НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, Россия

© Т.Н. Лебедева,2004

Ключевые слова: аллергия, Candida, микогенная аллергия, микогенная сенсибилизация

Kashkin Research Institute of Medical Mycology, Saint Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Russia

© T.N.Lebedeva,2004

Key words: allergy, Candida , mycogenic allergy, mycogenic sensibilization

В последнее время во всех развитых странах мира отмечается неуклонный рост аллергических заболеваний. Показатели частоты сенсибилизации к грибам варьируют в широких пределах: от 2% до 60% в зависимости от вида гриба и принадлежности пациентов к группам риска развития микогенной аллергии [1].

Грибы, наряду с другими аллергенами, могут вызывать у людей микогенную сенсибилизацию и аллергию. Индукция того или иного типов аллергических реакций во многом определяется исходным состоянием иммунной системы и особенностями поступления аллергена в организм. Полагают, что аллергия к грибам рода Candida может протекать по любому из 4 типов аллергических реакций соответственно классификации Гелла и Кумбса (Gell H.G.H. и Coombs R.R.A., 1975) [2]. К настоящему времени четко доказана возможность развития кандидоаллергии по I, III и 1V типам реакций.

Различные компоненты Candida spp. обладают не одинаковыми аллергенными свойствами. Белок-содержащие компоненты грибной клетки (цитоплазматические белки, кислые протеазы Candida albicans) преимущественно индуцируют развитие немедленного (I) и замедленного (IV) типов аллергических реакций, гликопротеины клеточной стенки в большей степени стимулируют синтез не реагиновых антител и могут вызывать иммунокомплексный (III) тип реакции [3-7].

I тип аллергической реакции к Candida опосредуется преимущественно антителами, принадлежащими к IgE. Известно также участие в этой реакции антител субкласса IgG₄, однако последние имеют меньшее значение в реализации немедленной аллергии. Если IgE прочно фиксируется в тканях и сохраняется там в течение несколько недель, то IgG4 – не более 4 часов, при этом для достижения патофизиологического эффекта количество IgG4-антител должно быть в 300 раз больше, чем IgE. В тоже время, синтез специфических IgG4 требует активного участия IL-4, в связи с чем появление антител этого класса является свидетельством изменения соотношения «Тх1/Тх2», в пользу Тх 2 типа, что, естественно, неблагоприятно влияет на течение кандидоза. Действительно, отмечают повышение уровня специфических IgG4 именно на фоне длительной персистенции в организме кандидоинфекции [8-11].

При хроническом кандидозном вульвовагините отмечено, что IgG4-антитела к C. albicans у женщин с моноинфекцией, вызванной Candida spp., выявляются на 69,2-83,3% (в зависимости от фонового состояния больных) чаще, чем у женщин с хроническом вульвовагинитом кандидо-бактериальной или кандидо-протозойной этиологии [12]. Причины описанного явления в настоящее время остаются не ясными.

Для выявления реакций немедленного типа определяют содержание общего и специфического IgE, исследуют реакции дегрануляции базофилов и тучных клеток, высвобождения гистамина в ответ на действие специфического аллергена, уровни цитокинов, участвующих в специфическом Тх (Т-хэлперном) ответе 2 типа при стимуляции мононуклеаров специфическим аллергеном, а также – реакцию на кожные пробы. В целях диагностики гиперчувствительности немедленного типа к Candida наиболее часто определяют содержание специфического IgE в сыворотке крови. Достоинством метода является удобство постановки теста, стандартность метода, его безопасность (в отличие от кожных проб). Однако повышение концентрации IgE к аллергену гриба встречается чаще, чем положительные реакции высвобождения гистамина и гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) в кожных тестах. Такое несоответствие между результатами отдельных тестов может быть связано с неспецифическим взаимодействием аллергенов с карбогидратной частью молекул IgE, а также низкой биологической активностью последних, обусловленных их невысокой аффинностью [5].

К настоящему времени установлены два основных механизма, способствующих развитию аллергической реакции I типа: во-первых, немедленная аллергия может развиваться по классическому типу - вследствие преобладания цитокинов, активирующих Тх 2; во-вторых, развитие ГНТ может быть результатом снижения продукции IFN–γ (синтезируемого преимущественно Тх1), что нарушает состояние баланса между Тх 1 и Тх 2 в пользу последних. Развитие сенсибилизации немедленного типа к C. albicans по второму сценарию описано, в частности, при атопическом дерматите (АД). У таких пациентов не повышен синтез IL-4 в ответ на стимуляцию лимфоцитов аллергеном гриба. Напротив, продукция IFN-γ значительно снижена, при этом имеет место отрицательная корреляция между продукцией IFN-γ мононуклеарными клетками, активированными аллергеном гриба, и уровнем специфического IgE в сыворотке крови [13]. Механизмы, лежащие в основе данного эффекта, к настоящему времени не изучены; возможно, он является следствием снижения ингибирующего действия IFN-γ на дифференцировку Тх2 из Тх0 и на активацию пролиферации Тх2 цитокином IL-4.

Аллергическая реакции III (иммунокомплексного) типа к Candida возникает в результате активации комплемента иммунными комплексами, фиксированными в тканях. Как правило, эта реакция сопровождается увеличением в сыворотке крови титров комплемент-фиксирующих антител к антигену гриба, снижением активации комплемента по классическому пути и концентрации отдельных компонентов комплемента, участвующих в реализации реакции III типа. Содержание промежуточных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИКп), обладающих наиболее повреждающим действием на ткани, увеличено не постоянно, что зависит не только от уровня их накопления и элиминации, но и от выраженности транссудации белков из сыворотки крови в «шоковые» органы, где протекает аллергическая реакция. У больных атопией при развитии III типа реакции содержание промежуточных иммунных комплексов в циркуляции, как правило, преобладает над количеством мелких, что, видимо, связано с транссудацией из сыворотки крови в первую очередь белков невысокой молекулярной массы [14]. В кожных пробах иммунокомплексный тип реакции проявляется местным отеком и выраженной гиперемией, развивающимися через 5-6 часов после введения аллергена гриба (отсроченная реакция).

Положительные кожные пробы к C. albicans иммунокомплексного типа обнаружены у больных с разнообразными нозологическими формами аллергических заболеваний: бронхиальной астме (БА), экземе, нейродермите, рините, коньюнктивите [15]. При положительной аллергической реакции III типа на внутрикожное введение полисахаридного аллергена C. albicans описан случай циклически рецидивирующий (на протяжении нескольких месяцев с интервалом 2-3 недели) местный васкулит, что, как предполагают, было обусловлено не достаточно эффективной элиминацией аллергена гриба из места инъецирования и стимуляцией синтеза комплемент фиксирующих антител [16]. Описаны случаи развития аллергического бронхо-легочного кандидоза, осложненного аллергическим васкулитом [17,18]. У ряда работников птицефабрик, контактирующих с готовыми продуктами гидролизного производства кормовых дрожжей, развивался экзогенный аллергический альвеолит, сопровождающийся высокими титрами IgG-антител в сыворотке крови к Candida и смешанным (I+III) типом аллергической реакции во внутрикожных тестах с аллергеном C. albicans [19].

Примечательно, что при постановке кожных проб с аллергеном C. albicans среди больных с иммунокомплексным типом реакции чаще всего обнаруживают именно смешанный тип реагирования, где наряду с III типом имеет место ГНТ, что может способствовать повышению проницаемости сосудов и транссудации белков из циркуляции в ткани [20,19].

По-видимому, роль ЦИК в патогенезе аллергических заболеваний весьма существенна. У больных бронхиальной астмой (БА), сенсибилизированных к C. albicans, промежуточные циркулирующие иммунные комплексы, содержавшие аллерген гриба, обнаружены в 20,8% случаев [21]. Имеются сведения о значимости ЦИК, образованных с участием низкоаффинных антител, в патогенезе АД. У таких больных имеет место сильная обратная корреляционная связь (-0,95) между содержанием высокоавидных антител и индексом SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis), характеризующим распространенность и интенсивность кожных проявлений. Показано, что длительная персистенция ЦИК, содержащих низкоаффинные антитела, ведет к сенсибилизации организма и дисфункции Тх [22]. Полисахариды C. albicans, будучи поликлональными активаторами гуморального иммунного ответа, способствовуют накоплению в циркуляции значительных количеств низкоаффинных антител, образующих с антигеном промежуточные и мелкие иммунные комплексы [23]. Помимо непосредственного повреждающего действия на ткани организма, промежуточные и мелкие иммунные комплексы, содержащие IgG, обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами. В частности, в макрофагах и моноцитах они стимулируют синтез IL-10, который угнетает продукцию провоспалительного цитокина IL-12, и таким образом способствуют развитию иммунного ответа по Т-хэлперному 2 типу. В связи с этим сведения о содержании иммунных комплексов в сыворотке крови имеют принципиальное значение для выбора адекватной терапии при аллергии и инфекционной патологии, в частности кандидоза.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к C. albicans обычно расценивают позитивной реакцией, препятствующей распространению кандидоинфекции в организме. В то же время, в литературе описана патологическая аллергическая реакция IУ типа – «cиндромная замедленная реакция». Она характеризуется выраженным обострением клинических симптомов заболевания через 24-48 часов после постановки внутрикожных проб с аллергеном Candida. In vitro показано, что, в отличие от нормального варианта ГЗТ, при синдромной замедленной реакции через 1 сутки после совместной инкубации цельной крови с аллергеном гриба обнаруживают T-клетки CD69+ (ранний маркер активации) [24]. У 56 - 72% больных псориазом в «prick – тесте» выявлена ГЗТ к аллергену гриба, которая усугубляла клиническую симптоматику основного заболевания [25].

При стимуляции антигеном Candida лимфоцитов больных АД уровень синтеза IFN-γ, (продуцируемого Т-клетками CD8+), коррелировал с выраженностью повреждения кожных покровов [26, 27]. Таким образом, ГЗТ к Candida не всегда носит защитный характер, а в ряде случаев протекает по типу аллергической реакции.

Сенсибилизация организма к Candida может развиваться двумя путями: экзогенным и эндогенным [28]. Экзогенный путь является следствием контакта человека с аллергенами грибов окружающей среды, при этом микогенная сенсибилизация проявляется обычно как профессиональная патология у рабочих предприятий по производству кормовых дрожжей и белково-витаминных концентратов, у жителей селитебных зон (проживающих в районах расположения таких предприятий), а также животноводов, контактирующих с готовыми продуктами производства. Наиболее часто сенсибилизация к аллергену гриба происходит эндогенным путем при хронических формах кандидоза или длительном носительстве грибов рода Candida в организме. Эндогенная сенсибилизация встречается и как профессиональная патология у медсестер, работников предприятий по выпуску лекарственных препаратов и производства комбикормов, что связано с частым кандидоносительством у лиц этих профессий [1, 28-31]. На развитие микогенной сенсибилизации и аллергии оказывают влияние многие факторы: наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, доза аллергена и длительность контакта с ним, путь поступления аллергена в организм и др.

Наследственность является одним из основных факторов, способствующих развитию микогенной сенсибилизации и аллергии. Среди лиц с профессиональной сенсибилизацией к БВК установлена повышенная частота встречаемости HLA-антигенов В18, Cw4. У больных аллергозами такими иммуногенетическими маркерами являются HLA-антигены DR7, Cw4 и D8. Для «резистентных» лиц характерна низкая встречаемость DR7 [32]. У рабочих, занятых в производстве гидролизных кормовых дрожжей, имеет место тесная связь возникновения профессиональных аллергодерматозов с антигеном HLA-B16 [33].

Развитие сенсибилизации и аллергии к Candida зависит от дозы аллергена гриба, поступающего в организм. У больных хроническим кандидозным вульвовагинитом отмечена зависимость развития немедленного типа гиперчувствительности от выраженности колонизации гениталий C. albicans. При высеваемости гриба из влагалища до 5·10³ КОЕ/мл ГНТ выявляли в 11,0% случаев, при высеваемости 5·103-5·104 КОЕ/мл – в 47,4% [34].

Многие исследователи придают особую значимость повышенной пролиферации Candida spp. в кишечнике, что, видимо, обусловлено высокой степенью всасываемости аллергенов гриба из желудочно-кишечного тракта. Грибковые аллергены сенсибилизируют организм человека в дозе 1·10-9 – 1·10-6 г [35].

При сенсибилизации к аллергену C. albicans контаминация кишечника Candida spp. обнаружена у 88,4% детей, больных БА [9], в 50% случаев при АД [36,37]. Макеева Н.В. с соавторами (2002) показали, что кандидоносительство в кишечнике от 7,0·102 до 7,7·103 КОЕ/г уже может вызывать накопление IgG и реагиновых антител к C. albicans. При этом отмечена прямая корреляция частоты выявления сенсибилизации организма с уровнем обсемененности фекалий грибами.

Среди больных псориазом при обсемененности кишечника C. albicans более 3000 КОЕ/мл повышенное содержание IgE к Candida-аллергену обнаружено у 63,6% пациентов, в то время как у больных без признаков микогенной сенсибилизации – лишь у 23,1% пациентов [25]. При хроническом кандидозном вульвовагините ГНТ к аллергену C. albicans выявлялась у 28,9% женщин, при сочетании же вульвовагинита с высокой контаминацией Candida spp. желудочно-кишечного тракта – уже в 53,3% случаев [38].

При тяжелом течении атопичесого дерматита во многих случаях отмечена положительная корреляция ГНТ к аллергену Candida с присутствием C. albicans в носоглотке больных [39]. У больных АД с высокими уровнями IgE к аллергену Сandida показано, что любая локализация кандидоинфекции или кандидоносительства может утяжелять течение основного заболевания. При пероральном применении антифунгальных препаратов, оказывающих преимущественно местное действие на желудочно-кишечный тракт (нистатин, амфотерицин Б), положительный эффект лечения отмечали у 1/3 пациентов, использование же в терапии флуконазола - препарата общего действия, хорошо всасывающегося из кишечника, было эффективно у подавляющего большинства пациентов [40].

Важным фактором в возникновении микогенной сенсибилизации является длительность контакта с аллергизирующим агентом. При БА у детей повышение уровня спе­цифического IgE на начальном этапе кандидоинфекции отмечено в 52,0% случаев, при длительном течении поверхностного кандидоза – уже у 87,5% [9]. У больных кандидозным вульвовагинитом показана прямая взаимосвязь развития ГНТ к Candida с длительностью заболевания. Так, в группах практически здоровых и транзиторных кандидоносителей число лиц с сенсибилизацией к C. albicans составляло 7,5 - 8,5%, при хроническом течении кандидоза с длительностью заболевания до 3 лет выявляемость ГНТ возрастала до 21,4% случаев, а при течении кандидоинфекции свыше 3-летнего периода достигала уже 35,4% [34].

В развитии микогенной сенсибилизации имеют значение возрастные особенности пациентов. Если среди лиц 11-20 лет повышенную чувствительность к Candida выявляли у 14-15% обследованных, то в возрасте 50 лет и старше – у 83-95% [35]. Среди больных БА в возрасте от 3 до 70 лет повышенная концентрация IgE к С. albicans отмечена у 10,4% лиц, в то время как в возрастной группе от 51 до 60 лет количество пациентов, сенсибилизированных к аллергену гриба, достигало 27,3% [41]. У больных множественной экземой подобные данные обнаружены в скарификационных пробах и укольных тестах не только с С. albicans, но и с ингаляционным аллергенами (Dermatophagoides farinae /клеща домашней пыли/) и домашней пыли [42]. Повышенная склонность к аллергизации в зрелом возрасте, видимо, связана с известным фактом снижения супрессорной активности Т-клеток у этого контингента.

Важная особенность ГНТ к Candida состоит в том, что она в 93-100% случаев развивается у лиц с повышенной концентрацией общего IgE на фоне уже сформировавшейся моно- или поливалентной аллергии к другим (часто не родственным) аллергенам [1, 5, 9, 10]. Причины этого явления исследовали в двух направлениях: во-первых, проводили сравнение аллергенности Candida с другими видами аллергенов; во-вторых, у C. albicans и других грибов изучали наличие общих антигенных детерминант, способных стимулировать синтез антител и вступать в перекрестные реакции.

При исследованиях, проведенных у больных аллергическими заболеваниями, обнаружено, что C. albicans обладает меньшей аллергенной активностью, чем, например, D. farinae и Malassezia furfur (Рityrosporum ovale). В частности, у больных АД в ответ на стимуляцию мононуклеаров периферической крови аллергеном C. albicans синтез ИЛ-5 (продуцируемого Тх2) был значительно ниже (7,2 пг/мл), чем при стимуляции аллергеном клеща домашней пыли (23,4 пг/мл). У больных атопической формой БА отмечали подобную закономерность: концентрация IL-5 при стимуляции мононуклеаров периферической крови аллергеном D. farinae составляла в среднем 177,8 пг/мл, в то время как при их активации аллергеном гриба – только 100,0 пг/мл. Напротив, продукция IFN-γ (синтезируемого Тх1) была более выражена в ответ на стимуляцию аллергеном C. аlbicans (6,5 пг/мл у больных АД и 60,3 пг/мл у пациентов с БА), в то время как синтез этого цитокина в ответ на стимуляцию клеток аллергеном D. farinae был менее выражен (4,3 пг/мл и 12,6 пг/мл соответственно) [43].

Сходные результаты получены при сравнительном исследовании аллергенности C. albicans и M. furfur у больных АД. Показано, что синтез ИЛ-4 (продуцируемого Тх2) был более выражен при стимуляции лимфоцитов аллергеном M. furfur, в то время как синтез IFN-γ – под влиянием аллергена Candida [6].

Из сказанного следует, что C. albicans обладает меньшей аллергенной активностью и более выраженными антигенными свойствами по сравнению с другими исследованными аллергенами. По-видимому, пусковым механизмом поливалентной аллергии является сдвиг равновесия «Тх1/Тх2» в пользу последних под действием высокоаллергенных веществ. Тх2 и тучные клетки синтезируют IL-4, вызывающий дальнейшее отклонение дифференцировки Тх0 в Тх2, а также пролиферацию В-лимфоцитов и переключение продукции IgM на синтез IgE [43]. Такой фон создает предпосылки для формирования ГНТ к аллергену Candida.

Отмечены различия в особенностях межклеточной кооперации в ответ на аллергены C. albicans и D. farinae. Если в стимуляции лимфоцитов аллергеном D. farinae участвуют CD54, CD80 и CD86, то в стимуляции C. albicans – только CD54 и CD86. Это обстоятельство может быть одной из причин относительно невысокого уровня синтеза IgE -антител к аллергену Candida при микогенной сенсибилизации, поскольку СD80 является молекулой-костимулятором, усиливающим синтез антител [26]. Действительно, на практике при постановке кожных тестов с аллергеном Candida положительная реакция немедленного типа, как правило, не достигает тех максимальных величин, которые могут возникать на ряд других аллергенов.

Сенсибилизация к C. albicans обычно сопровождается повышением титров IgE-антител одновременно к аллергенам других грибов, что может быть связано с наличием у них общих антигенных детерминант. Candida spp., помимо общих внутриродовых антигенов, имеют общие эпитопы с Saccharomyces cerevisiae, M. furfur, Trichosporon spp., Geotrichum spp., Brettanomyces spp. [44, 45]. IgE и IgG к маннану С. albicans вступают в перекрестные реакции с маннаном других грибов этого рода, а также с S. cerevisiae, M. furfur [46, 7]. Отмечают взаимосвязь аллергии к Сandida spp. с сенсибилизацией к ферменту энолазе S. cerevisiae (пекарских дрожжей), обладающей сравнительно высокими аллергенными свойствами.

У больных с атопическими заболеваниями органов дыхания, сенсибилизированных одновременно к ингаляционным аллергенам (D. farinae, перо подушки, пыльца) и C. albicans, ГНТ к энолазе выявлена в 95% случаев, в то время как без сенсибилизации к C. albicans – только у 10% пациентов, что указывает на взаимосвязь сенсибилизации к S. cerevisiae и C. albicans [47].

Многочисленными данными отечественной и зарубежной литературы подтверждается тот факт, что при атопических заболеваниях и различных формах кандидоза микогенная аллергия к Candida spp. обычно возникает у лиц с наиболее тяжелыми вариантами клинического течения [1,2,10,48, 49]. При колонизации организма Candida spp. у пациентов с атопическими заболеваниями и аллергизацией к Candida эффективность применения антифунгальных препаратов при лечении основного заболевания достигает 50-65% [39], а положительный эффект специфической иммунотерапии аллергеном Candida при кандидозе составляет 64% и более [50]. Эти факты подтверждают отягощающее влияние аллергии к Candida spp. на течение основного заболевания и важность ее своевременной профилактики и терапии.

1. Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дис… докт.мед. наук. – СПб., 1997. – 41с.

2. Соболев А.В., Васильева Н.В. Микогенная аллергия (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика) // Аллергология. Частная аллергология. Под ред. Г.Б.Федосеева. - СПб.: Нордмедиздат, 2001. - Том 2. – С. 200 – 211.

3. Маккензи Д.У.П. Иммунный ответ при грибковых инфекциях /В кн.: Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний. Под ред. Дика Дж.- М.: Медицина, 1982. - С. 36-95.

4. Зуева Е.В. Антигенно-активные компоненты Candida albicans для выявления повышенной чувствительности немедленного типа: Автореф. дис… канд. биол. наук.- Л., 1990. – 18 с.

5. Nissen D., Petersen L.J., Esch R.., and oths. IgE-sensitization to cellular and culture filtrates of fungal extracts in patients with atopic dermatitis // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 1998. – Vol.81, №3. – P. 247-55.

6. Savolainen J., Lintu P., Kosonen J., and oths. Pityrosporum and Candida specific and non-specific humoral, cellular and cytokine responses in atopic dermatitis patients // Clin. Exp. Allergy.- 2001.- Vol.31,№1.-P. 125-134.

7. Akiyama K. The role of fungal allergy in bronchial asthma// Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi. - 2000. - Vol.41,№ 3.- P. 149-55.

8. Корнишева В.Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки: Автореф. дис… докт. мед. наук. – СПб., 1998. – 31с.

9. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами: Автореф. дис... докт. мед. наук. - Л., 1998. – 44 с.

10. Гамиля М. А. С. Респираторные микоаллергозы и пневмомикозы у детей: Автореф. дис… канд. мед. наук. – СПб., 2000. – 25 с.

11. Lebedeva T.N., Ignatieva S. M., Minina S.V., and oths. Peculiarities of humoral immunity in patients with candidosis //8-th congress of the European Confederation of Medical Mycology. – Budapest, 25-27 August, 2002. – P.34.

12. Мирзабалаева А.К. Кандидоз и актиномикоз гениталий у женщин: Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами: Автореф. дис… докт. мед. наук.– СПб., 2001. – 39 с.

13. Kimura М., Tsuruta S, Yoshida T. Measurement of Candida-specific lymphocyte proliferation by flow cytometry in children with atopic dermatitis //Arerugi.- 1998.- Vol.47, № 4. - P. 449-56.

14. Лебедева Т.Н., Соболев А.В., Игнатьева С.М. с соавт. Циркулирующие иммунные комплексы у больных с атопией и гиперсенсибилизацией к Candida albican //Ж. Проблемы мед. микологии.- 2003.- Том 5, №2.- С.36.

15. Соболев А.В. Клинико-иммунологическая характеристика, некоторые аспекты профилактики аллергических заболеваний, вызванных грибами рода Candida: Автореф. дис… канд. мед. наук. – Л.,. 1989. – 16 с.

16. Pepys J. Clinical immunopathology of diseases due to fungi // Working Group on Mycotic Infections. Harbung, 26-29 Oct., 1983.

17. Akiyama K., Mathison D.A., Ricer I.B., and oths. // Chest. – 1984. – Vol. 85, № 5. – P. 699 - 701.

18. Matsumoto H., Niimi A., Suzuki K., and oths. Allergic granulomatous angiitis (Churg-Strauss syndrome) associated with allergic bronchopulmonary candidiasis // Respiration. – 2000. - Vol.67, №5. – P. 577-579.

19. Соболнв А.В., Кириллов Ю.А. Фиброзирующие процессы в легких, обусловленные грибами // Материалы международного микологического симпозиума «Микозы и иммунодефициты». - Л., 1991. - С. 86.

20. Gettner S. Studies on the immune response to antigens of Candida albicans // Ph.D. thesis. - Univ.London. - 1979.

21. Лебедева Т.Н., Минина С.В., Соболев А.В., Митрофанов В.С. Специфические иммунные комплексы у больных микогенной аллергией // Ж. Проблемы медицинской микологии.- 2001.- Том 3, № 2. – С. 63 – 64.

22. Трофимова И.Б. Факторы риска развития атопического дерматита //Аллергология. - 2000. – С.10 - 13.

23. Лебедева Т.Н. Гуморальный иммунитет при кандидозе: Автореф. дис… докт. мед. наук. - Л., 1993. – 31с.

24. Brunet J.L., Peyramond D., Cozon G.J. Diagnosis of normal and abnormal delayed hypersensitivity to Candida albicans. Importance of evaluating lymphocyte activation by flow cytometr // Allerg. Immunol. (Paris). - 2001. - Vol.33, №3. – P. 115-119.

25. Курбанов Б.М. Микогенная сенсибилизация у больных псориазом: Автореф. дис... канд. мед. наук. – СПб., 1999. – 23 с.

26. Kawamura M.S., Aiba S., Tagami H. The importance of CD54 and CD86 costimulation in T cells stimulated with Candida albicans and Dermatophagoides farinae antigens in patients with atopic dermatitis // Arch. Dermatol. Res. - 1998.- Vol.290, № 11. – P. 603-609.

27. Savolainen J., Kosonen J., Lintu P., and oths. Candida albicans mannan- and protein-induced humoral, cellular and cytokine responses in atopic dermatitis patients // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol.29,№6. – P. 824-31.

28. Кашкин П. Н., Шеклаков Н. Д. Руководство по медицинской микологии. — М.: Медицина, 1978. – 325 с.

29. Ашбель С.И., Богословская И.А., Филюшина З.Г., Кирьянова И.А. О влиянии кандидозной инфекции на течение вызываемых антибиотиками профессиональных заболеваний // Исследования по глубоким микозам. Материалы 9-ой Ленинградской микологической конференции. – Л, 1976. – С. 7 – 9.

30. Namyslowski G., Rogala B., Mrowka-Kata K., Poninska-Polanczuk J. The role of imperfect fungi in etiopathogenesis of allergic rhinitis // Otolaryngol. Pol. - 1998.-Vol.52, №3.-P. 277-280.

31. Talluri G., Marella V.K., Shirazian D., Wise G.J. Immune response in patients with persistent candiduria and occult candidemia // J. Urol. – 1999. – Vol.162, №4. - P. 1361-1364.

32. Егорова И.В. Иммуногенетические маркеры аллергозов от воздействия продуктов биосинтеза белка // III Международный микологический симпозиум «Патогнез, дагностика и терапия микозов и микогенной аллергии» - С.Пб., 24-26 окт., - 1995. – С. 46.

33. Кошкин В.С., Зайцева Г.А. Иммуногенетическая предрасположенность к аллергодерматозам у рабочих микробиологической промышленности // Современная микология в России. Первый съезд микологов. Тезисы докладов. - М., 2002. - С. 361.

34. Лебедева Т. Н. Некоторые биологические свойства возбудителя и иммунный ответ организма при кандидозе: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Л., 1984.– 21с.

35. Елинов Н.П. Основы биотехнологии. – СПб.: Наука, 1995.- С.233-239.

36. Маркин А.В., Корнишева В.Г., Горланов И.А. Вторичная пиококковая инфекция и пролиферация грибов рода Candida в кишечнике при атопическом дерматите у детей // Современная микология в России. Первый съезд микологов. Тезисы докладов.- М., 2002. - С.328.

37. Соколова Г.А., Айзикович Л.А. Атопический дерматит, хронические вирусные инфекции, дисбиоз кишечника у детей в условиях микст-патологии // Современная микология в России. Первый съезд микологов. Тезисы докладов. – М., 2002. - С. 377.

38. Мирзабалаева А.К. Клинико-иммунологическая характеристика кандидоза гениталий у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис… канд. мед. наук. – СПб., 1992. – 20 с.

39. Hiruma M., Maeng D.J., Kobayashi M., and oths. Fungi and atopic dermatitis // Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi.- 1999.- Vol.40, №2. – P.79-83.

40. Adachi A., Horikawa T., Ichihashi M., and oths. Role of Candida allergen in atopic dermatitis and efficacy of oral therapy with various antifungal agents // Arerugi.- 1999. - Vol.48, №7.- P.19-25.

41. Tsai J.J., Chen W.C. Different age of asthmatic patients affected by different aeroallergens // J. Microbiol. Immunol. Infect. 1999.- Vol.32, №4.- P. 283-288.

42. Aoyama H., Tanaka M., Hara M., and oths. Nummular eczema: An addition of senile xerosis and unique cutaneous reactivities to environmental aeroallergens // Dermatology. - 1999. - Vol.199, №2.- С. 135-139.

43. Kimura M, Tsuruta S, Yoshida T. Measurement of Candida-specific lymphocyte proliferation by flow cytometry in children with atopic dermatitis// Arerugi.- 1998. - Vol.474. – P. 449-456.

44. Savolainen J., Kosonen J., Lintu P., and oths. Candida albicans mannan- and protein-induced humoral, cellular and cytokine responses in atopic dermatitis patients // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - Vol.29, №6. – P. 824-831.

45. Силуянова Н.А. Сравнительное изучение антигенных свойств дрожжеродобных грибов: Автореф. дис... канд. биол. наук.- Л., 1963 . - 13 с.

46. Little C.H., Georgiou G.M., Marceglia A., and oths. Measurement of T-cell-derived antigen binding molecules and immunoglobulin G specific to Candida albicans mannan in sera of patients with recurrent vulvovaginal candidiasis // Infect. Immun. - 2000. - Vol.68, №7. - P. 3840-3847.

47. Lintu P., Savolainen J., Kalimo K., and oths. Cross-reacting IgE and IgG antibodies to Pityrosporum ovale mannan and other yeasts in atopic dermatitis // Allergy.- 1999. - Vol.54, №10.- P. 1067-1073.

48. Nittner-Marszalska M., Wojcicka-Kustrzeba I., Bogacka E., and oths. Skin prick test response to enzyme enolase of the baker’s yeast (Saccharomyces cerevisiae) in diagnosis of respiratory allergy // Med. Sci. Monit.- 2001.- Vol.7, №1.- P.121-4.

49. Романюк Ф.П. Микозы у детей, вызываемые условно-патогенными грибами: Автореф. дис... докт. мед. наук. - Л., 1998. – 44 с.

50. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Chronic mucocutaneous candidiasis revisited // Allerg. Immunol. (Paris).- 2001.- Vol.33, №6.- P. 229-232.

51. Moraes P.S., de Lima Goiaba S., Taketomi E.A. Candida albicans allergen immunotherapy in recurrent vaginal candidiasis // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. – 2000. - Vol.10, №5. – P. 305- 309.