ЛЕЧЕНИЕ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА

Alan M. Sugar

Источник: UpToDate 14.2 (обновление от 22 декабря 2006 года)

Предисловие. Хотя плесневые грибы Aspergillus sp. являются повсеместными обитателями окружающей среды и контакт с их спорами является самым обычным делом, заболевания вследствие инвазии грибов в ткани встречаются редко и главным образом у лиц с иммунодефицитами. Наиболее частым возбудителем аспергиллеза является A. fumigatus; другие виды включают A. flavus, A. terreus, A. niger и редко A. versicolor.

Для лечения инвазивного аспергиллеза важны три фактора:

• Устранение предлежащих предрасполагающих состояний.

• Медикаментозная терапия

• Оперативное лечение

В зависимости от конкретной клинической ситуации, комбинация этих факторов может быть необходима для получения успешного результата.

В этом разделе будет рассмотрено только лечение инвазивного аспергиллеза. Клиническая картина и диагностика этой инфекции обсуждается отдельно.

Выход из иммуносупрессии.

Инвазивный аспергиллез наиболее часто встречается при иммуносупрессивных состояниях, обычно при вызванной химиотерапией нейтропении или вследствие применения кортикостероидов при заболевании «трансплантат против хозяина». У больных с нейтропенией восстановление функции костного мозга является важнейшим фактором для лечения аспергиллеза; у реципиентов костного мозга с аспергиллезом, например, неэффективность трансплантата может привести к смерти, вызванной этой инфекцией. Другие терапевтические маневры, такие как антифунгальная терапия, являются только временной мерой, которая позволяет дождаться выхода пациента из иммуносупрессии.

На высокий уровень смертности и на исход заболевания при инвазивном аспергиллезе оказывают влияние предлежащие заболевания и невозможность во многих случаях как-то снизить степень иммуносупрессии [1]. Влияние степени иммуносупрессии на исход заболевания представлено в ретроспективной серии из 525 пациентов, собранных из различных мест в США, Канаде и Европе [2]. Общий или частичный ответ на терапию наблюдали у значительно меньшего числа пациентов с выраженной иммуносупрессией по сравнению с теми, у которых она была менее выражена. (28 против 51%).

При лечении инвазивного аспергиллеза во всех случаях, когда это возможно, необходимо пытаться снизить степень иммуносупрессии как значимое приложение к противогрибковой терапии. При трансплантации органов применяют новые иммуносупрессивные протоколы, включающие кальциневрин-ингибирующих препаратов, и кортикостероиды в умеренных режимах, что вероятно и привело к снижению частоты инвазивного аспергиллеза в последние годы [3].

Колониестимулирующие факторы. Колониестимулирующие факторы роста увеличивают хемотаксис нейтрофилов, фагоцитоз и способствуют привлечению нейтрофилов в места воспаления. В клинических исследованиях. G-CSF укорачивает период нейтропении после иммуносупрессивной химиотерапии, что приводит к укорочению сроков госпитализации, снижению частоты доказанных инфекций и длительности антимикробной терапии.

Несмотря на положительный эффект, в настоящее время не получено убедительных доказательств того, что гематопоэтические факторы роста снижает смертность от инфекции, уровень ответа на антибиотики или улучшает общую выживаемости. Более того, нет очевидных данных подтверждающих роль колониестимулирующего фактора как «иммуностимулятора», применяемого с целью усиления врожденной нейтрофильной фунгицидной активности. Было проведено исследование способности in vitro G-CSF и гамма-интерферона увеличивать оксидативный удар полиморфнонуклеарных нейтрофилов (ПМН) и способность повреждать мицелий Aspergillus [4]. Оба цитокина увеличивали оксидативный взрыв: G-CSF на 37 % и гамма-интерферон на 71%. Повреждение мицелия нейтрофилами также было увеличено обоими цитокинами вне зависимости от того, были или не были опсонизированы гифы; комбинация этих двух цитокинов усиливала этот эффект.

Клиническое значение этих исследований пока неясно. В настоящее время мы не рекомендуем рутинное использование колониестимулирующего фактора у больных с нейтропенией с инвазивным аспергиллезом. Их применение должно рассматриваться в индивидуальном порядке.

Инфузии гранулоцитов. Имеется очень мало данных позволяющих оценить использование инфузий гранулоцитов донора для лечения больных с нейтропенией при инвазивным аспергиллезом [5].

Медикаментозная терапия. Для лечения аспергиллеза в настоящее время доступны три класса антифунгальных агентов: полиены, азолы и эхинокандины. Исторически, амфотерицин В является основным антифунгальным препаратом, используемым у больных с инвазивным аспергиллезом. Тем не менее, как препарат выбора для лечения аспергиллеза теперь обычно рассматривают вориконазол [6,7]. Каспофунгин и комбинированная терапия играют ограниченную роль у отдельных больных [8].

Амфотерицин В.

Обычный амфотерицин В. По использованию обычного амфотерицина В получен самый большой опыт применения, однако смертность у тяжелых больных остается высокой – 80% [1]. Кроме того, почти всегда отмечается нефротоксичность при использовании обычных доз от 1 до 1,5 мг/кг/день, необходимых для лечения аспергиллеза. Исходя из этого, этот препарат в настоящее время играет незначительную роль в лечении этой инфекции, а стандартом помощи для всех больных, нуждающихся в использовании амфотерицина В при инвазивном аспергиллезе становятся липидассоциированные формы препарата [9].

К тому же, некоторые виды Aspergillus, резистентные к амфотерицину В, особенно A. terreus, частота выявления которых по докладам из ряда медицинских центров постоянно растет, требуют назначения альтернативной терапии [10].

Липидассоциированные формы амфотерицина В. В настоящее время выпускают три липидассоциированные формы амфотерицина В: Абелсет (липидный комплекс амфотерицина В), Амбизом (липосомальный амфотерицин В) и Амфотек (коллоидная дисперсия амфотерицина В). Основное преимущество этих форм состоит в возможности давать высокие дозы амфотерицина В при низкой токсичности. Наиболее часто используют Абелсет и Амбизом и при их введении наблюдают незначительные побочные эффекты [11]. Побочные эффекты после инфузий Амфотека подобны тем, которые наблюдают при введении обычного амфотерицина В, поэтому никакого резона его применять нет.

Предлагаемая начальная доза Абелсета или Амбизома при аспергиллезе составляет 5 мг/кг/день. Некоторые сообщения и результаты отдельных экспериментов на животных предлагают использовать более высоких доз липосомальных форм амфотерицина В, которые могут давать лучшие результаты [12]. В одном исследовании дозы липосомального амфотерицина В были повышены, и даже чрезмерно, до 15 мг/кг/день, но и в этом случае препарат хорошо переносился [13], и поэтому такая дозировка может быть использована в ситуациях, когда больные не отвечают на более низкие дозы. Однако вследствие малого количества опубликованных данных эти подходы должны быть использованы только в отдельных случаях, когда клинический статус больного является критическим. Перед тем как эти рекомендации могут быть широко использованы, необходимы официальные исследования применения высоких доз.

Если же такая высокодозная терапия применяется, дозы должны быть снижены до стандартных сразу, как только больному станет лучше. Напротив, интервалы между введениями могут быть увеличены с учетом длительного периода полувыведения обоих форм препарата.

Триазолы. Триазольные агенты включают: вориконазол, итраконазол и флуконазол. Флуконазол не активен против аспергиллов.

Вориконазол. Вориконазол одобрен для начальной терапии инвазивного аспергиллеза. Вориконазол стал препаратом выбора для многих больных с этим заболеванием [8, 9, 14-17].

Лучшие полные данные получены по результатам международных, многоцентровых рандомизированных открытых исследований, в которых вориконазол сравнили с традиционным амфотерицином В в качестве начальной терапии у 277 больных с подтвержденным или вероятным аспергиллезом, не находящихся на искусственной вентиляции легких [18]. Большинство предлежащих состояний включало: аллогенные трансплантации гематопоэтических клеток, острые лейкозы и другие гематологические заболевания. Использовали следующие дозы: вориконазол (6 мг/кг внутривенно два раза в день в первый день и затем 4 мг/кг два раза в день 7 дней с последующим снижением дозы до 200 мг перорально два раза в день); и амфотерицин В (1-1,5 мг/кг/день по протоколу, средняя доза 0,97 мг/день).

Следующее значительное улучшение было определено в группе вориконазола через 12 недель:

• Большая вероятность общего и частичного ответа (53 против 32%)

• Более низкий уровень смертности (29 против 42%)

• Меньшая вероятность необходимости назначения других антифунгальных препаратов (36 против 80%)

• Более низкий уровень выраженных побочных реакций, хотя у 45%; пациентов, получавших вориконазол, отмечали преходящие нарушения зрения.

Эти данные предполагают, что вориконазол может превосходит стандартный амфотерицин В у некритических пациентов с инвазивным аспергиллез. Остается неясным, является ли он также лучшим и у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких. Потенциальная польза от липосомального амфотерицина В в этой ситуации состоит в возможности вводить высокие дозы за короткое время. Вдобавок, эффективность вориконазола по сравнению с Абелсетом или Амбизомом неизвестна, поскольку еще не было опубликованных сравнительных исследований.

Вориконазол может также играть роль при поражении центральной нервной системы, где уровень смертности обычно достигает 100%. В ретроспективном исследовании 48 больных с «доказанным» и 33 пациентов с «вероятным» аспергиллезом центральной нервной системы, 31% пациентов, которые получали вориконазол, выжили за среднее время наблюдения 390 дней [18]. Большинство больных до начала лечения вориконазолом получали другую антифунгальную терапию в среднем 31 день. Вориконазол может также иметь значение в лечении инвазивного аспергиллеза костей [20].

Вориконазол выпускают как для внутривенного так и перорального введения [18,19,21]. Рекомендуется прием вориконазола в дозе 6 мг/кг внутривенно два раза в день в первый день и за тем 4 мг/кг внутривенно два раза в день. После семи дней лечения рассматривается перевод на 200 мг перорально два раза в день; если ответ не адекватный, доза может быть увеличена до 300 мг перорально два раза в день. Вориконазол ассоциируется с некоторым числом лекарственных взаимодействий, поэтому клиницист должен тщательно рассматривать прописываемые им препараты на такую возможность.

Если диагноз инвазивного аспергиллеза не установлен и у пациента имеется высокий риск развития мукормикоза, то применять вориконазол не рекомендуется, потому что он не обладает активностью против зигомицетов. Тем не менее, описан случай подавления зигомикотической инфекции у больного с трансплантацией, получавшего вориконазол [21,22].

Позаконазол. Позаконазол - триазол широкого спектра действия, который в четвертом квартале 2006 года был разрешен для профилактики грибковых инфекций у больных с нейтропенией и для лечения тяжелых форм кандидоза. По активности против Aspergillus он подобен вориконазолу [22-24], однако имеется очень мало опубликованных данных по использованию его в качестве первичной терапии инвазивного аспергиллеза у человека.

Эффективность и безопасность позаконазола как монотерапии была исследована в открытом мульцентровом исследовании у больных инвазивным аспергиллезом и другими микозами, которые были устойчивы или не переносили обычную антифунгальную терапию [25]. Данные других наблюдений были ретроспективно объединены в сравнительную референтную группу. Общий уровень успешного лечения среди 107 пациентов, получавших позаконазол, был 42%, а в контрольной группе 26%. Различия в результатах лечения определялись наличием некоторых различий в подгруппах больных (например, по локализации инфекции, предлежащим заболеваниям и показаниям к назначению препарата, например, вследствие резистентности к предыдущей терапии).

С учетом спектра активности и данных об успешности лечения в отдельных наблюдениях и неконтролируемых исследованиях, позаконазол может быть эффективным препаратом для лечения различных проявлений аспергиллеза. Длительное применение позаконазола для лечения рефрактерных инвазивных грибковых инфекций представляется вполне безопасным; наиболее частыми побочными эффектами, представленными в одном исследовании, были желудочно-кишечные расстройства [26].

Итраконазол. Итраконазол рассматривается как препарат второй линии для лечения аспергиллеза и редко используется у иммуносупрессивных больных с инвазивным заболеванием. Вориконазол имеет большую активность против Aspergillus sp., и его обе формы для внутривенного и перорального приема лучше переносятся, чем итраконазол.

Пероральный итраконазол применяли у отдельных больных с легкой степенью иммуносупрессии и нежизненноугрожающим аспергиллезом или у больных, состояние которых уже было стабилизировано амфотерицином В. В мультицентровом открытом исследовании из 76 поддающихся оценке больных, которых лечили итраконазолом (400 мг/день перорально), только 39% имели полный или частичный ответ на лечение [27].

Другие недостатки, связанные с использованием итраконазола включают необходимость кислой среды для всасывания, низкую биодоступность и существенные лекарственные взаимодействия.

Флуконазол. Этот триазол не активен против Aspergillus sp.

Эхинокандины.

Каспофунгин. Каспофунгин – дериват эхинокандина, одобрен для лечения инвазивного аспергиллеза у больных, которые не переносят или рефрактерны к стандартной терапии [28]. Сначала вводят нагрузочную дозу 70 мг, затем 50 мг в день.

В качестве «терапии спасения» при доказанном или вероятном инвазивном аспергиллезе каспофунгин получали 83 пациента, которые не переносили стандартное лечение (15% больных) или были к нему рефрактерны (85%) [29]. Почти все они изначально получали амфотерицин В. Общий или частичный положительный эффект наблюдали у 45%; ожидаемый уровень ответа был выше у больных которые не переносили стандартную терапию по сравнению к теми, которые были к ней рефрактерны (75 против 40%)[30].

Каспофунгин очень хорошо переносится и имеет незначительные лекарственные взаимодействия [15]. Он не может быть рекомендован для первичной терапии инвазивного аспергиллеза вследствие недостатка данных о таком использовании; его используют как препарат второй линии, нередко в комбинации с другими антифунгальными препаратами [31-34]. Определенную роль каспофунгин может играть в лечении инфекций, обусловленных Aspergillus terreus, которые резистентны к амфотерицину В [35]. Предварительные данные на животных предполагают эффективность эхинокандинов для лечения этой инфекции. Тем не менее, вориконазол остается лекарством выбора для таких случаев до тех пор, пока не будут получены более полные данные по применению каспофугина у человека.

Микафунгин. Микафунгин имеет схожий спектр активности in vitro против Candida albicans, видов неальбиканс и Aspergillus sp., также как и на другие, но не все патогенные плесени [36,37].

Анидулафунгин. Анидулафунгин ожидает утверждение FDA в этом году, но пока еще не доступен. Он эффективен против аспергиллеза in vitro и на экспериментальных моделях на животных [38,39].

Комбинированная терапия. Комбинированная антифунгальная терапия оценивалась главным образом у больных, которые не отвечали на первичное лечение. Тем не менее, роль комбинированной антифунгальной терапии в качестве первичной или терапии второй линии не доказана, так как возможное увеличение эффекта должно быть оценено против возможного увеличения токсичности [40].

При аспергиллезе результаты экспериментальных исследований предполагают, что различные антифунгальные комбинации могут быть полезными, однако, чтобы их рекомендовать, необходимо проведение рандомизированных клинических исследований [41,42]. В этих статьях представлены результаты использования различных схем лечения, все из которых имели серьезные ограничения.

Липосомальный амфотерицин В и каспофунгин. Ретроспективное сообщение доложило о благоприятным исходе у 30 больных, получавших комбинацию липосомального амфотерицина В и каспофунгина [31]. Тем не менее, инвазивные грибковые инфекции были доказаны только у 6 из этих больных (четыре из которых имели аспергиллез), вероятно возможные у 4 и только предполагаемые у 20 из 30. Неэффективность терапии ведущая к добавлению каспофунгина, определялась после семи дней лечения амфотерицином В, хотя второй препарат был добавлен ранее у 6 больных, состояние которых не позволяло ждать.

Комбинацию липосомального амфотерицина В и каспофунгина оценивали во втором ретроспективном исследовании 48 больных со злокачественными заболеваниями крови и инвазивном аспергиллезе (23 – доказанный и 25 – вероятный); у двух третей больных, каспофунгин был добавлен после плохого ответа за последние семь дней введения липосомального амфотерицина В [32]. Только 18% больных имели установленное прогрессирование инвазивного аспергиллеза в ответ на комбинированную терапию по сравнению с 42% от всех больных.

Вориконазол и каспофунгин. – Имеются только данные ретроспективных исследований применения вориконазола и каспофунгина в комбинации:

• Одно исследование произвело оценку 47 больных с очевидно прогрессирующей инфекцией после семи или более дней лечения амфотерицином В. Тридцать один пациент был пролечен только вориконазолом; другие 16 больных получали вориконазол плюс каспофунгин [33]. На мультивариантной модели у больных, которые три месяца получали комбинированную терапию, отмечен значительно более низкий уровень смертности (коэффициент случайности 0,28) вне зависимости от других переменных.

• Другое исследование включало 40 больных с трансплантацией солидных органов, которые получали вориконазол и каспофунгин как первичную терапию в сравнении с контрольной группой из 47 больных, которые получали липосомальный амфотерицин В [43]. Комбинированная терапия была связана со снижением смертности у больных с почечной недостаточностью.

Тем не менее, имеют место существенные ограничения в оценке анамнеза контрольных групп, включая улучшение в ранней диагностике (т.е. определение галактоманна, использование КТ высокого разрешения) или терапии предлежащих состояний в более поздний период [40].

Амфотерицин В и триазолы. Не имеется клинических данных, подтверждающих применение амфотерицина В и триазолов в комбинированной терапии [44,45]. Экспериментальные модели аспергиллеза предполагают, что итраконазол может быть антагонистом, когда дается вместе или последовательно с амфотерицином В [44-47].

Один предположительный механизм, представленный в этих исследованиях, включает снижение связи амфотерицина В с мембранами гриба вследствие ингибиции азолами биосинтеза эргостерола [45]. Альтернативным механизмом может быть накопление азолов в клеточной мембране, которая конкурирующее ингибирует связи амфотерицина В с эргостеролом [45].

Разлия в телечных выходах полиенами и азолами может также быть специфичным при использовании комбинации. Трактовка эти различий еще требует разъяснений.

Другие. Добавление флуцитозина или рифампина к амфотерицину В в лечении инвазивного аспергиллеза не показало улучшения.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ. Длительность лечения зависит от локализации инфекции, предлежащих заболеваний и ответа на терапию. Антифунгальная терапия обычно продолжается еще две недели после разрешения всех симптомов и проявлений инфекции. Рентгенография, если были изменения, должна быть стабильная и симптомы активной инфекции исчезнуть. Для большинства иммуносупрессированных больных, антифунгальная терапия продолжатся месяцами.

РЕЦИДИВЫ АСПЕРГИЛЛЕЗА. У больных, которые закончили полный курс антифунгальной терапии, риск обострения аспергиллеза сохраняется, если снова возникает нейтропения. Патогенез рецидива инвазивного аспергиллеза может быть следствием реактивации латентной, субклинической инфекции, которая не была полностью эрадицирована. Она может быть следствием глубокой ангиоинвазивной природе микроорганизма или же недостаточной его стерилизацией вследствие плохой пенетрации препарата (например, инородные тела, части растений или костные или легочные секвестры) [48].

Факторы, которые предрасполагают к рецидивам инвазивного аспергиллеза включают места инфекции (например, синусы), применение системных кортикостероидов), недостаточная ремиссия предлежащих гематологических злокачественных заболеваний, длительность нейтропении или пересадку неродственных трансплантатов стволовых клеток [48].

Хотя не имеется никаких проспективных исследований по вторичной антифунгальной профилактике в предупреждении рецидивов инвазивного аспергиллеза, мы рекомендуем начинать антифунгальную терапию вориконазолом когда начинается химиотерапия и с начала состояний на период приживания трансплантата из-за высокого риска рецидивов, что отмечено во многих исследованиях [48,49].

РОЛЬ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ. Оперативное лечение у больных с инвазивным аспергиллезом может быть использовано для удаления некротической и инфицированной ткани. Удаление дебриса является основой лечения аспергиллезных синуситов и может быть полезным при распространенных локальных некротических кожных поражениях. Только у таких больных хирургическое вмешательство может улучшать клинический исход по сравнению к антифунгальной терапией, хотя рандомизированных исследований, подтверждающих эту точку зрения, нет. Тем не менее, многие нейтропенические больные к тому же имеют выраженную тромбоцитопению, которая может осложнить или препятствовать оперативному вмешательству как лечебному подходу.

Хирургическое иссечение полости может быть выполнено у больных с одиночным легочным поражением и повторными кровохарканьями или бактериальной суперинфекцией [50]. Хотя такой подход в период нейтропении обычно ограничен, несмотря на выраженную супрессию костного мозга, положительный опыт раннего и агрессивного оперативного лечения инвазивного аспергиллеза легких накапливается [51-54]. Например, в одной ретроспективной серии из 41 больного с гематологической патологией, осложненной нетропенией и инвазивным аспергиллезом легких, показано, что хирургическое лечение было эффективным у 80% пациентов и 58% выжили в период 12 месяцев после операции [53]. Больным проводили лобэктомию (23 пациента), клиновидную резекцию (16 больных) или энуклеацию пораженных участков (2 больных), и послеоперационная летальность составила 10% (4 пациента), включая одного больного, у которого развилась фатальная аспергиллезная инфекция плевры.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ. Инвазивный аспергиллез является главной причиной смерти особенно после трансплантациях кроветворных стволовых клеток [55]. Выживаемость в течение года после выявления инвазивного аспергиллеза в этой группе больных составляет приблизительно 20% [55]. Прогностическими факторами для летального исхода, вызываемого инвазивным аспергиллезом, включают распространение грибкового процесса, вовлечение головного мозга, персистирующую и тяжелую нейтропению, введение кортикостероидов и неконтролируемое заболевание «трансплантат против хозяина» [56,57].

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Хотя грибы рода Aspergillus и присутствуют повсеместно в окружающей среде, заболевания вследствие тканевой инвазии этими грибами случаются преимущественно у иммунокомпрометированных лиц. Нейтропения и применение кортикостероидов являются наиболее частыми предрасполагающими факторами.

2. При лечении инвазивного аспергиллеза снижение степени иммуносупрессии насколько это возможно должно быть рассмотрено как дополнение к медикаментозной терапии. Другие терапевтические маневры, такие как антифунгальная терапия, дают только временный эффект на время ожидания обращения иммуносупрессии.

3. Мы рекомендуем использовать вориконазол в качестве начальной терапии у больных инвазивным аспергиллезом (1B). Рекомендуемый режим дозирования составляет 6 мг/кг внутривенно два раза в день в первый день и затем 4 мг/кг внутривенно два раза в день. Когда наступит стабилизация состояния, возможен переход на пероральный прием, возможен переход на 200 мг перорально 2 раза в день; доза может быть увеличена до 300 мг перорально два раза в день в случаях, если ответ неадекватный.

4. Мы рекомендует лимосомальные формы амфотерицина В (Абелсет или Амбизом) для больных с тяжелой инфекций, находящихся в критическом состоянии (1B). Хотя обычная начальная доза липосомального амфотерицина В составляет 5 мг/кг в день, критически больным мы обычно начинаем водить его в дозе 10 мг/кг в день. Дозы могут быть увеличены, и даже до огромных, 15 мг/кг в сутки, с осторожностью, если больной не отвечает на низкие дозы. Тем не менее, вследствие недостатка данных относительно введения в больных дозах и эффективности этой лечебной стратегии, если используемые дозы выше, чем 10 мг/кг в день, должен проводиться интенсивный мониторинг пациента. Когда состояние больного стабилизируется, доза может быть снижена до 5 мг/кг в день с тщательным наблюдением за клиническим ответом.

5. Больным, которые не переносят вориконазол, мы рекомендует использовать липидассоциированные формы амфотерицина В (Абелсет или Амбизом) в дозе 5 мг/кг в день. (1B).

6. Мы считаем, что больных с инфекцией, обусловленной A. terreus, надо лечить вориконазолом, вследствие того, что этот возбудитель устойчив к амфотерицину В (1C).

7. У больных с высоким риском мукормикоза, когда диагноз инвазивного аспергиллеза окончательно не установлен, мы рекомендуем липосомальный амфотерицин В, а не вориконазол, поскольку вориконазол не имеет активности против зигомицетов (1A).

8. Мы советуем использовать комбинированную терапию как лечение второй линии у больных, которые не дали ответ на липосомальный амфотерицин В или вориконазол (2B). Мы советуем добавить каспофунгин (50 мг в день) к вориконазолу или липосомальному амфотерицину В.

9. Мы советуем не использовать комбинированную антифунгальную терапию как первоначальное лечение (2C).

10. Длительность терапии зависит от локализации инфекции, предлежащих заболеваний и ответа на лечение. Мы советуем продолжать антифунгальную терапию еще две недели после разрешения всех симптомов и проявлений, включая рентгенологические данные. У больных с выраженной иммуносупрессией такая терапия может продолжаться месяцами.

11. У больных, которые завершили антифунгальную терапию, сохраняется риск рецидива аспергиллеза в период новых эпизодов нейтропении. Для этих пациентов мы рекомендует возобновлять антифунгальную терапию, если вновь назначается химиотерапия и ожидается нейтропения или нарастание иммуносупрессии (1A).

12. Удаление некротической ткани является важнейшим шагом в лечении аспергиллезного синусита. Использование дебридимента иногда полезно для больших фокальных, некротических кожных поражений и может быть использовано в отдельных случаях. Хирургическое удаление легочных поражений, особенно персистирующих очагов с полостями рекомендуется в случаях, если больной сможет перенести лобэктомию. Дебридимент также предполагает возможность получения альтернативного диагноза, поскольку полученный материал всегда исследуют в гистологической и микробилогической лабораториях.

Литература

1. Lin, SJ, Schranz, J, Teutsch, SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001; 32:358.

2. Patterson, TF, Kirkpatrick, WR, White, M, et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore) 2000; 79:250.

3. Singh, N. Invasive aspergillosis in organ transplant recipients: new issues in epidemiologic characteristics, diagnosis, and management. Med Mycol 2005; 43 Suppl 1:S267.

4. Roilides, E, Uhlig, K, Venson, D, et al. Enhancement of oxidative response and damage caused by human neutrophils to Aspergillus fumigatus hyphae by granulocyte colony-stimulating factor and gamma interferon. Infect Immun 1993; 61:1185.

5. Singer, MS, Seibel, NL, Vezina, G, et al. Successful treatment of invasive aspergillosis in two patients with acute myelogenous leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25:252.

6. Forrest, GN, Walsh, TJ. Approaches to management of invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies. Supportive Cancer Ther 2004; 2:21.

7. Boucher, HW, Groll, AH, Chiou, CC, Walsh, TJ. Newer systemic antifungal agents: pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs 2004; 64:1997.

8. Segal, BH, Walsh, TJ. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:707.

9. Patterson, T, Boucher, HW, Herbrecht, R, et al. Strategy of following voriconazole versus amphotericin B therapy with other licensed antifungal therapy for primary treatment of invasive aspergillosis: impact of other therapies on outcome. Clin Infect Dis 2005; 41:1448.

10. Steinbach, WJ, Benjamin, DK Jr, Kontoyiannis, DP, et al. Infections due to Aspergillus terreus: a multicenter retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis 2004; 39:192.

11. Hiemenz, JW, Walsh, TJ. Lipid formulations of amphotericin B: Recent progress and future directions. Clin Infect Dis 1996; 22:S133.

12. Trullas, JC, Cervera, C, Benito, N, et al. Invasive pulmonary aspergillosis in solid organ and bone marrow transplant recipients. Transplant Proc 2005; 37:4091.

13. Walsh, TJ, Goodman, JL, Pappas, P, et al. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of high-dose liposomal amphotericin B (AmBisome) in patients infected with Aspergillus species and other filamentous fungi: maximum tolerated dose study. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:3487.

14. Bohme, A, Ruhnke, M, Buchheidt, D, et al. Treatment of fungal infections in hematology and oncology--guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2003; 82 Suppl 2:S133.

15. Kauffman, CA. New antifungal agents. Semin Respir Crit Care Med 2004; 25:233.

16. Talbot, GH, Bradley, J, Edwards, JE Jr, et al. Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006; 42:657.

17. Spanakis, EK, Aperis, G, Mylonakis, E. New agents for the treatment of fungal infections: clinical efficacy and gaps in coverage. Clin Infect Dis 2006; 43:1060.

18. Herbrecht, R, Denning, DW, Patterson, TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408.

19. Schwartz, S, Ruhnke, M, Ribaud, P, et al. Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood 2005; 106:2641.

20. Mouas, H, Lutsar, I, Dupont, B, et al. Voriconazole for invasive bone aspergillosis: a worldwide experience of 20 cases. Clin Infect Dis 2005; 40:1141.

21. Imhof, A, Balajee, SA, Fredricks, DN, et al. Breakthrough fungal infections in stem cell transplant recipients receiving voriconazole. Clin Infect Dis 2004; 39:743.

22. Marty, FM, Cosimi, LA, Baden, LR. Breakthrough zygomycosis after voriconazole treatment in recipients of hematopoietic stem-cell transplants. N Engl J Med 2004; 350:950.

23. Diekema, DJ, Messer, SA, Hollis, RJ, et al. Activities of caspofungin, itraconazole, posaconazole, ravuconazole, voriconazole, and amphotericin B against 448 recent clinical isolates of filamentous fungi. J Clin Microbiol 2003; 41:3623.

24. Torres, HA, Hachem, RY, Chemaly, RF, et al. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal. Lancet Infect Dis 2005; 5:775.

25. Walsh, TJ, Raad, I, Patterson, TF, et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial. Clin Infect Dis 2007; 44:2.

26. Raad, II, Graybill, JR, Bustamante, AB, et al. Safety of long-term oral posaconazole use in the treatment of refractory invasive fungal infections. Clin Infect Dis 2006; 42:1726.

27. Denning, DW, Lee, JY, Hostetler, JS, et al. NIAID Mycoses Study Group multicenter trial of oral itraconazole therapy for invasive aspergillosis. Am J Med 1994; 97:135.

28. McCormack, PL, Perry, CM. Caspofungin: a review of its use in the treatment of fungal infections. Drugs 2005; 65:2049.

29. Maertens, J, Raad, I, Petrikkos, G, et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004; 39:1563.

30. Almyroudis, NG, Kontoyiannis, DP, Sepkowitz, KA, et al. Issues related to the design and interpretation of clinical trials of salvage therapy for invasive mold infection. Clin Infect Dis 2006; 43:1449.

31. Aliff, TB, Maslak, PG, Jurcic, JG, et al. Refractory Aspergillus pneumonia in patients with acute leukemia. Cancer 2003; 97:1025.

32. Kontoyiannis, DP, Hachem, R, Lewis, RE, et al. Efficacy and toxicity of caspofungin in combination with liposomal amphotericin B as primary or salvage treatment of invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies. Cancer 2003; 98:292.

33. Marr, KA, Boeckh, M, Carter, RA, et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 39:797.

34. Petraitiene, R, Petraitis, V, Lyman, CA, et al. Efficacy, safety, and plasma pharmacokinetics of escalating dosages of intravenously administered ravuconazole lysine phosphoester for treatment of experimental pulmonary aspergillosis in persistently neutropenic rabbits. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1188.

35. Graybill, JR, Hernandez, S, Bocanegra, R, Najvar, LK. Antifungal therapy of murine Aspergillus terreus infection. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:3715.

36. Jarvis, B, Figgitt, DP, Scott, LJ. Micafungin. Drugs 2004; 64:969.

37. Chandrasekar, PH, Sobel, JD. Micafungin: a new echinocandin. Clin Infect Dis 2006; 42:1171.

38. Pfaller, M, Marco, F, Messer, S, Jones, R. In vitro activity of two echinocandin derivatives, LY303366 and MK-0991 (L-743,792), against clinical isolates of Aspergillus, Fusarium, Rhizopus, and other filamentous fungi. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30:251.

39. Kurtz, MB, Bernard, EM, Edwards, FF, et al. Aerosol and parenteral pneumocandins are effective in a rat model of pulmonary aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1784.

40. Viscoli, C. Combination therapy for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2004; 39:803.

41. Baddley, JW, Pappas, PG. Antifungal combination therapy: clinical potential. Drugs 2005; 65:1461.

42. Sionov, E, Mendlovic, S, Segal, E. Experimental systemic murine aspergillosis: treatment with polyene and caspofungin combination and G-CSF. J Antimicrob Chemother 2005; 56:594.

43. Singh, N, Limaye, AP, Forrest, G, et al. Combination of voriconazole and caspofungin as primary therapy for invasive aspergillosis in solid organ transplant recipients: a prospective, multicenter, observational study. Transplantation 2006; 81:320.

44. Kontoyiannis, DP, Boktour, M, Hanna, H, et al. Itraconazole added to a lipid formulation of amphotericin B does not improve outcome of primary treatment of invasive aspergillosis. Cancer 2005; 103:2334.

45. Meletiadis, J, Petraitis, V, Petraitiene, R, et al. Triazole-polyene antagonism in experimental invasive pulmonary aspergillosis: in vitro and in vivo correlation. J Infect Dis 2006; 194:1008.

46. Sugar, AM. Antifungal combination therapy: where we stand. Drug Resist Updat 1998; 1:89.

47. Sugar, AM. Overview: antifungal combination therapy. Curr Opin Investig Drugs 2001; 2:1364.

48. Sipsas, NV, Kontoyiannis, DP. Clinical issues regarding relapsing aspergillosis and the efficacy of secondary antifungal prophylaxis in patients with hematological malignancies. Clin Infect Dis 2006; 42:1584.

49. Karp, JE, Burch, PA, Merz, WG. An approach to intensive antileukemia therapy in patients with previous invasive aspergillosis. Am J Med 1988; 85:203.

50. Herbrecht, R, Natarajan-Ame, S, Letscher-Bru, V, Canuet, M. Invasive pulmonary aspergillosis. Semin Respir Crit Care Med 2004; 25:191.

51. Salerno, CT, Ouyang, DW, Pederson, TS, et al. Surgical therapy for pulmonary aspergillosis in immunocompromised patients. Ann Thorac Surg 1998; 65:1415.

52. Baron, O, Guillaume, B, Moreau, P, et al. Aggressive surgical management in localized pulmonary mycotic and nonmycotic infections for neutropenic patients with acute leukemia: report of eighteen cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:63.

53. Matt, P, Bernet, F, Habicht, J, et al. Predicting outcome after lung resection for invasive pulmonary aspergillosis in patients with neutropenia. Chest 2004; 126:1783.

54. Reichenberger, F, Habicht, J, Kaim, A, et al. Lung resection for invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients with hematologic diseases. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:885.

55. Marr, K, Carter, R, Crippa, F, et al. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34:909.

56. Ribaud, P, Chastang, C, Latge, JP, et al. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogeneic bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1999; 28:322.

57. Cordonnier, C, Ribaud, P, Herbrecht, R, et al. Prognostic factors for death due to invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation: a 1-year retrospective study of consecutive patients at French transplantation centers. Clin Infect Dis 2006; 42:955.