторами H2 – гистаминовых рецепторов (циметидин – замедляет элиминацию тербинафина); рифампицин, наоборот, может ускорять элиминацию препарата.

Сравнительные литературные данные об эффективности системных антифунгальных препаратов

На сегодняшний день за рубежом опубликован целый ряд исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности различных системных антимикотиков.

Так в работе Faergemann et al. (1995) проанализированы результаты лечения тербинафином (по 250 мг/сутки в течение 4-х месяцев, в последующем в течение 9-ти месяцев продолжался прием (плацебо ) и гризеофульвином (по 500 мг/сутки, общая продолжительность лечения – 13 месяцев). Микологическая излеченность в группе больных, получавших тербинафин, составила 84%, а в группе, получавшей гризеофульвин – 45% (р < 0,001).

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Haneke et ak (1995) сравнивалась эффективность тербинафина, назначенного по 250 мг/сутки на протяжении 12 недель и гризеофульвина, который был рекомендован в дозе 500 мг/сутки также в течение 12-ти недель. После завершения 12-ти недельного курса лечения все пациенты в течение 34-х недель получали плацебо.

По окончании 48 недель у 76% больных, получавших тербинафин, было зарегистрировано полное (т.е. клиническое и микологическое) выздоровление, а в группе, получавшей гризеофульвин, полное выздоровление было достигнуто только у 39% больных.

В исследовании Hoffmann et al (1995) в рамках двойного слепого, рандомизированного исследования у 195 пациентов в 22 центрах, дозировка тербинафина составила 250 мг/сутки; препарат назначался в течение 24 недель, доза же гризеофульвина была увеличена (по сравнению с предыдущими исследованиями) до 1000 мг/сутки, а курс лечения гризеофульвином составил 48 недель. По окончании наблюдения за этими двумя группами больных ( в группе, получавшей тербинафин, было 97 человек; а в группе, где проводилось лечение гризеофульвином – 98 человек) культуральные микологические исследования были отрицательными у 81,3% больных в группе тербинафина и у 61,8% больных в группе гризеофульвина (р = 0,02). Данное исследование свидетельствует, что увеличение эффективности гризеофульвина сопряжено со значительным увеличением его дозировки.

Проводилось также и изучение сравнительной эффективности итраконазола и тербинафина. В исследовании Brantigam et al (1995, 1996), которое проводилось в Германии двойным слепым методом изучалось сравнение эффективности тербинафина, назначаемого в дозе 250 мг/сутки и итраконазола в дозе 200 мг/сутки при длительности лечения 3 месяца. И в том, и в другом случае терапия антимикотиками проводилась по поводу онихомикоза стоп. Микологическая излеченность в группе, получающей ТБФ, составила 81%, а в группе ИТК – 63% (р < 0,01). В обоих описанных выше исследованиях, ИТК назначался по непрерывной схеме лечения.

На сегодняшний день более приемлемой и рекомендуемой фирмой-производителем является интермиттирующая схема лечения (или схема пульс – терапии). Введение подобной пульс – терапии связано с тем фактом, что концентрация ИТК в ногтях остается на терапевтическом уровне и по прекращении лечения. На этом же положении базируется и введение пульс – терапии тербинафином.

В исследовании Tosti et al (1996) было проведено сравнение эффективности непрерывного лечения онихомикоза кистей и стоп тербинафином (по 250 мг/сутки на протяжении 4 месяцев), тербинафином по схеме пульс – терапии (по 500 мг/сутки в течение 1 недели каждого месяца в течение четырех месяцев) и итраконазола по интермиттирующей схеме (по 400 мг/сутки в течение одной недели каждого месяца на протяжении 4 месяцев). Результаты микологического излечения оценивались через 6 месяцев после прекращения лечения, наилучшим (94,1%) результаты микологического излечения были в группе, получавшей ТБФ по непрерывной схеме; микологическая излеченность составила 80% в группе, получавшей ТБФ по схеме пульс – терапии и 75% в группе, где проводилось интермиттирующее лечение итраконазолом. При оценке полного излечения (совокупность микологического и клинического излечения) в группе, получвшей ТБФ по непрерывной схеме, этот показатель составил 78,9%; в группе, получавшей ТБФ по принципу пульс – терапии – 50% и 38,1% в группе, получавшей по перемежающейся схеме ИТК.

Флуконазол относительно недавно появился в ряду препаратов, назначаемых при дерматофитийном поражении ногтей. Однако, на сегодняшний день уже появились исследования, связанные со сравнением эффективности флуконазола с другими системными антифунгальными средствами. Так в двойном слепом исследовании Ham et al (1996) сравнивалась эффективность ТБФ и ФЛК у пациентов с онихомикозом. Было выделено 3 группы пациентов: в 1 группе назначался ТБФ по 250 мг/сутки в течение 12 недель, во II группе – ФЛК по 150 мг в неделю в течение 12 недель, в III группе – ФЛК по 150 мг в неделю на протяжении 24 недель. Результат лечения оценивался через 60 недель. Анализировались только результаты микроскопического исследования, которые были отрицательными у 89% пациентов I группы, 51% и 46% больных II и III групп соответственно.

Особый интерес представляют исследования, связанные с изучением фармако-экономического подхода к терапии онихомикозов. Это представляется очень важной проблемой, учитывая тот факт, что в России системные антифунгальные препараты приобретаются пациентами за свой счет (в том числе и категорией граждан, имеющих льготы на приобретение медикаментов) и относятся к достаточно дорогостоящим медикаментозным средствам.

В исследовании Einarson et al. (1994, Канада) была сопоставлена стоимостная эффективность гризеофульвина, кетоконазола и тербинафина.

По коэффициенту стоимость (эффективность ТБФ превосходил гризеофульвин и кетоконазол, так как он обеспечивал наибольшую частоту изменения, хотя и имел более высокую цену по сравнению с гризеофульвином.

К подобным же выводам пришли и другие исследователи (Arikian et al, 1994; Yan Deorslaer et al, 1996, Marchetti et al, 1996).

Безусловно, заслуживают рассмотрения и результаты сравнительной чувствительности in vitro различных грибов – возбудителей онихомикозов к различным антифунгальным препаратам. Хотя, с точки зрения Georgii and Korting (1991) вопрос о клинической значимости результатов исследований in vitro может быть спорным.

В работе Korting et al (1995) было проведено сравнение чувствительности 32 штаммов Trichophyton rubrum и Trichophyton mentagrohytes, которые были выделены от пациентов с онихомикозами в условиях in vitro к различным антифунгальным средствам ( в том числе и для системного использования) – к гризеофульвину, кетоконазолу, итраконазолу, флуконазолу, тербинафину. Минимальная подавляющая концентрация определялась с помощью метода микроразведения. По данным этого исследования наиболее активным in vitro оказался тербинафин; МПК препарата не превышала 0,05 мкг/мл.