Гозерелин ацетат (Золадекс) в сочетании с заместительной
|
Несмотря на данные преимущества, широкое применение а-ГнРГ ограничено такими гипоэстрогенными эффектами, как вазомоторная симптоматика, сухость влагалища, эмоциональная нестабильность, бессонница и снижение минеральной плотности костей. Выраженность побочных эффектов, в частности снижение плотности костной ткани, накладывает определенные ограничения на продолжительность назначения а-ГнРГ при лечении многих гинекологических заболеваний. Для уменьшения побочных эффектов рекомендуется дополнять лечение препаратами а-ГнРГ назначением заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Обоснованием данного подхода служит гипотеза “пороговой концентрации эстрогенов”, согласно которой концентрация эстрогенов в пределах определенного диапазона может частично предотвращать снижение плотности костной ткани и в тоже время не оказывать стимулирующего эффекта на рост эндометриоидных имплантатов.
Комбинация медроксипрогестерон-ацетата (МПА) или норэтинодрона с а-ГнРГ устраняет вазомоторную симптоматику и уменьшает выраженность деминерализации костной ткани, но непрерывное введение МПA ослабляет положительные эффекты терапии а-ГнРГ, а норэтинодрон оказывает еще и неблагоприятное влияние на липидный профиль. Недавно были проведены два исследования для оценки фоновой (add-back) терапии эстрогенами и прогестагенами при лечении а-ГнРГ пациенток с эндометриозом. В одном из них авторы не обнаружили различий в эффективности лечения гозерелином (Золадексом) и сочетанием гозерелина и ЗГТ (подкожное введение низкодозированного 17b-эстрадиола по 25 мкг два раза в неделю и 5 мг МПА), в то время как, использование фоновой ЗГТ привело к значительному снижению числа пациенток с такими побочными явлениями, как приливы и снижение либидо. Аналогично в другом исследовании с плацебо-контролем оказалось, что сочетание гозерелина с ЗГТ (прием внутрь 2 мг Е2 и 1 мг норэтистерона ацетата) не снижает его эффективности и одновременно уменьшает выраженность побочных эффектов терапии а-ГнРГ. Хотя ЗГТ эстрогенами и прогестагенами остается многообещающей терапевтической стратегией, для определения наиболее оптимальных комбинированных режимов лечения пациенток с эндометриозом необходимы дополнительные исследования. Мы провели подобное исследование для оценки эффективности и переносимости лечения гозерелином в сочетании с двумя режимами ЗГТ. В качестве эстрогенного компонента ЗГТ использовались две различных дозы конъюгированных эстрогенов (0,3 и 0,625 мг в день); в качестве прогестагенного компонента в обоих режимах использовался МПА (5 мг в день). Исследование проводилось с целью определить, является ли сочетание гозерелина с ЗГТ столь же эффективным в отношении уменьшения тазовых симптомов эндометриоза, что и лечение одним гозерелином, и способствует ли комбинированная терапия сокращению количества побочных явлений, таких как снижение плотности костной ткани, вызванных использованием а-ГнРГ. Материал и методы Проведено рандомизированное контролируемое многоцентровое исследование состояния пациенток во время 24-недельного курса лечения Золадексом и в течение 48 недель после его окончания. В исследовании участвовали 345 женщин из 42 центров. Требования для участия в исследовании Женщины в пременопаузе, в возрасте от 18 до 45 лет с подтвержденным диагнозом наружного генитального эндометриоза. Диагноз наружного генитального эндометриоза I—IV степени был подтвержден с помощью лапароскопии до начала исследования. Если лапароскопия включала в себя хирургическое вмешательство, пациентки должны были первоначально иметь клинический ответ, а затем рецидив и стабильную тяжесть тазовой симптоматики в течение более чем 3 месяца до начала исследования. Исключение из наблюдения -Положительный тест на беременность. -Беременность и лактация. -Использование гормональных препаратов, не входящих в данный курс, таких как эстрогены, прогестагены или кломифен в течение 60 дней до начала лечения и в течение всего периода наблюдения. -Использование лекарственных препаратов в концентрациях, подавляющих функцию гипоталамо-гипофизаро-надпочечниковой системы. -Серьезные сопутствующие заболевания. -Длительное лечение (более 3-х месяцев) а-ГнРг за 12 месяцев до начала данного курса. -Исходное значение минеральной плотности костной ткани более чем на 2 SD меньше среднего для женщин данного возраста. -Гиперчувствительность к гормонотерапии или к заместительной гормональной терапии эстрогенами или прогестогенами. -Любые условия, которые являются противопоказанием для получения данного курса лечения. Лечение Все пациентки были разделены случайным образом на три группы. Пациентки группы HRT0 получали одну инъекцию (3,6 мг) гозерелина (Золадекса) каждые 28 дней и однократно суточную дозу плацебо конъюгированных эстрогенов (0,3 мг) и плацебо МПА. Пациентки группы HRT1 получали каждые 28 дней одну инъекцию (3,6 мг) гозерелина и однократную суточную дозу 0,3 мг конъюгированных эстрогенов (Premarin; Wyeth Ayerst, Philadelphia) и 5 мг МПА (Provera; Upjon, Kalamazoo, MI). Пациентки группы HRT2 получали каждые 28 дней одну инъекцию (3,6 мг) гозерелина и однократную суточную дозу 0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 5 мг МПА. Гозерелин вводили подкожно в переднюю брюшную стенку первый раз между 1 и 5 днем менструального цикла, а затем каждые 28 дней. Пациентки начинали прием конъюгированных эстрогенов и МПА или их плацебо на 15 день менструального цикла, затем продолжали принимать их ежедневно один раз в сутки в течение 24-недельного курса лечения. Оценка результатов Пациенток опрашивали до начала лечения о наличии субъективных тазовых симптомов эндометриоза (дисменорея, диспареуния и тазовые боли). Также проводили оценку объективного состояния органов малого таза (болезненность и наличие уплотнений в области малого таза). Тазовые симптомы оценивали по трехбалльной шкале в зависимости от их выраженности: 0= “отсутствие”; 1= “слабые”; 2 = “умеренные”; 3 = “сильные”. Результаты оценивали в соответствии с балльной шкалой, принятой в ранних исследованиях эффективности лечения гозерелином больных эндометриозом. Сумма баллов каждого из трех субъективных симптомов и двух объективных тазовых симптомов составила общий показатель для каждой обследуемой пациентки. Предполагалось, что пациентка имеет признаки эндометриоза, если общий показатель тазовых симптомов составляет 3 и более, причем один из симптомов имеет степень выраженности 2 и более балла. Те же тазовые симптомы оценивались во время курса лечения (на 4-й, 8-й, 12-й, 16-й, 20-й и 24-й неделе) и после его окончания (на 36-й, 48-й и 72-й неделе). Кроме того, во время каждого визита в истории болезни делали запись о датах менструального кровотечения. Первую (диагностическую) лапароскопию выполняли в течение 24 месяцев до начала лечения. Степень выраженности эндометриоза оценивали в баллах по шкале R-AFS (пересмотренная классификация Американского общества фертильности). Оценка производилась до и после проведения лапароскопии. При необходимости производили выскабливание. С помощью рентгеновской абсорбциометрии определяли массу 2—4 поясничных позвонков, или, если этот метод был недоступен, использовали фотонную абсорбциометрию. Измерения проводили после первой лапароскопии, но до первой инъекции гозерелина. Определение минеральной плотности костной ткани повторяли в течение всего курса лечения (на 12-й и 24-й неделях) и после его окончания (на 48-й и 72-й неделях). При каждом визите пациенток опрашивали о наличии или отсутствии пяти побочных эффектов применения а-ГнРГ (сухость влагалища, депрессия, смена настроений, головные боли и приливы). Также регистрировались все другие побочные эффекты, обнаруженные при опросе. Инструментальное обследование проводили перед началом лечения, затем с периодичностью 1 раз в 4 недели первые 24 недели курса, и 1 раз в 12 недель после его окончания и до 72 недели. Образцы крови отбирались перед началом лечения, в первый день, на 4-й и 24-й неделях лечения, и на 36-й и 72-й неделях после окончания курса; проводили биохимический анализ (сывороточные трансаминазы, общий билирубин, лактатдегидрогеназа, щелочная фосфатаза, мочевина, глюкоза, кальций, креатинин, холестерин, липопротеины низкой и высокой плотности, триглицериды, фосфаты, натрий, калий и общий белок), клинический анализ (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты) и анализ крови и мочи на беременность. Результаты исследования Выборка пациенток Из 345 пациенток было сформировано три рандомизированные группы следующего численного состава: HRT0—119, HRT1—113, HRT2—113. Демографические характеристики были сбалансированы между группами. 306 пациенток завершили курс лечения (HRT0—109, HRT1—99, HRT2—98), 39 — были исключены из наблюдения (HRT0—10, HRT1—14, HRT2—15). Причинами исключения из исследования во время курса лечения были прерывание лечения (n=24), решение врача-исследователя (n=4), побочные эффекты (n=3), беременность (n=1), другие причины (n=7). Три пациентки (по одной из каждой группы) завершили курс лечения, но после его окончания не захотели продолжать наблюдение у врача. 144 пациентки наблюдались после окончания курса терапии гозерелином (HRT0—54, HRT1—46, HRT2—44), 159 пациенток были исключены из наблюдения после окончания курса (HRT0—54, HRT1—52, HRT2—53). Причинами исключения из исследования в этом случае были использование препаратов, запрещенных в данном клиническом исследовании (n=67), отказ от наблюдения (n=42), решение врача-исследователя (n=1), побочные эффекты (n=1), беременность (n=33), другие причины (n=15). Суммарная доза гозерелина была одинаковой во всех трех группах. Среднее количество инъекций на пациентку составило 5,8 для группы HRT0, 5,6 для группы HRT1, 5,6 для группы HRT2. Объективные и субъективные тазовые симптомы На фоне лечения гозерелином во всех трех группах снизился общий показатель объективных тазовых симптомов эндометриоза. Значимые различия между режимами лечения в течение 72-недельного клинического наблюдения были обнаружены только на 12-й неделе, когда среднее значение показателя для группы HRT1 составляло 4,4 балла (P=0,027), а для HRT2 (P=0,03) — 3,5, и на 16-й неделе, среднее значение показателя для группы HRT2 было равно 3,4 балла, в отличие от 4,1 — для HRT0 (P=0,034) и 4,2 — для HRT1 (P=0,019). Также наблюдалось снижение общего показателя субъективных симптомов эндометриоза во всех трех группах пациенток. Характер кривых для данного показателя сходен с таковым для объективных тазовых симптомов; однако, на протяжении всего периода наблюдения не было выявлено статистически значимых различий по данному показателю для разных режимов терапии. Минеральная плотность костной ткани Для всех трех групп пациенток средний процент снижения плотности костной ткани изменялся в диапазоне от 0,8% до 2,1% на 12-й неделе, от 1,6% до 4,1% на 24-й неделе, от 1,2% до 2,8 % на 48-й неделе и от 0,5% до 1,7% на 72-й неделе. Процент снижения плотности костной ткани был достоверно выше в группе HRT0 по сравнению с HRT1 и HRT2. Не выявлено статистически значимых различий между группами HRT1 и HRT2. Во время курса лечения группы HRT1 и HRT2 имели меньшую, чем HRT0 интенсивность снижения средней плотности костной ткани. После окончания терапии гозерелином показатели плотности костной ткани во всех трех группах выходили на исходный уровень. Статистический анализ влияния возраста женщин на плотность костной ткани не выявил различий между группами пациенток старше и младше 30 лет. Побочные явления Средний показатель выраженности побочных эффектов, таких как приливы, сухость влагалища, депрессия, смена настроений, головные боли, значительно увеличился по сравнению с исходным уровнем к 8-й неделе лечения, оставался устойчивым до 24-й недели и быстро снижался до исходного уровня после 24-й недели. Исключение составил средний показатель выраженности головных болей — он медленно снижался в течение всего периода наблюдения после прекращения лечения. Во время курса лечения наблюдали различия в выраженности сухости влагалища и приливов. Статистически значимые различия были обнаружены для среднего показателя сухости влагалища на 24-й неделе (p=0,007) и для приливов на 12-й (p меньше 0,001) и 24-й неделях (p меньше 0,001). На 24-й неделе в группе HRT0 процент пациенток с сухостью влагалища (51,4%) был выше, чем в группах HRT1 (39,4%) или HRT2 (25,5%). На 12-й неделе в группе HRT0 процент пациенток с приливами (94,8%) был выше, чем в группах HRT1 (56,2%) или HRT2 (45,2%). Подобные результаты наблюдались в группах и на 24-й неделе. Во время курса лечения две пациентки из группы HRT0 и одна — из группы HRT2 были исключены из дальнейшего наблюдения из-за побочных эффектов. Обе пациентки жаловались на выраженные приливы, а одна из них — на тошноту. Пациентка из группы HRT2 была исключена из наблюдения в связи с жалобами на учащенное сердцебиение и повышение давления. Трех пациенток исключили из-за приема запрещенных в данном клиническом исследовании препаратов. После окончания курса лечения одна пациентка была исключена в связи с депрессией и попыткой суицида, не имеющих отношения к лечению. Результаты лабораторных исследований Данные клинического и биохимического анализа крови, а также анализа липидов были сравнительно одинаковыми для всех трех групп пациенток в период лечения гозерелином и во время последующего наблюдения. Наиболее часто встречающимся отклонением было увеличение уровня холестерина (37,4%) и триглицеридов (28,1%). Средний уровень холестерина изменялся в пределах от 174,2 мг/дл до 194,9 мг/дл, триглицеридов — от 88,5 мг/дл до 111,6 мг/дл. Для пациенток с нормальным исходным уровнем уровень холестерина в течение лечения был выше в группе HRT0 по сравнению с группами HRT1 и HRT2. Менструальные кровотечения Число дней с мажущими, средними и интенсивными кровянистыми выделениями в течение периода менструаций слабо менялось по сравнению с исходным до 4 недели лечения, значительно снижалось к 8-й—24-й неделям лечения и быстро восстанавливалось на исходный уровень после прекращения лечения. К 8-й неделе курса число дней с мажущими кровянистыми выделениями было значительно больше в группе HRT2 (4,5) по сравнению с группами HRT0 (0,8) и HRT1 (2,3). На среднее число дней мажущих кровянистых выделений в группе HRT2 оказывали сильное влияние несколько пациенток, у которых наблюдались кровянистые выделения на 8-й и 16-й неделях курса. За исключением 8-й недели, характер изменения менструаций был одинаковым во всех трех группах пациенток. Обсуждение Проведенное клиническое исследование показало, что сочетание гозерелина с ЗГТ не изменяет эффективность препарата в отношении уменьшения объективных и субъективных признаков эндометриоза и уменьшает интенсивность снижения плотности костной ткани и выраженность связанных с лечением а-ГнРГ побочных эффектов, таких как приливы и сухость влагалища. В отличие от большинства работ по изучению фоновой заместительной гормонотерапии при лечении гозерелином, в данном исследовании пациентки получали ЗГТ с начала курса лечения а-ГнРГ, а не по прошествии нескольких месяцев. Согласно полученным данным, назначение ЗГТ в начале курса лечения а-ГнРГ не оказывает влияния на эффективность лечения. Степень уменьшения субъективных и объективных тазовых симптомов эндометриоза не отличалась для разных доз эстрогенов (0,3 мг — HRT1 и 0,625 мг — HRT2), в то время как интенсивность снижения плотности костной ткани была меньше для группы пациенток, получавших эстрогены по 0,625 мг/сут. Однако, данное различие между двумя режимами дозирования эстрогенов не было статистически достоверным. В заключение следует отметить, что сочетание ЗГТ с лечением гозерелином значительно уменьшает интенсивность снижения плотности костной ткани и выраженность некоторых побочных явлений, возникающих на фоне терапии а-ГнРГ. Подключение ЗГТ с начала курса лечения гозерелином не снижает его эффективности. Таким образом, представляется разумным использование ЗГТ с начала курса лечения а-ГнРГ больных, страдающих эндометриозом. Полученные данные подтверждают, что курс а-ГнРГ и ЗГТ продолжительностью 6 месяцев является эффективным, хорошо переносимым видом медикаментозного лечения эндометриоза. Для оценки отдаленных результатов лечения требуются дополнительные клинические исследования. S. Kamran, M.D. Moghissi, William D. Schlaff, et. al. США; Fertil. & Steril., 69(6):1056, 1998 |