Проблемы медицинской микологии-2000.-№1.-С.4-16.

Грибковые инфекции у иммуноскомпрометированных пациентов (Эпидемиология, диагностика, терапия, профилактика)

Маркус Рунке
Отделение внутренней медицины с главным пунктом гематологии/онкологии, кампус милосердия, клиника Вирхова университета Гумбольдта, Берлин

© Маркус Рунке, 2000

На протяжении последних десятилетий имеет место отчетливая тенденция к росту числа грибковых инфекций и, соответственно, повышение уровня их диагностики. Причина, по которой в течение последних 20 лет инвазивные грибковые инфекции встречаются все чаще, до сих пор окончательно не определена. Между тем, очевидно, что в патогенезе инвазивных грибковых инфекций важны факторы, обусловленные как состоянием пациента, так и окружающей средой. Грибы являются важнейшими возбудителями оппортунистических инфекций именно у иммунокомпрометированных пациентов. В статье рассмотрены оппортунистические микозы, их возбудители, диагностика, лечение и профилактика.

Ключевые слова: грибы, инвазивные инфекции, оппортунистические микозы

Fungal Infections in immunocompromised patients (epidemiology, diagnosis, thereapy, prophylaxis)

Marcus Ruhnke
Abteilung Innere Medizin mit Schwerpunkt Hamatologie/Onkologie, Charite Campus Virchow Klinikum der Humboldt-Universitat zu Berlin

© Marcus Ruhnke, 2000

During last two decades there is a tendency to an increase of the fungal infections frequency and accordingly improvement of their diagnosis. The causes of growth of the invasive mycosis number are not quite clear. Obviously tha factors of patinent’s life conditions, as well as environmental factors, play important role in pathogenesis of invasive fungal diseases. Fungi are major etiologic agents of opportunistic mycoses in immunocompromised patients. In this paper opportunistic mycoses, theit etiologic agents, diagnosis, therapy and prophylaxis are presented.

Key words: fungi, invasive infections, opportunistic mucoses

В течение последних 40 лет, благодаря постоянному совершенствованию и лучевой химиотерапии, операционной тактики достигнуты весьма значительные успехи в лечении онкологических и онкогематологических заболеваний. Кроме того, возможности аллогенной и аутологичной трансплантации костного мозга (ТКМ), равно как и трансплантации солидных органов, увеличивают шансы онкологических больных на выздоровление (табл.1). В рамках такого лечения применяют не только цитостатические, но и иммуносупрессивные препараты, обеспечивающие функционирование трансплантата. Однако, при это нередки осложнения в форме грибковых бактериальных инфекций, особенно - у больных с нейтропенией и/или с иммуносупрессией. Кроме того, к группе риска развития инфекций относят больных с приобретенным вирусным иммунодефицитом, осложнениями после абдоминальных хирургических вмешательств, обширными тяжелыми ожогами, а также недоношенных новорожденных с малой массой тела и новорожденных, которым в первые дни жизни проводили интенсивную терапию (парентеральное питание и массивную антибактериальную терапию) [1].

Таблица 1.
Грибковые заболевания при трансплантации солидных органов

Из сопутствующих факторов риска разития инфазивных грибковых инфекций можно назвать: антибиотики широкого спектра, назначаемые более 14 суток, высококалорийное парентеральное питание, длительную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), шок, распространенные ожоги, предшествовавшие грибковые инфекции, кортикостероиды, блокаторы H2-рецепторов, бактериальный сепсис.

Причины возникновения инвазивных грибковых инфекций

Наиболее часто возбудителями грибковой инфекции являются грибы из родов Candida и Aspergillus, реже - Fusarium spp., зигомицеты, Trichosporon beigelii, Cryptococcus neofomans. Инфицирование аспергиллами и другими мицелиальными грибами обычно происходит при вдыхании спор грибов, диспергированных в воздухе. Колонизация желудочно-кишечного тракта дрожжеподобными грибами, например, Candida spp., может осуществляться сапрофитной микобиотой или нозокомиальными возбудителями при неудовлетворительной обработке рук медицинского персонала. Aspergillus spp. характеризуются инвазивным ростом сквозь бронхи в легочную ткань с поражением кровеносных сосудов и последующими кровотечениями, некрозами и инфарктами паренхимы легких.

Нейтрофильные гранулоциты, моноциты и макрофаги являются основным звеном в механизмах защиты макроорганизма против Candida spp. и Asperillus spp., а индуцированная цитостатиками длительная нейтропения представляет особенную опасность для больного. При выраженной продолжительной нейтропении (<0,1х109/л > 10 дней) существует большая вероятность развития тяжелой диссеминированной грибковой инфекции, которая часто заканчивается смертью больного (табл.2). Добавочным фактором риска развития тяжелой диссеминированной грибковой инфекции является применение высоких доз кортикостероидов, поскольку эти препараты вызывают нарушение функции иммунокомпетентных клеток, а также могут стимулировать рост Asperillus spp.

Таблица 2.
Грибковые заболевания у пациентов с нейтропенией

В борьбе с грибковой инфекцией важную роль играют и Т-лимфоциты (CD4+ клетки). При Т-клеточном иммунодефиците возрастает вероятность развития инфекций, вызываемых Pneumocystis carinii, Cryptococcus neoformans, а также редко встречающимися в Европе эндемичными возбудителями, например, Histoplasma capsulatum.

При ВИЧ-инфекции число Т-лимфоцитов проградиентно уменьшается, поэтому опасность заболеть одной из этих инфекций, часто - с фатальным исходом для таких пациентов, является очень серьезной (табл.3).

Таблица 3.
Грибковые инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов
Histoplasma capsulatum

Риск возникновения инвазивной грибковой инфекции у пациентов обусловлен двумя группами факторов, каждая из которых важна, а их сочетание особенно опасно:

1. Факторы окружающей среды: наличие спор мицелиальных грибов (в том числе спор Asperillus spp.) в воздухе при строительных и ремонтных работах и в трещинах стен (обращать особое внимание на состояние клиники); наличие плесеней на комнатных растениях, содержание которых должно быть строго запрещено в отделениях, где находятся больные с нейтропенией; присутствие плесени в продуктах питания (в том числе в орехах, хлебе, салате, фруктах, специях - например, в перце). Дрожжеподобные грибы (в основном рода Candida) могут быть причиной типичной внутрибольничной инфекции благодаря содержанию клеток патогена на недостаточно обработанных руках персонала; по этой причине возможна также контаминация продуктов питания (в основном, фруктовых соков).
2. Факторы, относимые к состоянию пациента: обычно риск развития грибковой инфекции определяется многими факторами, которые могут выступать синергистами; у пацентов со злокачественными опухолями дополнительными факторами риска являются продленная цитопения после проведения полихимиотерапии, нарушения клеточного иммунитета и выраженность колонизации организма грибами, в основном Candida spp. (поражение более чем двух областей тела).

Правильной стратегией следует признать определение уровня риска для каждой группы пациентов; проведение соответствующих диагностических мероприятий при самых ранних симптомах и раннее начало адекватной терапии. Необходимо помнить, что к определенному моменту от начала основного заболевания у пациентов группы риска вероятно развитие грибковых осложнений (рис. 1, рис. 2, рис. 3).

Возбудители инвазивных грибковых инфекций

Грибковые инфекции, которые встречаются у иммунокомрометированных пациентов, принадлежат к трем основным категориям:

- вызываемые наиболее часто встречаемыми оппортунистическими грибами из родов Candida и Aspergillus, которые могут быть возбудителями поверхностного поражения кожи и слизистых оболочек у пациентов без дефектов иммунитета;

- вызываемые облигатными патогенами -Histoplasma capsulatum, Coccidiodes immitis, которые могут возникать у пациентов без дефектов иммунитета. Эти возбудители способны вызывать тяжелую диссеминированную инфекцию у пациентов со СПИДом и онкологическими заболеваниями. Существует мнение, что названные инфекции, развившиеся после цитостатического лечения, в большинстве своем являются реактивацией латентной инфекции. Воздействию этих возбудителей особенно подвержены пациенты с ВИЧ-инфекцией и злокачественными лимфомами;

- вызываемые редкими условно-патогенными грибами:

• феогифомикозы, возбудителями которых являются, например, Curvularia spp., Bipolaris spp., Alternaria spp.;
• гиалогифомикозы, индуцируемые Fusarium spp., Scedosporium apiospermum;
• зигомикозы, вызываемые Rhizopus spp., Mucor spp., Absidia spp.

Аспергиллез

Мицелиальные грибы рода Aspergillus распространены в природе повсеместно. Из них наибольшее значение имеют Aspergillus fumigatus (на его долю приходится около 90% заболеваний, вызываемых аспрегиллами), A. niger (инфекции слухового прохода), A. flavus (колонизация и инфекция придаточных пазух носа), а также A. terreus и A. nidulans.

Вплоть до начала 70-х годов аспергиллез был редкой, недостаточно описанной, инфекцией у пациентов с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями. Однако с возрастанием интенсивности химиотерапии и введением в практику трансплантации костного мозга и солидных органов частота инвазивного аспергиллеза увеличилась. Поначалу такие осложнения наблюдали почти исключительно у пациентов с рефрактерными острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ), в дальнейшем аспергиллез стал развиваться и у пациентов с нейтропенией после интенсивной индукции ремиссии ОМЛ.

Кандидоз

Инвазивные инфекции, вызванные представителями рода Candida (преимущественно – C.albicans), во многих клиниках являются наиболее частыми микозами у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Реже встречаются C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis или C. guilliermondii. В некоторых клиниках особое значение приобрели C. tropicalis и C. glabrata, вызывающие инфекцию, ассоциированную с центральным венозным катетером [7]. Увеличение доли Candida spp., не относящихся к С.albicans, может быть связано с широким профилактическим применением флюконазола. Большинство этих инфекций обусловлено с эндогенной колонизацией, хотя изредка отмечаеют их нозокомиальное происхождение. Важнейшим фактором риска возникновения инвазивного кандидоза является продолжительная гранулоцитопения.

Кандидоз, в отличие от аспергиллеза, может развиваться в форме поверхностной и инвазивной инфекций. Относительно недавно описан ранее неизвестный вид Candida dubliniensis, наиболее часто обнаруживаемый в мазках из зева у ВИЧ-инфицированных больных. Этот возбудитель может быть выделен также от пациентов с гранулоцитопенией. У недоношенных новорожденных с малой массой тела частой причиной фунгемии, ассоциированной с катетером, является C. parapsilosis.

Другие грибковые инфекции

Другими, заслуживающими внимания, грибковыми инфекциями являются зигомикоз (мукороз) и криптококкоз. Последний в Германии встречается только у пациентов со СПИДом. Зигомикоз по частоте встречаемости идет после кандидоза и аспергиллеза. Наиболее распространенным возбудителем зигомикоза является Rhizopus arrhizus. Начало этого заболевания напоминает аспергиллез. Заражение происходит при вдыхании находящихся в воздухе спор возбудителя, после чего поражаются придаточные пазухи носа и легкие, реже - кожа.

В последние годы у пациентов со злокачественными заболеваниями отмечено возрастание числа редких грибковых инфекций (гиалогифомикозов, феогифомикозов, трихоспоронозов). Особенно часто такие инфекции отмечают в больших исследовательских центрах США. Установлено, что “безобидные” грибы, такие как Geotricum candidum (“молочная плесень”), Sacchormyces cerevisia (пекарские дрожжи), Rhodotorula spp., которые до сих пор считались непатогенными, у иммунокомпрометированных пациентов могут вызвать инфекции с летальным исходом.

Частота инвазивных грибковых инфекций

Аспергиллез

Наболее часто инвазивный аспергиллез (ИА) наблюдают у пациентов с гранулоцитопенией при ОМЛ и ТКМ, индуцированной цитостатическими препаратами - до 20% пациентов [10]. Реже ИА отмечают у пациентов после трансплантации печени (5–15%), трансплантации комплекса “сердце-легкие” (10%) и трансплантации почек (<5%). Наиболее частой формой ИА является инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА).

Различия в частоте заболеваемости ИА у разных категорий больных вызваны разной интенсивностью иммуносупрессивной (в том числе кортикостероидной) терапии. Сочетание длительной нейтропении с интенсивной медикаментозной иммуносупрессией является главным фактором риска. Однако частота ИЛА после ТКМ в последние годы уменьшается и по некоторым данным составляет менее 5%; вероятно, это связано с применением высокоэффективной очистки воздуха с помощью НЕРА-фильтров (High Effective Purification Air) и ранним началом применения антимикотических препаратов – уже при первом подозрении на аспергиллез [12]. Несмотря на это, центр ТКМ в Сиеттле отмечает устойчивую тенденцию к росту числа случаев аспергиллеза с 5,7% в 1987 г. до 11,2% в 1993 году (данные по 2496 трансплантированным пациентам) [13]. В любом случае “низкая” частота ИА не должна вызывать ощущение безопасности, так как летальность при этом заболевании у некоторых категорий больных может превышать 90%.

Частота грибковых инфекций в клиниках Франкфурта-на-Майне, по данным 8124 аутопсий, увеличилась с 2,2% в 1978 до 5,1% в 1991 г. [3]. В основном этот прирост произошел за счет аспергиллеза, частота которого за этот период увеличилась с 0,4% до 3,1%. Аспергиллез обнаруживали в основном у пациентов с онкологическими заболевниями - более 40% и с последней стадией СПИД – 39%.

Кандидоз

Орофарингеальный кандидоз (молочница ротовой полости) встречается приблизительно у 30% онкологических пациентов после химиотерапии и более чем у 90% пациентов со СПИД, причем кандидоз для них может являться существенной проблемой. Кандидозный эзофагит обнаруживается примерно у 20% пациентов со СПИД и примерно у 11% из них является первым симптомом этого заболевания. Частота кандидозного эзофагита у пациентов с онкологическими, онкогематологическими заболеваниями и трансплантационных больных точно неизвестна. Провоцирующими факторами обычно являются антибиотики, назначаемые больным по поводу лихорадки неясного генеза, и глюкокортикоиды, назначаемые для лечения “реакции трансплантат против хозяина” после аллогенной ТКМ или реакции отторжения при трансплантации солидных органов.

Инвазивный кандидоз имеет место у пациентов после ТКМ примерно в 25% случаев, обычно во время нейтропении, через 1 – 2 недели после ТКМ. Смертность при кандидемии достигает 40%, а при полиорганном поражении – 90%.

После трансплантации печени инвазивный кандидоз отмечают в 18–30% случаев, летальность же превышает 75%. Факторами риска являются отторжение трансплантата и инфекция в брюшной полости.

У пациентов со СПИД отмечаеют, в основном, поверхностный кандидоз, кандидурию и инфекцию, ассоциированную с центральным венозным катетером.

Другие грибковые инфекции.

Важное клиническое значение, кроме ранее упомянутого зигомикоза, имеет криптококкоз. Наиболее часто криптококкоз отмечают у пациентов со СПИД. В зависимости от региона, эту инфекцию обнаруживают у 5–12% таких больных и примерно у 4% криптококкоз ЦНС является манифестацией СПИД. У пациентов с нейтропенией это заболевание очень редкое и не принадлежит к подлежащим обязательному дифференциальному диагнозу при синдроме лихорадки неясного генеза.

Тем не менее, у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (болезнь Ходжкина, хронический лимфолейкоз), особенно получавших лечение флюдарабином, частота криптококкоза может достигать 8%. В уже упоминавшемся патолого-анатомическом исследовании криптококкоз обнаружен лишь в 8 случаях из 8124 аутопсий, и все эти пациенты были больны СПИД [3]; в международном патолого-анатомическом исследовании из 265 случаев всех грибковых инфекций в 9 случаях обнаружен криптококкоз.

При трансплантации солидных органов встречаемость криптококкоза достигает 3%. В большинстве этих случаев клиническая картина соответствует хроническому менингиту, которому предшествовали пульмональные симптомы.

Клиника, диагностика, лечение и профилактика инвазивных микозов

Аспергиллез

Аспергиллез может быть подразделен на три категории:

• поверхностный - инфекции слухового прохода, роговицы глаза, а также первичное поражение кожи;
• неинвазивный - аллергический бронхит и аспергиллемы у пациентов с предшествующим кавернообразующим легочным заболеванием (в первую очередь - с туберкулезом);
• инвазивный - обнаруживаемый, как правило, у пациентов с нейтропенией; различают лишь острую инвазивную и хроническую некротизирующую формы.

Острый инвазивный аспергиллез у иммунокомпрометированных пациентов является наиболее тяжелой формой заболевания, при которой происходит внедрение грибов в ткань легкого и/или придаточных пазух носа. Отсюда возможна диссеминация в другие органы - например, ЦНС, печень, почки. Инвазивный легочный аспергиллез может протекать как локальное или диффузное поражение легочной паренхимы (чаще всего при лейкозах и после ТКМ) и/или как язвенный трахеобронхит (чаще имеет место при трансплантации легких и при СПИД). Течение болезни нередко бывает молниеносным.

Важнейший прогностический фактор, определяющий судьбу пациента – быстрое восстановление нормального числа гранулоцитов. Диссеминацию отмечают примерно у 25% больных с инвазивным легочным аспергиллезом.

Хронический некротизирующий аспергиллез имеет более продолжительное течение и чаще - у пациентов без гранулоцитопении или после восстановления гемопоэза.

Основными симптомами при легочном поражении являются кашель и постепенно нарастающая одышка; при поражении печени – увеличение уровня контролируемых ферментов в сыворотке. Без лечения хронический некротизирующий аспергиллез может привести к летальному исходу.

Диагноз инвазивного аспергиллеза трудно поставить при жизни больного.

У иммунокомпетентных пациентов эта инфекция, как правило, протекает незаметно.

У пациентов группы риска при первых же подозрительных симптомах нужно думать об инвазивной грибковой инфекции.

Типичными клиническими симптомами инвазивного аспергиллеза у пациентов с нейтропенией являются острая односторонняя плевральная боль, кашель, одышка, реже – кровохарканье, при аускультации отмечают такие же изменения, как и при плевропневмонии. Дифференциальную диагностику следует проводить с тромбоэмболией легочной артерии [22]. Часто первым симптомом инвазивной грибковой инфекции является рефрактерная к антибиотикам нейтропеническая лихорадка, а также нодулярные инфильтраты на рентгенограммах и компьютерных томограммах легких, синусит неясной этиологии или носовое кровотечение, периорбитальная боль и отек, поражение кожи (грибковая эмболия), поражение ЦНС, как при абсцессе (неврологические симптомы, спутанность сознания).

Аспергиллез придаточных пазух носа и диссеминированный аспергиллез, в том числе с поражением ЦНС, встречаются существенно реже инвазивного легочного аспергиллеза. Изменения на коже неясного генеза в виде папулезных элементов с центральным некрозом могут быть признаком диссеминированного аспергиллеза и здесь необходима биопсия.

При рентгенографии органов грудной клетки далеко не всегда обнаруживаются характерные изменения. Выявление нодулярных или реже диффузных инфильтратов требует проведения компьютерной томографии для исключения инвазивного аспергиллеза. При компьютерной томографии данные весьма характерны и обнаруживаются раньше, чем при рентгенографии органов грудной клетки. Типичным является нодулярный инфильтрат с симптомом “ободка”.

Отчетливо признаки ИА проявляются обычно только после окончании гранулоцитопении. В некоторых случаях диагноз ИА можно поставить только на основании результатов биопсии, которую в периоде аплазии кроветворения провести достаточно сложно. Поэтому во многих клиниках применяют бронхоскопию (с бронхоальвеолярным лаважем), при которой можно получить необходимый материал для исследования. Помимо бронхоскопии получать материал можно с помощью тонкоигольной трансторакальной биопсии.

Новым диагностическим методом является применение полимеразной цепной реакции (ПЦР), с помощью которой исследуют материал, полученный при бронхоальвеолярном лаваже или пункции [24]. Возможно также определение специфических ДНК с помощью ПЦР в крови [25]. Микробиологическое исследование очень редко позволяет обнаружить присутствие возбудителя в гемокультуре; также недостаточно эффективны рутинные серологические исследования. Недавно выпущен новый диагностикум для серологического исследования (Platelia-Assay? , Fa. Paster), применение которого представляется весьма перспективным.

Инвазивный аспергиллез без лечения всегда завершается летально. У пациентов группы высокого риска антимикотическая терапия также далеко не всегда успешна. Эффективность терапии оказывается различной у разных групп пациентов. В исследовании, включавшем 2121 пациента [33], было показано, что среди пациентов, получавших амфотерицин В более 14 дней, терапия была успешной у 50%; при подсчете результатов с учетом пациентов, которые умерли ранее, чем на 14 день лечения, эффективность составила только 30%; наихудшие результаты были получены у пациентов с поражением ЦНС, 95% из которых погибли. Согласно Деннингу (Denning, 1990) летальность при этом составляла: 90 % - при ТКМ, 77% - при лейкозах, 50% - при трансплантации почки, 50% - при трансплантации сердца, 93% - при трансплантации печени, 87% - при СПИД [33].

Поскольку прогноз заболевания столь неблагоприятный, при его лечении необходимо соблюдать следующие правила: как можно ранньше подозревать аспергиллез и осуществлять его диагностику; немедленно начинать антимикотическую терапию; стремиться быстрее восстанавливать уровень гранулоцитов и отменять (при невозможности – уменьшать дозу) кортикостероидов.

Таблица 4.
Диагностика и лечение грибковых инфекций у иммуноскомпроментированных пациентов

В настоящее время терапией выбора является внутривенное введение амфотерицина В или липосомального амфотерицина В - амбизома. Предпринимались попытки комбинированной терапии с флюцитозином, но достоверного синергитического действия этих препаратов не получено.

Поскольку амфотерицин В применяется уже более 40 лет, особенности его фармакокинетики в тканях, эффективность и побочные действия давно изучены. Из побочных эффектов отмечают нефротоксичность и инфузионные реакции: лихорадку, озноб и бронхоспазм.

При ИА необходимая доза амфотерицина В составляет 1 мг/кг/сутки, максимальная доза - до 1,5 мг/кг/сутки. Существует способ применения амфотерицина В, при котором начальная доза составляет 0,1 мг/кг/сутки с постепенным ее увеличением (в течение 2 – 3 дней) до терапевтической. Однако для пациентов из группы высокого риска этот способ не подходит, так как больной нуждается в безотлагательном лечении. Альтернативный способ заключается в пробном введении 1 мг в течение 30 минут с последующим введением полной суточной дозы. В некоторых клиниках в первый день лечения полную дозу (1 мг/кг) вводят без пробного введения.

Введение амфотерицина В должно продолжаться 2 – 4 часа. В случае выраженной побочной реакции показано профилактическое (или при появлении побочных симптомов) введение антигистаминных препаратов, дифенина, в очень серьезных случаях – кортикостероидов.

В отделении онкологии и гематологии клиники Шарите (Университет Гумбольдта, Берлин), в котором работает автор статьи, применяется профилактическое назначение парацетамола и медленная инфузия дифенина - 10–20 мг/час перфузором. Кортикостероиды назначают только в исключительных случаях. Такая тактика позволяет многим пациентам избежать острых побочных явлений. В тех случаях, когда этого достичь не удается и присоединяются нарушения гемодинамики, пациенты получают Амбизом. Применение данного препарата также позволяет избежать нефротоксических эффектов амфотерицина В.

В качестве альтернативных лекарств были предложены другие липидные формы амфотерицина В: коллоидная дисперсия (Амфоцил) и липидный комплекс (Абелсет). Эти препараты не нашли своего применения в Германии и их истинное значение пока неясно. Рутинное применение их затруднено, в первую очередь, за счет высокой цены. Эффективность при инвазивном аспергиллезе по сравнению с амфотерицином В оказывается более высокой или сравнимой; вероятно, это связано с дозировкой: 3–5 мг/кг для Амбизома, 3 мг/кг для Амфоцила и 5 мг/кг для Абелсета [34].

Так называемую “самодельную смесь”, состоящую из амфотерицина В и жировых эмульсий для парентерального питания, ввиду своей невысокой стоимости, применяли в течение некоторого времени, но затем ее запретили из-за нестабильности получаемой смеси и, главное, из-за отмеченных эпизодов пульмональной токсичности.

Главным преимуществом Амбизома является его низкая нефротоксичность. Фармакокинетические свойства обычного амфотерицина В, липосомального амфотерицина В, амфотерицина В в коллоидной дисперсии и в липидном комплексе различны.

Альтернативой является применение азольных производных, которые показали свою эффективность в уже проведенных исследованиях – с итраконазолом и вориконазолом, последний сейчас проходит клинические испытания. Особенностями итраконазола является то, что необходимая “доза насыщения” составляет 600 – 800 мг в течение первых пяти дней, и он в настоящее время коммерчески доступен только в форме для приема внутрь, а также его относительно плохая всасываемость. Клиническое значение итраконазола может быть определено термином “средство поддерживающей терапии”, то есть пациенты переводятся на прием итраконазола после того, как достигнут терапевтический эффект от введения амфотерицина В. О возможности лечения итраконазолом других инфекций, вызванных мицелиальными грибами, см. табл. 4. Алгоритм лечения инвазивных грибковых инфекций представлен на рис. 4.

Наряду с медикаментозным лечением, по жизненным показаниям (например, при угрожающем кровотечении из сосудов, поврежденных инвазией грибов) проводят оперативное вмешательство, которое может быть эффективно выполнено даже в периоде аплазии кроветворения. Частота осложнений после торакальных операций на фоне аплазии невелика при условии трансфузионной поддержки тромбоконцентратом и эритроцитарной массой [35].

Нозокомиальный ИА чаще всего поражает пациентов, получивших миелоаблативную терапию при острых лейкозах или ТКМ. Поскольку споры Aspergillus spp. находятся в воздухе жилых помещений, необходимо проводить профилактические мероприятия, направленные на уменьшение концентрации спор в воздухе или на их полное удаление. Это относится, прежде всего, к отделениям ТКМ. Для этого используют следующие методы: высокоэффективную очистку воздуха с помощью НЕРА-фильтров, подачу воздуха в помещение под повышенным давлением (воздух постоянно “выдавливается” наружу через специальные отверстия вместе с пылью, спорами грибов и т.д.) и помещения с ламинарным потоком воздуха. Рекомендации по профилактике нозокомиального инвазивного аспергиллеза разработаны в “Центре контроля заболеваемости и профилактики” США [38].

Лекарственная профилактика для пациентов группы высокого риска до сих пор не имеет стандартного решения. В прошлом большие надежды возлагались на местное (интраназальное или ингаляторное) применение амфотерицина В, однако оно оказалось неэффективным. Роль внутривенного профилактического применения амфотерицина В пока не ясна, так как не было проведено рандомизированных исследований. Обычно препарат назначают в дозе 0,3–0,5 мг/кг/сутки 3 раза в неделю. Не исключено, что в результате такой профилактики частота инвазивного аспергиллеза может быть снижена, однако общая выживаемость пациентов также может оказаться сниженной из-за токсичности. Тем не менее, многие клиники применяют такую профилактику.

Другой возможностью является пероральная профилактика итраконазолом (200 – 600 мг/сутки), что, как показано в рандомизированных исследованиях, снижает частоту возникновения инвазивных грибковых инфекций (не только аспергиллеза) [39]. Итраконазол не обладает выраженной токсичностью, но при приеме инкапсулированной формы препарата не всегда достигается терапевтическая концентрация в плазме крови. Исходя из этих фармакологических оснований, предлагали использовать только раствор итраконазола. Поскольку известно, что необходимая концентрация достигается в течение недели, терапию следует начинать с высоких доз (т.е. 800 мг/сутки в течение 5 – 7 дней); другие особенности описаны в других исследованиях [40, 41].

Кандидоз

Клиническая картина кандидоза может проявляться в форме:

• поверхностной инфекции слизистых оболочек и/или кожи, например, кандидоз полости рта;
• кандидемии с выделением возбудителя из крови;
• острой диссеминированной инфекции с поражением органов, например, эндофтальмит, эндокардит;
• хронической диссеминированной инфекции, например, гепато-лиенальный кандидоз [20].

У некоторых пациентов, после ТКМ в периоде гранулоцитопении, может развиться диссеминированный кандидоз с поражением печени, селезенки, почек, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких, мозга и кожи. Патогенами здесь выступают C.albicans (7%-12%), другие виды Candida – в основном C.tropicalis (25%-38%).

Гепато-лиенальный кандидоз – форма, типичная для пациентов с гранулоцитопенией, сопровождающаяся, как правило, вначале рефрактерной к антибиотикам нейтропенической лихорадкой с/без выявлением возбудителя в гемокультуре. При увеличении уровня гранулоцитов лихорадка обычно купируется, однако появляются гиперферментемия и характерные радиологические признаки поражения печени и селезенки (компьютерная томография, магнито-резонансная томография).

Кандидоз слизистых оболочек с поражением ротовой глотки, пищевода и вагины, как правило, легко распознается макроскопически благодаря характерному белому налету. Типичными симптомами являются сухость во рту, жажда, жжение в местах поражения, дисфагия, выделения из влагалища.

Для подтверждения диагноза необходимо провести микроскопическое исследование. Колонизацией принято считать ситуацию, при которой возбудитель обнаруживается в двух или более различных областях организма. В этой ситуации высок риск развития инвазивного кандидоза.

Распознавать виды Candida при микробиологическом исследовании необходимо по следующим соображениям: инфекция, вызванная некоторыми грибами рода Candida, не относящимися к виду C.albicans, чаще диссеминирует и протекает тяжелее, с более высоким уровень летальности. Кроме того, некоторые виды Candida, например, C.krusei и C.glabrata, мало чувствительны к флюконазолу. Исследования чувствительности грибов к различным антимикотикам были бы очень полезны в клинике, но общепринятых лабораторных методик в настоящий момент не существует.

Как и при инвазивном аспергиллезе, диагноз диссеминированного кандидоза является трудным; дифференциальную диагностику необходимо проводить так же, как при синдроме нейтропенической лихорадки. Диагноз ставят на основании выявления кандидемии, однако с помощью посевов крови распознается не более 60% случаев острого диссеминированного кандидоза.

Помимо обычного микробиологического исследования, существует метод лизис-центрифугирования изолята, который имеет ограниченное применение у пациентов с нейтропенией [27]. В некоторых клиниках дополнительно используют серологические исследования (чаще всего Cand-Tec? , Fa. Ramco), однако эффективность этих методов не превышает 50%, равно как и других серологических методов [28]. Особенно проблематично использование этого метода у иммунокомпрометированных пациентов. Серологическое исследование кандидоза не рекомендуют больным с гранулоцитопенией и СПИДом. У больных после трансплантации печени можно использовать серологический метод [29]. Около 10 лет проводятся исследования по применению PCR-диагностики у больных с диссеминированным кандидозом, однако, этот метод не стал еще рутинным.

Гепато-лиенальный кандидоз, возникающий у больных с нейтропенией, обычно проявляется после восстановления гемопоэза. Помимо упорной фебрильной или субфебрильной лихорадки характерным признаком гепато-лиенального кандидоза является увеличение уровня ? -глюкоронил-транспептидазы и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, свидетельствующее о холестазе. Посев крови у таких больных практически всегда безрезультатен. При подозрении не гепато-лиенальный кандидоз необходимо провести компьютерную томографию брюшной полости или ультразвуковое исследование эпигастральной области (последнее имеет смысл только при наличии очень опытного функционального диагноста). Кроме того, эффективна магнито-резонансная томография, которую необходимо проводить во всех сомнительных случаях. Пункционная биопсия печени с целью получения материала для микробиологического исследования часто оказывается неэффективной, хотя иногда диагноз ставят на основании исследования биоптата.

Поскольку в большинстве случаев речь идет о кандидемии, ассоциированной с центральным венозным катетером (ЦВК), то у клинически нестабильных больных ЦВК необходимо срочно удалить. Если пациент клинически стабилен, то при условии полноценной антимикотической терапии можно подождать восстановления гемопоэза до уровня гранулоцитов 1,0х109/л и тромбоцитов 50х109/л, чтобы уменьшить опасность кровотечения. Удаление ЦВК более эффективно, чем его замена “по проводнику”.

Тактика применения амфотерицина В при инвазивном кандидозе (кандидемии, кандидозном эзофагите и диссеминированной инфекции) практически такая же, как при инвазивном аспергиллезе, но доза препарата составляет 0,5 – 0,7 – (1,0?) мг/кг/сутки.

Другая группа препаратов для лечения как поверхностного, так и инвазивного кандидоза (кандидемия и гепато-лиенальный кандидоз) – это производные азола, и в первую очередь флюконазол (дифлюкан). Современные дозировки этого препарата варьируют от 100 мг/сутки (орофарингеальный кандидоз) до 800 мг/сутки (диссеминированный кандидоз), при этом даже высокие дозы обладают умеренным токсическим эффектом.

Поскольку некоторые грибы рода Candida, не относящиеся к виду C. albicans, cлабо чувствительны к флюконазолу, то при угрожающих жизни состояниях необходима начальная терапия амфотерицином В, возможно, с добавлением флюцитозина. Лечение флюконазолом проводят после идентификации возбудителя и стабилизации состояния больного. Роль итраконазола и, в еще меньшей степени кетоконазола (низорала), в терапии инвазивного кандидоза в настоящий момент неясна и определится после завершения большого исследования, посвященного профилактике и лечению кандидоза.

На основании данных, полученных in vitro, о высокой эффективности флюцитозина в отношении различных видов Candida, этот препарат (75 –100 мг/кг/сутки, разделенные на 4 дозы) используется в комбинации с амфотерицином В. Описан синергизм этих препаратов в отношении многих грибов [36]. До сих пор используемая доза 150 мг/кг/сутки является слишком большой и без мониторинга концентрации в сыворотке может вызывать миелосупрессию. Терапевтическая концентрация в сыворотке составляет 40–70 мкг/мл. Редкими осложнениями являются тошнота, рвота, диарея вплоть до энтероколита, печеночная токсичность, экзантема, а также осложнения со стороны ЦНС (головная боль, нарушение сознания). В зависимости от местной эпидемиологической ситуации первично-резистентными к флюконазолу оказываются около 5% (C. albicans) В связи с этим флюцитозин должен применяться только в составе комбинированной терапии.

Длительность лечения при кандидемии должно быть не менее 14 дней; при диссеминированной инфекции – по меньшей мере до тех пор, пока не санируются очаги. В каждом случае длительность терапии определяется клинической ситуацией.

По поводу лекарственной профилактики кандидоза, так же, как и аспергиллеза, имеется много авторитетных мнений, но нет принятого стандарта. Одним из методов снижения частоты инвазивного кандидоза является пероральное применение флюконазола (100 – 400 мг/сутки). Эффективность такой профилактики доказана только для пациентов после трансплантации костного мозга или после трансплантации печени. У пациентов с острыми лейкозами и другими злокачественными заболеваниями чаще всего имеет место поверхностный кандидоз, при котором не показано преимуществ системного назначения флюконазола перед местным назначением раствора или суспензии амфотерицина В (44,45). При проведении индукции ремиссии острого миелоидного лейкоза, равно как и при трансплантации костного мозга и солидных органов, предусмотрена профилактика флюконазолом или, (во всяком случае, в Германии), местное применение суспензии амфотерицина В (амфоморонал). В остальных случаях решение о выборе противогрибкового препарата должно основываться на данных о колонизации пациента грибами рода Candida или другими возбудителями (см. “Алгоритм противогрибковой профилактики у пациентов с нейтропенией”).

Другие грибковые инфекции

Большинство других грибковых инфекций проявляются в виде локализованных органных поражений – пневмонией, менингитом или поражением кожи. Диссеминированные микозы имеют место у пациентов с выраженной иммуносупрессией.

Криптококкоз

Наиболее частыми возбудителями грибкового менингита являются криптококки. Существует два вида возбудителя: C.neoformans var. neoformans и C.neoformans var. gatii; второй вид в Европе не встречается. Оба вида представляют собой инкапсулированные дрожжеподобные грибы, которые наиболее часто присутствуют в почве и помете птиц. Заражение происходит при вдыхании контаминированного воздуха и пыли. У иммунокомпрометированных пациентов развивается пневмония, чаще всего - у получавших иммуносупрессивную терапию. После пневмонии (клинически “пневмония неясного генеза”) обычно происходит диссеминация, которая манифестирует криптококковым менингитом. Типичными симптомами такого менингита являются головная боль, заторможенность, симптомы повышения внутричерепного давления, парезы черепно-мозговых нервов. Менингизм отмечают примерно у половины пациентов, у больных со СПИД – еще реже. У ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациентов отмечали разницу в симптоматике криптококового менингита (табл.5) [32].

Таблица 5.
Клинические проявления криптококкового менингита у ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациентов

Диагноз криптококкоза ставят на основании обнаружения криптококков в посевах крови или ликвора. При люмбальной пункции обычно имеет место повышенное давление ликвора. В ликворограмме отмечают возросший цитоз (не обязательно), повышенное содержание белка и сниженное содержание глюкозы. При микроскопическом исследовании могут быть обнаружены типичные инкапсулированные клетки гриба. Криптококковый антиген в ликворе и крови обнаруживается приблизительно в 90% случаев, этот метод до сих пор является простым и достаточно надежным средством диагностики и может применяться для скрининга при подозрении на криптококкоз. Микробиологическое исследование ликвора на специальных питательных средах (например, BACTEC) также является высоко чувствительным диагностическим методом.

Криптококковый менингит у иммунокомпрометированных пациентов так же, как и инвазивный аспергиллез, без лечения всегда ведет к гибели больного, даже в том случае, когда заболевание протекает подостро. Ранняя диагностика наряду с другими показателями, например, давлением ликвора, имеет важное прогностическое значение. Летальность при криптококковом менингите выше, прежде всего, у иммуноскомпроментированных пациентов не страдающих СПИДом. Терапией выбора является комбинация: амфотерицин В (0,7–1,0 мг/кг/сутки) + флюцитозин (100 – 150 мг/кг/сутки, разделенные на 4 дозы) + у пациентов со СПИДом флюконазол (400 мг/сутки). Такая начальное лечение должно продолжаться в течение не менее 14 дней, после чего назначают поддерживающую терапию флюконазолом в дозе 400 мг/сутки в течение восьми недель. При нетяжелом течении возможна первичная монотерапия флюконазолом. Вероятность выздоровления является относительно невысокой. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока не будет достигнута микробиологическая санация ликвора и титр антигенов криптококкоза в ликворе снизится до значения 1:8 и менее. Итраконазол также эффективен при криптококковом менингите и может являться альтернативой флюконазолу, однако необходимо учитывать его плохую проникаемость через гемато-энцефалический барьер.

Профилактика криптококкоза актуальна только для больных СПИД (CD4+ Т-лимфоциты < 0,2х109/л). В этих случаях стандартным методом профилактики является пожизненное назначение флюконазола в дозе 200 мг/сутки. Так как частота криптококкоза в различных регионах существенно варьирует, такую первичную профилактику криптококкоза проводят далеко не везде. В рандомизированном сравнительном исследовании эффективности профилактического применения флюконазола в дозе 200 мг/сутки и клотримазола у больных СПИД установлено достоверное снижение частоты криптококкового менингита при использовании флюконазола (0,9% против 7,1%) [46,47]. Однако, поскольку криптококкоз в Германии встречается редко, его профилактика не является общепринятой.

Другие грибковые инфекции являютя редкими, поэтому для их диагностики применяют культуральные исследования различных биосубстратов (крови, ликвора, ткани) и гистологическое исследование биоптата. Серологические исследования не разработаны, за исключением гистоплазмоза. Молекулярно-биологические исследования в настоящий момент находятся в стадии эксперимента.

Терапией выбора при практически всех оппортунистических грибковых инфекциях является комбинация амфотерицин В + флюцитозин или монотерапия Амбизомом. Амфотерицин В неэфективен в отношении Candida lusitaniae, Scedosporium spp. и мало эффективен при лечении микозов, обусловленных зигомицетами, Trichosporon beigelii и Fusarium spp.

Эмпирическая терапия при лихорадке неясного генеза

Описанные до сих пор лечебные подходы рекомендуют в тех случаях, когда возбудитель инфекции известен. Достаточно часто, особенно в раннем периоде грибковой инфекции, за исключением фунгемии, определить возбудителя не удаtтся. Трудности диагностики и высокая летальность пациентов с нейтропенией от инвазивных грибковых инфекций, нередко выявляемых только на аутопсии, заставили разработать концепцию эмпирической антимикотической терапии. Ее проводят в случаях фебрильной лихорадки, рефрактерной к антибиотикам. Лихорадка считается рефрактерной, если фебрилитет сохраняется в течении 5–7 дней на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. В качестве стандарта в такой ситуации принято считать применение амфотерици-на В в дозе 0,5–0,6 мг/кг/сутки. По данным некоторых исследований, в том числе проведенных EORTC, такая эмпирическая антифунгальная терапия позволяет снизить частоту инвазивных грибковых инфекций [48].

Некоторыми сравнительными исследованиями показано, что флюконазол также может использоваться для эмпирической терапии. Однако в Германии применение флюконазола в этой ситуации до сих пор не принято ввиду того, что он не обладает действием против возбудителей аспергиллеза.

В качестве альтернативы исследуют возможность применения Амбизома. Так, проводили сравнение эффективности и токсичности эмпирического применения Амбизома и амфотерицина В у пациентов с рефрактерной к антибитотикам нейтропенической лихорадкой. Было показано, что, несмотря на сравнимые показатели общей выживаемости больных, применение Амбизома позволило снизить частоту подтвержденных грибковых инфекций, уменьшить продолжительность фебрильной лихорадки и уровень нефротоксичности [49].

Выводы

1. Успехи лечения онкологических и онкогематологических заболеваний, применение аллогенной и аутологичной трансплантации костного мозга, равно как и трансплантации солидных органов, увеличивают шансы онкологических больных на выздоровление. В рамках этой терапии используют не только цитостатические, но и иммуносупрессивные препараты. Поэтому уровень инфицирования грибами постоянно растет как у пациентов с нейтропенией и/или иммуносупрессией, так и у других групп больных.
2. Наиболее частым возбудителями грибковых инфекций являются оппортунистические грибы родов Aspergillus и Candida; другие - Cryptococcus spp. и Fusarium spp., встречаются реже. Инвазивные микозы характеризуются тяжелым течением, поражением различных органов и систем, а также крайне трудной диагностикой.
3. Препаратами выбора являются амфотерицин В и Амбизом. Их необходимо применять в адекватных дозах, возможно в комбинации с флюцитозином или азольными производными (флюконазол, итраконазол и др.). Важным условием успешного лечения является нормализация уровня гранулоцитов, которая может быть достигнута с помощью гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов. При некоторых инфекциях, в том числе при инвазивном аспергиллезе и других микозах, которых характеризуются образованием абсцессов, показано раннее хирургическое вмешательство.
4. Профилактика инвазивных микозов показана больным с высоким риском. Наряду с интенсивными мероприятиями, направленными на уменьшение контактов с возбудителями микозов, рекомендуется ранняя эмпирическая терапия амфотерицином В.

Литература