Эндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта

Фадеев В.В., Гитель Е.П., Мельниченко Г.А.

Статья основана на публикации:
Гитель Е.П., Фадеев В.В. "Диагностика и лечение гастроэнтеропанкреатических эндокринных опухолей" // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Том. 42, N 6. - С. 34 - 40.

Эндокринные опухоли поджелудочной железы (островково-клеточные) и гастро-интестинального тракта являются достаточно редкими заболеваниями - частота новых случаев - от 0,4 до 1,5 на 100.000 жителей [20]. Вместо более широкого термина АПУДомы в последнее время в клинической литературе из практических соображений стал более употребим термин гастроэнтеропанкреатические эндокринные опухоли (ГЭПЭО). В ре-зультате многочисленных клинических и фундаментальных исследований в настоящее время описано около 19 типов ГЭПЭО и более 40 продуктов их секреции [22]. Большинство опухолей обладает мукльтигормональной секрецией, однако развитие эндокринного синдрома определяется доминированием выработки какогото одного гормона [3;14]. Основными ГЭПЭО являются: инсулинома, гастринома, глюкагонома, ВИПома, опухоли, обуславливающие развитие карциноидного синдрома и функционально неактивные эндокринные опухоли [11;58;59]. Под функционально неактивными ГЭПЭО подразумеваются опухоли происходящие из эндокринных клеток, но лишенные способности секретировать тот или иной гормон. ГЭПЭО различаются не только по продукции того или иного гормона, но и по характеру опухолевого роста. За исключением инсулином в основном речь идет о злокачественных опухолях (см табл.), однако по сравнению с другими карциномами в данном случае спонтанный рост опухоли чаще бывает относительно медленным. Существенное клиническое значение, во многом определяющее лечебные подходы, имеет широко варьирующий темп опухолевого роста. Описаны случаи спонтанного течения процесса более 10-ти лет [10], а также бурный рост опухоли, приводящий к смерти буквально за месяцы. В последние годы интерес к ГЭПЭО значительно возрос, что, вероятно, связано с созданием более совершенных методов топической диагностики и лечения, которые значительно улучшили прогноз.

ДИАГНОСТИКА И ТОПИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

В диагностическом поиске при ГЭПЭО можно условно выделить три этапа. Первый - клинический этап (см. табл.), второй - параклиническое подтверждение синдрома гиперсекреции гормона, куда относится ряд тестов, описанных в руководствах по эндокринологии [4]. Существенные дополнения в этом аспекте отсутствуют, однако можно указать на ряд находящихся в стадии разработки направлений. Так показано, что для злокачественных ГЭПЭО характерен повышенный плазменный уровень общей для всех гликопротеиновых гормонов a-субъединицы, а также свободной b-субъединицы человеческого хорионического гонадотропина [30]. Иммуногистохимически показано, только злокачественные гастриномы обладают свойством экспрессировать мРНК АКТГ и проопиомелано-кортина [47]. Показано, что высокая иммунореактивность глюкагоноподобного пептида-1 /GLP-1/, характерная для ГЭПЭО, в основном свойственна опухолям еще не давшим мета-стазов [24].
Принципиальным моментом является то, что островковоклеточные опухоли поджелудочной железы могут явиться составной частью синдрома множественных эндокринных неоплазий - 1 (МЭН-1), куда помимо этого входят опухоли паращитовидных желез и аденогипофиза. У 65 - 80% больных с МЭН-1 имеют место ГЭПЭО [61]. Таким образом, при наличии симптоматики последних как больные, так и их родственники должны быть целенаправленно обследованы для исключения или подтверждения гиперпаратиреоза и поражения аденогипофиза [4;6]. Высказывается мнение, что карциноид двенадцатиперст-ной кишки может явиться частью синдрома МЭН-3, куда также входят феохромоцитома и гиперпаратиреоз [29]. Лечение больных с синдромом МЭН требует определенной этапности и, таким образом, несколько иных подходов, в отличие от подходов к лечению изолированных ГЭПЭО, описанных в этой работе.
Третьим этапом в диагностике ГЭПЭО является топическая диагностика, при которой выясняется не только локализация, но также характер, стадия и темпы прогрессирования опухолевого процесса. Имеющиеся методы топической диагностики ГЭПЭО можно сгруппировать следующим образом:

  1. УЗИ: а) рутинное; б) эндоскопическое; г) интраоперационное;
  2. Допплерография: а) рутинная; б) эндоскопическая;
  3. Томография: а)компьютерная; б) МР;
  4. Эндоваскулярные методы: а) ангиография; б) исследование проб портальной венозной крови;
  5. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов.

Ценность рутинного УЗИ признана относительно других методов достаточно низкой из-за недостаточной интенсивности внутреннего эхосигнала от опухоли [1;57].Эндоскопическая ультрасонография наряду со сцинтиграфией соматостатиновых рецепторов является наиболее перспективным методом [11;57;60]. Как было показано, чувствительность эндоскопической ультрасонографии в диагностике эндокринных опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта составила 69 и 70% соответственно, при специфичности метода 80%, что в данном исследовании оказалось выше других методов [60]. Не меньшей ценностью обладает и интраоперационное УЗИ [43], однако локализовать опухоль необходимо стремиться до операции. Хотя ряд авторов [23] вообще не рекомендует пытаться локализовать инсулиному до операции, поскольку сочетание в случае этой опухоли интраоперационного УЗИ и пальпации дает, по их мнению, 100%-ный положительный результат.
Указаний на использование в топической диагностике ГЭПЭО допплерографии мало [57]. При этом указывается, что рутинная цветная допплерография выявляет внутриопухолевое кровоснабжение примерно в 25% случаев, тогда как эндоскопическая модификация этого метода у небольшой группы больных в 100%.
Диагностическая ценность таких методов как КТ и МРТ для различных опухолей по данным различных авторов значительно варьирует; для КТ около 50% [4;31;33;35;63]. До последнего времени остаются одними из самых ценных эндоваскулярные методы. Так в диагностике инсулином ангиография оказывается положительной в 60 - 90 % [3;4]. Для смешанной группы больных (инсулиномы, глюкагономы, нефункционирующие опухоли) эта цифра составила 50% [31]. Однако технические сложности, связанные с ангиографией и сопоставимая с другими методами для ряда опухолей диагностическая ценность заставила искать другие методы. То же касается и метода исследования проб портальной венозной крови, которому посвящен ряд работ [17;27]. Метод заключается в катетеризации портальной системы, при этом если уровень гормона в пробе крови из отдельного региона превысит системный на 50% , это свидетельствует о соответствующей локализации опухоли.
Новым и весьма перспективным методом топической диагностики ГЭПЭО является сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов [11;33;35;63], которая еще не получила широкого распространения в нашей стране. Эффективность использования длительнодействующего аналога соматостатина октреотида (сандостатин, SMS 201-995) показана для большинства ГЭПЭО (см. ниже), что вероятно связано с наличием у последних соматостатиновых рецепторов. В основе метода сцинтиграфии соматостатиновых рецепторов лежит введение в специфический агонист этих рецепторов радиоактивной метки. Таким препаратом является 111-In-Пентетреотид (111-In-Pentetreotid; Octreoscan-111;Mallincrodt). Результаты применения этого метода у больших групп больных показали его высокую диагностическую ценность [33;35]. У пациентов с клиническими и биохимическими признаками опухоли чувствительность топической диагностики первичных опухолей и их метастазов составила 88%. В 34% случаев сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов по диагностической ценности превзошла, в 52% оказалась равной, а в 14% ниже УЗИ и компьютер-ной томографии [33]. Метод может оказаться незаменимым в локализации мелких ГЭПЭО (до 1 см.), составляющих основную проблему топической диагностики. Однако сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов не должна противопоставляться другим методам, поскольку она не позволяет выявить опухолевую ткань лишенную рецепторов. Возможности этого метода можно суммировать следующим образом [35]:

  1. Топическая диагностика первичных ГЭПЭО и их метастазов;
  2. Послеоперационный контроль;
  3. Дифференциальная диагностика эндокринных и неэндокринных опухолей, которые были выявлены другими методами;

Таким образом, топическая диагностика ГЭПЭО является комплексной, индивидуальной и при необходимости должна включать в себя любые из перечисленных методов.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение ГЭПЭО можно подразделить на симптоматическое, антипролиферативную терапию и хирургическое. В большинстве случаев лечением выбора является хирургическое вмешательство.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Оперативное вмешательство имеет смысл даже в том случае, если имеются свежие, особенно солитарные, медленно растущие метастазы [51]. В случае функционирующей опухоли это часто приводит к значительному уменьшению симптоматики, связанной с гиперсекрецией гормона [61]. Было показано, что даже мелкие опухоли могут сочетаться с метастазами в регионарные лимфоузлы и печень [47]. Хирургическое вмешательство должно быть экономным и, в случае опухолей поджелудочной железы, заключаться в резекции только измененного участка. Простая энуклеация является операцией выбора. Когда произвести ее не представляется возможным, лучшей операцией следует считать право- или левостороннюю панкреатэктомию [23]. Спорные вопросы хирургии ГЭПЭО часто связаны с проблемой соотношения операционного риска и благоприятных результатов вмешательства, поскольку агрессивные хирургические подходы не всегда позволяют улучшить выживаемость [27]. До сих пор не было показано, что лечение печеночных метастазов эмболизацией приводит к продлению жизни больных. При этом побочные эффекты, вплоть до фульминантного некроза печени достаточно часты. Основными показаниями считаются изолированные, хорошо васкуляризованные метастазы [7;16;59].

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ

Как указывалось, ГЭПЭО различаются не только продуцируемыми гормонами, но и особенностями опухолевого роста: есть опухоли с очень быстрым, эксплозивным ростом, а также с очень медленным и даже с отсутствием такового в течении ряда лет [10;15]. Ут-верждение справедливо как для эндокринно-активных, так и для эндокринно-неактивных опухолей. Это имеет большое клиническое значение: антипролиферативная терапия не должна применяться во всех случаях метастатических ГЭПЭО. Перед ее началом необходимо убедиться в том, что имеет место прогрессирование опухолевого процесса. Очень медленно растущие опухоли, а также опухоли, прекратившие на длительное время свой рост, в антипролиферативной терапии не нуждаются. Таким пациентам, в случае гормо-нально активных опухолей, показана симптоматическая терапия эндокринных синдромов (см. ниже). Антипролиферативную терапию рекомендуется начинать в тех случаях, когда у больного имеются четкие признаки прогрессирования опухолевого процесса на протяжении 3 - 6 месяцев с момента диагностики, которые выявляются описанными выше методами. К признакам прогрессирования относят увеличение объема опухоли, а также объема и числа метастазов более чем на 25% [59]. Основными средствами антипролиферативной терапии на сегодняшний день являются: октреотид (сандостатин), a-интерферон и химио-терапия [11;13;44;53;58;59]. При этом в процессе лечения большинства опухолей необходимо соблюдать ступенчатость: 1-ая ступень - октреотид, 2-ая ступень - октреотид в соче-тании с a-интерфероном, 3-я ступень - химиотерапия.

ОКТРЕОТИД

Октреотид является длительнодействующим аналогом соматостатина. Период по-лураспада октреотида составляет 100 минут, что в 30 раз больше, чем у естественного. Впервые эффективность этих препаратов была выявлена в отношении подавления секреции гормона роста при аденоме гипофиза [38]. В последствии была выявлена эффективность соматостатина и октреотида в подавлении симптоматики ГЭПЭО, и было показано, что препараты подавляют выброс практически всех гормонов, секретируемых опухолями [49]. Последний феномен используется в симптоматической терапии ГЭПЭО (см. ниже). В дальнейшем было показано, что соматостатин и октреотид обладают антипролифератив-ной активностью в отношении ряда солидных опухолей после их пересадки мышам. Сюда относятся опухоли молочной железы, простаты, легкого, толстой кишки и поджелудочной железы [26]. Механизм, лежащий в основе этого антипролифератиного эффекта, не выяснен. Предполагается, что соматостатин может подавлять секрецию необходимых для роста опухоли гормонов, аутокринных опухолевых факторов роста, влиять на проли-феративную активность путем стимуляции рецепрорзависимой тирозинкиназы [39]. Антипролиферативные и антисекреторные влияния очевидно являются независимыми друг от друга феноменами [59]. На сегодняшний день открыто пять подтипов соматостатиновых рецепторов (SSTR 1 - 5), которые гетерогенно экспрессированы в различных ГЭПЭО. В этой связи было показано, что эффективность октреотида в какой-то степени связана с экспрессией SSTR-2 [37].
В рамках симптоматического лечения функционально активных метастатических ГЭПЭО октреотидом имеются сообщения о пациентах, у которых при длительной терапии удавалось добиться уменьшения размеров опухоли [18;36;52;55;64]. Из доклада объединившего литературные данные о 94 больных с метастатическими ГЭПЭО (карциноид, гастринома, ВИПома, глюкагонома, инсулинома) получавших октреотид, следует, что за время наблюдения в 13% отмечено уменьшение объема опухолевой ткани, в 63% прекращение роста и в 24% дальнейший рост опухоли [28]. Однако, следует отметить, что в данном случае перед началом терапии не оценивался характер опухолевого роста опухоли, т.е. часть опухолей могла изначально не проявлять роста. Больший интерес представляют предварительные результаты проспективного многоцентрового исследования "Sandostatin-Studie" со 122 пациентами с метастатическими ГЭПЭО, которые получали по 200 мг. октреотида 3 раза в день. В 4,4 % случаев отмечен частичный регресс опухоли, в 50 % прекращение ее роста, а в 45,6 % дальнейший рост [9]. Было отмечено, что частота благоприятных ответов на терапию октреотидом со временем уменьшалась: 54,4 % - на 3-ем месяце, до 38 % на 12-ом месяце среди всех больных [9]. По предварительной оценке октреотид оказался наиболее эффективным у пациентов с карциноидным синдромом, как в отношении симптоматики, так и в отношении влияния на рост опухоли, Худшие результаты были в случае функционально неактивных ГЭПЭО [9;59].
На сегодняшний день октреотид считается антипролиферативным препаратом первой ступни при всех метастатических ГЭПЭО, за исключением инсулиномы и ВИПомы, которые требуют раннего применения химиотерапии [59]. Трехразовые подкожные инъекции октреотида, которые можно делать с помощью шприц-ручки практически не влияют на качество жизни больных. Терапию октреотидом рекомендуется начинать лишь при наличии четкого подтверждения прогрессирования опухолевого процесса, при его отсутствии, в случае функционально неактивных или малоактивных опухолей октреотид не назначается или назначается в дозах, минимально достаточных для купирования симптоматики , обусловленной опухолевой продукцией гормона (см. ниже).
При отсутствии антипролиферативного эффекта от терапии октреотидом рекомендуется дополнительное назначение a-интерферона (2-ая ступень) [59].

ИНТЕРФЕРОН

Интерферон, в первую очередь a и b, имеют прямое влияние на клеточное деление и экспрессию онкогенов, являясь к тому же иммуномодуляторами [12]. Шведской рабочей группой было показано, что a-интерферон (a-ИФ), назначаемый в дозе 5 млн. Ед. по 3 раза в неделю оказывает антипролиферативное влияние на ГЭПЭО. В отдельных случаях отмечалось даже значительное уменьшение размеров опухоли. Одновременно, однако не-зависимо от этого, a-ИФ приводил к снижению секреции продуктов опухоли и, таким образом, к уменьшению симптоматики [45;56]. Тем не менее, точно оценить эффективность a-ИФ на основании этих данных нельзя, поскольку опять же перед началом терапии не был оценен характер роста опухоли. Кроме того, имеются сообщения о недостаточном антипролиферативном эффекте a-ИФ [21]. В то же время, имеются сообщения об эффективности сочетания октреотида и a-ИФ в ситуациях, когда монотерапия этими препаратами оказывалась недейственной [32;44]. Так у 6 из 14 пациентов с подтвержденным прогрессом опухоли (карциноид, гастринома, нефункционирующая опухоль) на фоне монотерапии октреотидом в дозе 200 мг. по 3 раза в день, при дополнительном назначении a-ИФ в дозе 5 млн. Ед. по 3 раза в неделю была зафиксирована ремиссия, которая продолжала наблюдаться спустя 34 месяца [44]. Таким образом, при отсутствии антипролиферативного эффекта от монотерапии октреотидом рекомендуется дополнительное назначение a-ИФ в указанной дозе [11;13;32;44;59].
Побочными эффектами a-ИФ являются: гриппоподобные симптомы, изменение картины крови, увеличение активности печеночных ферментов, возможны депрессивные состояния.
Лишь при отсутствии антипролиферативного эффекта от указанной комбинации необходимо ставить вопрос о химиотерапии (3-яя ступень).

ХИМИОТЕРАПИЯ

Как указывалось, в первую очередь вопрос о химиотерапии следует ставить в слу-чае злокачественных инсулином и ВИПом, которые требуют ее раннего назначения и наиболее к ней чувствительны [59]. Эффективной вероятно следует считать такую химиотерапию, которая приводит к уменьшению как размеров опухоли, так и клинических симптомов. Химиотерапию можно считать успешной лишь тогда, когда до ее начала был доказан интенсивный рост опухоли, а под ее влиянием опухоль перестает расти. Иногда за успех химиотерапии принимается только снижение содержания продуктов опухолевой секреции в крови или моче, а также возврат к норме других лабораторных показателей, например, уровня гликемии при инсулиноме.
Большинство публикаций, посвященных химиотерапии ГЭПЭО обсуждают применение стрептозотоцина, 5-фторурацила, циклофосфамида, адриамицина и хлорозотоцина [25;41;42;54;55]. Резюмируя результаты исследований, чувствительность к химиотерапии при карциноидном синдроме составляет от 20 до 40 %, а при эндокринных опухолях поджелудочной железы от 20 до 60 %. Наибольшая чувствительность опухолей отмечена к комбинации стрептозотоцина и адриамицина. В исследовании на группе больных из 100 больных говориться также об эффективности этой комбинации в отношении продления жизни [42]. Это исследование показало также значительные побочные эффекты химиотерапии. Кроме тошноты, рвоты, алопеции и депрессии костного мозга, у 3 % пациентов на фоне адриамицина развилась сердечная недостаточность, а у 9 % на фоне стрептозо-тоцина и хлорозотоцина - почечная недостаточность (7 % -там потребовался гемодиализ) [42]. К тому же, следует учесть, что большая часть пациентов получила относительно короткий курс химиотерапии, то есть тяжесть побочных эффектов в случае длительного лечения была бы, вероятно, больше.
На сегодняшний день для лечения быстрорастущих злокачественных ГЭПЭО рекомендуется следующая схема [59]:

1 - 5 день - стрептозотоцин 500 мг / м2 внутривенно
1 - 5 день - 5-фторурацил 400 мг / м2 внутривенно
1 и 22 день - адриамицин 50 мг / м2 внутривенно
* Цикл повторяется каждые 6 недель;
** Максимальная доза адриамицина - 500 мг / м2;
*** При увеличении уровня креатинина или появлении протеинурии
стрептозотоцин отменяется;

Предлагавшаяся комбинация 5-фторурацила и a-ИФ себя не оправдала [53].
В заключении следует отметить, что химиотерапией можно достичь лишь некоторого улучшения качества жизни т.е. смягчения клинической симптоматики и замедления роста опухоли и, таким образом, продления жизни больного [59]. Необходимо соизмерять потребность пациентов в химиотерапии, которая может привести к тяжелым последствиям [42] и часто еще хорошее их состояние.

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ИНСУЛИНОМА

Поскольку менее 5% инсулином являются злокачественными (табл. 1), длительная медикаментозная терапия требуется только в тех случаях, когда имеет место метастазирование инсулиномы или имеются значительные сложности предоперационной топической диагностики. Эпизоды гипогликемий купируются приемом пищи, либо, в тяжелых случаях - введением глюкозы. У части пациентов приступов гипогликемии можно избежать на-значением диазоксида (прогликем, гиперстат) или октреотида [46]. Диазоксид подавляет выброс инсулина из секреторных гранул как нормальных, так и опухолевых b-клеток [19]. Этот эффект возможен только в тех случаях, когда инсулинома имеет типичные (тип 1) секреторные гранулы; если имеются нетипичные гранулы или оба типа гранул диазоксид - неэффективен [19]. Диазоксид не эффективен также при инсулиномах, в которых имеется малое количество депонирующих секреторных гранул (агранулярные опухоли) и секрет постоянно выделяется в кровяное русло [19]. Эффективная доза диазоксида колеблется между 25 мг. по 2 раза в день и 200 мг. по 3 раза в день. Потребность в препарате не может рассматриваться как дифференцирующий признак в отношении доброкачественности или злокачественности инсулином [59]. Побочными эффектами являются: анорексия, тошнота, гиперурикемия, задержка натрия и воды, угнетение кроветворения и миокардиодистрофия с нарушением ритма.
Предсказать эффективность октреотида при инсулиномах также сложно, как и эффективность диазоксида [46]. Зачастую на терапию октреотидом отвечают те же пациенты, что и пациенты, отвечающие на диазоксид. Эффективность октреотида видимо также связана с наличием типичных секреторных гранул. Подавление секреции инсулина октреоти-дом вероятно опосредованно через соматостатиновые рецепторы, которые имеют 50% инсулином [34]. При терапии октреотидом следует иметь в виду, что его тормозящее действие может в большей степени проявлять в отношении контринсулярных гормонов, а не инсулина опухолью, что в еще большей степени усилит склонность к развитию гипогликемий. Однако на практике до настоящего времени такого эффекта октреотида отмечено не было [46;59].

КАРЦИНОИДНЫЙ СИНДРОМ

Помимо серотонина для развития симптоматики карциноидного синдрома имеют значение тахикинины, брадикинин, простагландины, гистамин и другие медиаторы [5;8;62]. Поскольку октреотид наиболее эффективно подавляет диарею, обусловленную при карциноидном синдроме усиленной перестальтикой и секрецией жидкости тонкой кишкой; антагонисты серотонина (метисегрид, ципрогептадин) и другие ранее принятые сред-ства отошли на второй план [62].
Устранить диарею октреотидом абсолютно у всех пациентов не удается, поскольку сам соматостатин, подавляя секрецию панкреатических ферментов, вызывает стеаторею и, таким образом, возможно и диарею. При тяжелой диарее необходимо дополнительно использовать препараты панкреатических ферментов [59].
Полностью избавить пациентов от приливов, которые у большинства обусловлены тахикининами и другими вазоактивными медиаторами, с помощью октреотида удается также не всегда, однако при длительной терапии их частота и длительность значительно снижаются [62]. Значительно улучшая функциональные легочные пробы [59], октреотид может оказаться жизненно необходим для терапии и профилактики возникающего в рамках карциноидного синдрома бронхоспазма. Дозировка октреотида индивидуальна и варьирует от 50 мг. 1 раз в день до 200 мг. по 3 раза в день.

ГАСТРИНОМА

Для лечения возникающих при синдроме Золлингера-Эллисона рецидивирующих язв и диареи эффективны сильные, подавляющие кислотопродукцию препараты, такие как блокаторы протонной помпы (омепразол) и Н2-гистаминовых рецепторов [39;59]. С введением в практику омепразола отпала необходимость выполнения, применявшейся ранее тотальной гастрэктомии. Для пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона доза омепразола должна быть подобрана таким образом, чтобы перед очередным приемом препарата базальный уровень секреции составлял для пациентов с интактным желудком не более 10 ммоль / час, а для пациентов с частично резецированным желудком ниже 5 ммоль / час [48]. Этого можно достичь одноразовой утренней дачей омепразола в дозе 40 - 80 мг. Реже приходится назначать препарат 2 раза в день [40]. Поскольку с помощью омепразола можно добиться полного прекращения кислотопродукции, назначение с этой же целью октреотида не целесообразно [59].

ГЛЮКАГОНОМА

Большинство глюкагоном протекает бессимптомно и обнаруживается при целенаправленном обследовании больных с подозрением на МЭН-1. Реже симптоматика представлена некролитической мигрирующей эритемой, гипергликемией, анемией, венными тромбозами, психическими нарушениями, диареей [2;20]. При постановке диагноза глюкагонома в большинстве случаев уже имеет метастазы [2;4]. Препаратом выбора для подавления опухолевой секреции является октреотид [15].

ВИПома

Синдром панкреатической холеры (Вернера-Моррисона; WDHA-синдром: водянистая диарея, гипогликемия, ахлоргидрия) характеризуется угрожающей жизни диареей, достигающей 10 литров в день со всеми связанными с ней электролитными нарушениями [2;50]. Развитие указанной симптоматики обусловлено гиперсекрецией ВИП (вазоактивный интестинальный пептид) и ГИП (гистидин-изолейциновый пептид) ГЭПЭО или ганглионейробластомой [20]. Раньше уменьшения диареи в какой-то степени удавалось добиться используя карбонат лития и Индометацин [8]. Значительно более эффективным средством оказался октреотид, который оказывает тормозящее действие как на опухолевую секрецию, так непосредственно на интестинальную секрецию воды и электролитов [50]. Доза октреотида колеблется от 50 мг. 1 раз в день до 200 мг. по 3 раза в день.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Топическая диагностика ГЭПЭО требует индивидуального и комплексного подхода. Для этого могут быть использованы следующие методы: УЗИ (рутинное, эндоскопическое, интраоперационное), допплерография (рутинная, эндоскопическая), томография (компьютерная, МР), эндоваскулярные методы (ангиография, исследование проб портальной венозной крови). Современным, перспективным методом является сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов.
2. Солитарные ГЭПЭО требуют хирургического удаления. Последнее возможно и в случаях медленно растущих солитарных метастазов.
3. Антипролиферативная терапия не должна применяться при метастатических ГЭПЭО в любой ситуации. Показанием для нее являются случаи, когда точно доказано прогрессирование опухолевого процесса на протяжении 3 - 6 месяцев с момента диагностики. Очень медленно растущие опухоли, а также опухоли прекратившие на длительное время свой рост в антипролиферативной терапии не нуждаются. В случае прогрессирования роста метастатических ГЭПЭО рекомендуется следующая ступенчатая схема: 1-ая ступень - октреотид; 2-ая ступень - октреотид в сочетании с a-интерфероном; 3-яя ступень - химиотерапия.
4. Октреотид является препаратом выбора в симптоматическом лечении карциноидного синдрома, синдрома глюкагономы и синдрома Вернера-Моррисона. Терапия октреотидом и диазоксидом оказывается неэффективной у половины больных инсулиномой. Подавление кислотопродукции у больных с гастриномой наиболее эффективно достигается назначением блокатора протонной помпы омепразола.


ЛИТЕРАТУРА

1. Антонов А.В., Колесников Е.К., Пецко А.П. // Пробл. эндокринол. - 1982. - Т.28, N 6. - С.47 - 51.
2. Желудочно-кишечные гормоны и патология пищеварительной системы: Пер. с англ. / под ред. М.Гроссмана, В.Сперанца, М.Бассо, Е.Лезоге. - М., 1981.
3. Калинин А.П., Радбиль О.С., Нурманбетов Д.Н. // Пробл.эндокринол. - 1986. - Т.32, N 2. - С. 40 - 46.
4. Клиническая эндокринология: Руководство для врачей. / Под ред. Н.Т.Старковой. - М., 1991.
5. Меньшиков В.В., Бассалык Л.С., Шапиро Г.А. Карциноидный синдром. - М., 1972
6. Радбиль О.С., Калинин А.П., Нурманбетов Д.Н. Гормонально-активные опухоли поджелудочной железы и множественные эндокринные аденоматозы. М.: ВНИИМИ, 1986.
7. Аllison D.J., Jordan H., Henessy O. // Lancet. - 1985. - Vol. 1. - P.595 - 599.
8. Arnold R. // Eur. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 20. (Suppl 1) - P. 82-90.
9. Arnold R., Benning R., Neuhaus C. u. a. // Metabolism. - 1992. - Vol. 41., N 9 (Suppl 2). - P. 116 - 118.
10. Arnold R., Neuhaus C., Benning R. u. a. // World J. Surg. - 1993.- Vol. 17., N 4.- P. 511-519.
11. Arnold R. // Schweiz-Rundsch-Med-Prax. - 1994. - Bd. 83, N 29 - 30. - S. 828 - 832.
12. Balkwill F.R. // Lancet. - 1989 - Vol. 1. - P. 1060 - 1063.
13. Berney C., Clavien P.A., Rohner A. // Schweiz-Med-Wochenschr. - 1993. - Bd. 123, N 45. - S. 2123 - 2137.
14. Berney C., Kurt A.M., Kapanci Y. // Schweiz-Med-Wocheschr. - 1994. - Bd. 124, N 5. - S. 179 - 185.
15. Boden G., Ryan I.G., Eisenschmidt B.L. // N. Engl. J. Med. - 1986. - Vol. 314. - P. 1686 - 1689.
16. Carasco C.H., Charnsangavej Ch., Ajani J. and all // Am. J. Radiol. - 1986. - Vol. 147. - P. 149 - 154.
17. Chan F.L., Lam K.S. // Ann-Acad-Med-Singspore. - 1993. - Vol. 22, N 5. - P. 707 -713.
18. Clements D., Elias E. // Lancet. - 1985. - Vol. 1. - P.874 - 875.
19. Creutzfeld W., Arnold R., Creutzfeld C. and all // Diabetologia. - 1973. - Vol. 9. - P.217 - 231.
20. Creutzfeld W., Arnold R. // Bocus gastroenterol. - 1985. - Vol. 6. - P. 4122 - 4114.
21. Creutzfeld W., Bartsch H.H., Jacubaschke F. and all // Acta Oncol. - 1991. - Vol.30. - P. 529 - 535.
22. Delkore R., Friesen S.R. // J. Am. Coll. Surg. - 1994. - Vol. 178, N 2 - P. 187 - 211.
23. DiDio F., Morel P., Roher A. // Schweiz-Med-Wochenschr. - 1994. - Bd.124, N 27 - 29. - S. 1248 - 1252.
24. Eisele R., Gokee R., Weichardt V. // Cell. Tissue. Res. - 1994. - Vol. 276, N 3. - P. 571 - 579.
25. Eugstrom P.F., Lavin P.T., Folsch E. and all // J. Clin. Oncol. - 1984. - Vol. 2. - P. 1255 - 1259.
26. Evers B.M., Parekh D., Townsend C.M. and all // Ann. Surg. - 1991 - Vol. 213. - P.190 - 198.
27. Fraker D.L., Norton J.A. // Semin. Surg. Oncol. - 1993. - Vol. 9, N 5. - P. 473 - 442.
28. Gordon P. // An. Intern. Med. - 1989. - Vol.110. - P. 35 - 50.
29. Griffits D.R., Williams G.T., Williams S.D. // Brit. Med. J. - 1983. - Vol. 287. - P. 1341 - 1343.
30. Grossman M., Trautmann M.E., Poertl S. // Eur. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 24, N 2. - P. 131 - 136.
31. Isaji S., Kato K., Tanigawa K. // Rinsho. Byori. - 1994. - Vol. 42, N 2. - P. 150 - 159.
32. Joensuu H., Katka K., Kujari H. // Acta Endokrinol (Copenh.) - 1992. - Vol.126. - P. 184 - 185.
33. Joseph K., Stapp J., Reineke J., u.a. // Nuklearmedizin. - 1993. - Bd.32, N 6. - S. 299 - 305.
34. Joseph K., Stapp J., Reineke J., u.a. // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1992. - Bd. 117 - S. 1025 - 1028.
35. Joseph K., Stapp J., Skamel H.-J. // Deutsch. Arztbl. - 1994. - N 19 - S. 1011 - 1116.
36. Kraenzlin M.E., Ching J.C., Wood S.M., and all // Lancet. - 1983. - Vol.2 - P. 1501 - 1504.
37. Kubota A., Yamada Y., Kagimoto S., and all // J. Cl. Invest. - 1994. - Vol. 93, N 3. - P. 1321 - 1325.
38. Lamberts S.W.J., Koper J.W.,Renby J.C. // Eur. J. Clin. Invest. - 1987. - Vol. 17. - P. 281 - 287.
39. Liebow C., Reilly C., Serrano M., and all // Proc. Natl. Acad. Sci. (Wash.). - 1989. - Vol.86. - P. 2003 - 2006.
40. McArthur K.E., Collen M.J., Maton P.N., and all // Gastroenterol. - 1985. - Vol. 88. - P. 939 - 944.
41. Moertl C.G., Hanley J.A., Jonson L.A. // N. Engl. J. Med. - 1980. - Vol.303 - P. 1189 - 1194.
42. Moertl C.G., Lefkopulo M., Lipsitz S., and all // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P.519 - 523.
43. Mouroux D., Amino R., Brsndone H., and all // Presse med. - 1984. - Vol. 13, N 32. - P. 1963.
44. Nord R., Frank M., Kajadan U., u.a. // Z.Gastroenterol. - 1994. - Bd. 32, N 4. - S. 193 - 197.
45. Oberg K., Norheim I., Lind E., and all // Cancer. Treat. Rep. - 1986. - Vol. 11. - P.1297 - 1304.
46. Osei K.W., Odoriso T.M. // Ann. Int. Med. - 1985. - Vol. 103 - P. 223 - 225.
47. Perkins P.L., Meleod M.K., Jin L., and all // Diagn. Mol. Pathol. - 1992. - Vol. 1, N 3. - P. 154 - 155.
48. Raufman J.P., Collis S.M., Paudol S.J., and all // Gastroenterol. - 1983. - Vol. 84. - P. 108 - 113.
49. Reichlin S. // N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol309. - P. 1556 - 1563.
50. Rood R.P., DeLelilis R.A., Gayal Y., Donowitz M. // Gastroenterol. - 1988. - Vol. 94. - P.813 - 818.
51. Rothmund M., Stinner B., Arnold R. // Eur. J. Surg. Oncol. - 1991. - Vol. 17. - P. 191 - 199.
52. Sagman U., Sheldon F. // Can. J. Phisiol. Pharmacol. - 1986. - Vol. 64 (Suppl) - P. 60.
53. Saltz L., Kameny N., Schwartz G., and all // Cancer. - 1994. - Vol. 74, N 3. - P. 958 - 961.
54. von Schrenk T., Howard J.M., Doopman J.H.L., and all // Gastroenterol. - 1988. - Vol. 94. - P. 1326 - 1334.
55. Shepherd J.J., Senator G.B. // Lancet. - 1986. - Vol. 2. - P. 574.
56. Smith D.B., Scarffe J.H., Wagstaff J., and all // Cancer.Treat.Rep. - 1987. - Vol. 7. - P1265 - 1268.
57. Tomiyama T., Ueno N., Fakuda M. // Nippon. Shokakibyo.Gakkai.Zasshi. - 1994. - Vol. 91, N 3. - P.303 -310.
58. Trautmann M.E., Neuhaus C., Arnold R. // Z. Arzt. Forbild. Jena. - 1992. - Bd. 86, N 13. - S. 649 - 657.
59. Trautmann M.E., Koop H., Arnold R. // Internist. - 1993. - Bd. 34, N 1. - S. 43 - 50.
60. Varas M.J., Boix J., Armengol J.R. // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 1994. - Vol. 85, N 5 - P. 354 - 358.
61. Vassilopoulou-Sellin R., Ajani J. // Endokrinol. Metab. Clin. North. Am. - 1994. - Vol. 23, N 1. - P. 53 - 54.
62. Vinik A., Moattari A.R. // Dig. Dis. Sci. - 1989. - Vol. 34 (Suppl.). - P.145 - 275.
63. Weinel R.J., Kisker O., Joseph K., u.a. // Chirurg. - 1994. - Bd. 65, N 10. - S. 849 - 855.
64. Weidermann B., Rath U., Radsch R., at all // Klin. Wochenschr. - 1988. - Vol. 66. - S. 75 - 77.

 

Russian Link Exchange